引用本文： 陳亮, 韓秀迪, 邢西遷, 朱曉莉. 甲型流感社區獲得性肺炎死亡風險預測模型的建立. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(5): 445-449. doi: 10.7507/1671-6205.201803062 復制
甲型流感病毒是社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）最常見的病原體之一，報道其檢出率約為 5%～10%[1-2]。據估計，全球每年由甲型流感病毒造成的嚴重病例約有 500 萬，并造成 25～50 萬患者死亡，而甲型流感肺炎是引起患者死亡的主要原因[3-4]。當診斷 CAP 后，最重要的工作就是對病情進行評估，以判斷預后。但是近年來研究發現，傳統的 CAP 評分系統，如 CURB-65/CRB-65 和肺炎嚴重度指數（pneumonia severity index，PSI），對甲型流感病毒引起的 CAP 預后的預測價值并不理想[5-6]。因此，臨床上急需一種準確且簡單方便的模型，用來指導對甲型流感 CAP 病情嚴重性和預后的評估。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性檢索來自北京、青島和昆明四家醫院 2014 年 1 月至 2015 年 12 月出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照以下標準篩選出 CAP 病例。然后按照下列病原學診斷標準，從中提取獲得病原學診斷的甲型流感 CAP 178 例。收集患者年齡、性別、基礎疾病、PSI/CURB-65 評分、血常規和生化檢查、影像學資料。
入選標準[7]：（1）新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；（2）發熱或低體溫；（3）肺實變體征和/或聞及濕性啰音；（4）外周血白細胞計數>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；（5）胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上 1～4 項中任何 1 項加第 5 項診斷肺炎。
排除標準：（1）入院 48 h 后發生的肺炎；（2）非感染因素導致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學改變，如肺水腫、肺不張、肺結核、肺間質病、肺血管炎、肺癌等；（3）年齡<14 歲。
診斷甲型流感 CAP 需滿足上述 CAP 診斷標準，且合格痰、氣管吸取物或肺泡灌洗液用逆轉錄-聚合酶鏈反應方法檢測甲型流感病毒 RNA 陽性。
1.2 方法
1.2.1 相關定義
心血管疾病：包括高血壓、冠心病、充血性心力衰竭等。高血壓：定義為平靜狀態下收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg。冠心病：包括心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病等。腦血管病：包括短暫性腦缺血發作、腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等。糖尿病：包括 1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病，但不包括糖耐量異常和空腹血糖受損這兩類糖尿病前期狀態。慢性腎病：包括糖尿病腎病、高血壓腎損害、慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、狼瘡性腎炎、IgA 腎病、腎病綜合征，遺傳性腎病等。慢性肝病：包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、遺傳性肝病、肝硬化等。免疫抑制狀態：近 6 個月內進行放化療，使用免疫抑制劑，骨髓或者器官移植，血液系統惡性腫瘤、脾切除等。
1.2.2 甲型流感 RNA 檢測
采用 Realtime-PCR 試劑盒（上海之江或 Seegene Biotechnology Inc.，Seoul，Korea）進行甲型流感病毒 RNA 檢測。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量數據進行正態性檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示；差異比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數表示，應用 Mann-Whitney 檢驗。對于計數資料以例數表示，組間進行 χ2 檢驗。單因素分析法比較存活組和死亡組，差異有統計學意義的變量代入 Logistic 回歸分析，確立與甲型流感 CAP 30 天死亡相關的獨立危險因素。繪制 UAL［血尿素氮>7 mmol/L（U）、白蛋白<35 g/L（A）、外周血淋巴細胞<0.7×109/L（L）］、CURB-65、CRB-65、PSI 評分系統對甲型流感 CAP 30 天死亡的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。使用 95%CI 的 ROC 曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）反映評分對甲型流感 CAP 30 天死亡的預測能力。AUC組間比較使用 Z 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 存活組和死亡組人口學特征和基礎病的單因素分析
單因素分析發現，死亡組冠心病、免疫抑制、吸煙的比例以及 PSI 分級和 CURB-65 評分高于存活組，差異有統計學意義（均 P<0.05）；性別、年齡和其他基礎病方面，兩組差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表 1。
表1
存活組和死亡組人口學特征、基礎病和病情嚴重程度的單因素分析（例）
2.2 存活組和死亡組臨床特征的單因素分析
單因素分析發現，死亡組的喘息、意識改變和血尿素氮水平高于存活組；而在淋巴細胞、血白蛋白、血肌酸激酶和動脈血氧合指數水平低于存活組，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
存活組和死亡組臨床特征的單因素分析（
）
2.3 與甲型流感 CAP 30天死亡相關的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
Logistic 回歸分析證實血尿素氮>7 mmol/L、白蛋白<35 g/L 和外周血淋巴細胞<0.7×109/L 是甲型流感 CAP 30 天死亡的獨立危險因素。結果見表 3。
表3
甲型流感 CAP 30 天死亡相關的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
2.4 CURB-65 和 PSI 對甲型流感 CAP 預測死亡風險和真實病死率比較
比較發現，PSI 分級和 CURB-65 評分低估甲型流感 CAP 30 天病死率。結果見表 4。
表4
CURB-65 和 PSI 對甲型流感 CAP 預測死亡風險和真實病死率比較
2.5 各評分系統對甲型流感 CAP 30 天死亡風險預測
比較發現，UAL 對甲型流感 CAP 30 天死亡預測的 AUC 為 0.895，高于 CURB-65、CRB-65 和 PSI 評分系統，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 5 和圖 1。
表5
各評分系統對甲型流感 CAP 30 天死亡風險預測 AUC
圖1
各評分系統預測甲型流感 CAP 30 天死亡的 ROC 曲線
3 討論
從 1918 年西班牙流感到 1968 年香港流感爆發，20 世紀的三次甲型流感大流行給人類社會帶來了空前的災難，總死亡人數超過了第一次世界大戰的死亡人數[8]。通常，無嚴重并發癥的甲型流感呈自限性。而最常見的并發癥就是肺炎，并且是導致流感死亡的重要原因[9]。
Logistic 回歸分析證實血白蛋白、血尿素氮和外周血淋巴細胞是與甲型流感 CAP 30 天病死相關的獨立危險因素。Wi 等[10]分析了 104 例 H1N1 甲型流感肺炎患者，證實低白蛋白血癥是需要呼吸支持和血管活性藥物的獨立危險因素。Maruyama 等[11]的多中心前瞻性研究中，白蛋白也被證實是與流感 30 天病死相關。白蛋白是一種帶陰電荷的、非糖基化蛋白，具有配體結合、轉運、抗毒功能以及酶活性。通常引起低白蛋白血癥的原因包括營養不良、肝臟合成功能降低、腎臟丟失和炎癥。但是，在重癥患者導致血白蛋白降低的主要因素是毛細血管滲透性增高，白蛋白發生從血漿到細胞間隙的再分布[12]。動物實驗顯示，白蛋白能對抗內毒素血癥引起的動脈血管反應性降低，減輕缺血再灌注損傷和抗炎作用。同時，白蛋白還參與藥物分子（例如奧司他韋）的轉運，改變藥物的藥代動力學性質[13]。因此，低白蛋白血癥時機體對抗感染的能力降低。既往研究證實血尿素氮升高可增加 H1N1 流感患者住院期間病死率[14-17]。血尿素氮升高提示有效血容量不足、組織蛋白分解、腎上腺皮質功能減退等。在 CURB-65 評分和 PSI 分級系統里，血白蛋白和尿素氮都是與 CAP 病情嚴重性和病死率相關的指標[18-19]。研究發現，淋巴細胞降低是重癥甲型流感早期出現且可靠的改變[20]。外周血淋巴細胞的降低可能與流感病毒及其炎癥誘導的細胞死亡和凋亡有關[21-22]。淋巴細胞是針對流感病毒的主要免疫細胞，因此外周血淋巴細胞持續降低可能反映了對病毒的清除能力抑制以及失控的炎癥反應。
我們發現，目前臨床上常用的 CURB-65 和 PSI 評分系統可能會低估甲型流感 CAP 的病情嚴重性，這一點也被其他的研究所證實[5-6]。可能是因為以前產生這些評分系統的研究人群多數為細菌性肺炎患者，而甲型流感肺炎有著與細菌性肺炎不同的臨床特征和預后因素[23-25]。另外，CURB-65 和 PSI 評分系統對年齡或基礎疾病的權重很大，但不管是我們的研究人群，還是 2009 年 H1N1 甲型流感流行期間，甲型流感肺炎患者多數年齡偏低，因而屬于 CURB-65 和 PSI 分級高死亡風險組比例較低。UAL（血尿氮>7 mmol/L+血白蛋白<35 g/L+外周血淋巴細胞<0.7×109/L）評分系統顯示對甲型流感 CAP 30 天死亡的預測能力高于 CURB-65/CRB-65 和 PSI。并且該評分系統的三個變量非常容易獲得，十分有利于在門急診應用。
我們的研究也有一些缺陷：（1）首先，這是一項回顧性調查，雖然是多中心的，但樣本量還不是很大；（2）本研究病例來源都是住院患者，不包括門急診患者；（3）由于技術條件的限制，臨床上還不能對所有呼吸道病毒常規進行檢測，因此不排除部分病例還同時合并其他呼吸道病毒感染；（4）本研究病例可能包含多個甲型流感亞型，由于客觀技術條件的限制沒有按照各個亞型進一步分組分析。有研究表明，不同亞型的甲型流感致病性和臨床特征不盡相同[26]。
總之，我們的研究結果為臨床醫生評估甲型流感 CAP 的預后提供了一個可靠而簡便的模型。但結論還是探討性的，有必要開展大樣本前瞻性的研究進一步加以驗證。
甲型流感病毒是社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）最常見的病原體之一，報道其檢出率約為 5%～10%[1-2]。據估計，全球每年由甲型流感病毒造成的嚴重病例約有 500 萬，并造成 25～50 萬患者死亡，而甲型流感肺炎是引起患者死亡的主要原因[3-4]。當診斷 CAP 后，最重要的工作就是對病情進行評估，以判斷預后。但是近年來研究發現，傳統的 CAP 評分系統，如 CURB-65/CRB-65 和肺炎嚴重度指數（pneumonia severity index，PSI），對甲型流感病毒引起的 CAP 預后的預測價值并不理想[5-6]。因此，臨床上急需一種準確且簡單方便的模型，用來指導對甲型流感 CAP 病情嚴重性和預后的評估。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性檢索來自北京、青島和昆明四家醫院 2014 年 1 月至 2015 年 12 月出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照以下標準篩選出 CAP 病例。然后按照下列病原學診斷標準，從中提取獲得病原學診斷的甲型流感 CAP 178 例。收集患者年齡、性別、基礎疾病、PSI/CURB-65 評分、血常規和生化檢查、影像學資料。
入選標準[7]：（1）新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；（2）發熱或低體溫；（3）肺實變體征和/或聞及濕性啰音；（4）外周血白細胞計數>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；（5）胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上 1～4 項中任何 1 項加第 5 項診斷肺炎。
排除標準：（1）入院 48 h 后發生的肺炎；（2）非感染因素導致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學改變，如肺水腫、肺不張、肺結核、肺間質病、肺血管炎、肺癌等；（3）年齡<14 歲。
診斷甲型流感 CAP 需滿足上述 CAP 診斷標準，且合格痰、氣管吸取物或肺泡灌洗液用逆轉錄-聚合酶鏈反應方法檢測甲型流感病毒 RNA 陽性。
1.2 方法
1.2.1 相關定義
心血管疾病：包括高血壓、冠心病、充血性心力衰竭等。高血壓：定義為平靜狀態下收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg。冠心病：包括心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病等。腦血管病：包括短暫性腦缺血發作、腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等。糖尿病：包括 1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病，但不包括糖耐量異常和空腹血糖受損這兩類糖尿病前期狀態。慢性腎病：包括糖尿病腎病、高血壓腎損害、慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、狼瘡性腎炎、IgA 腎病、腎病綜合征，遺傳性腎病等。慢性肝病：包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、遺傳性肝病、肝硬化等。免疫抑制狀態：近 6 個月內進行放化療，使用免疫抑制劑，骨髓或者器官移植，血液系統惡性腫瘤、脾切除等。
1.2.2 甲型流感 RNA 檢測
采用 Realtime-PCR 試劑盒（上海之江或 Seegene Biotechnology Inc.，Seoul，Korea）進行甲型流感病毒 RNA 檢測。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量數據進行正態性檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示；差異比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數表示，應用 Mann-Whitney 檢驗。對于計數資料以例數表示，組間進行 χ2 檢驗。單因素分析法比較存活組和死亡組，差異有統計學意義的變量代入 Logistic 回歸分析，確立與甲型流感 CAP 30 天死亡相關的獨立危險因素。繪制 UAL［血尿素氮>7 mmol/L（U）、白蛋白<35 g/L（A）、外周血淋巴細胞<0.7×109/L（L）］、CURB-65、CRB-65、PSI 評分系統對甲型流感 CAP 30 天死亡的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。使用 95%CI 的 ROC 曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）反映評分對甲型流感 CAP 30 天死亡的預測能力。AUC組間比較使用 Z 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 存活組和死亡組人口學特征和基礎病的單因素分析
單因素分析發現，死亡組冠心病、免疫抑制、吸煙的比例以及 PSI 分級和 CURB-65 評分高于存活組，差異有統計學意義（均 P<0.05）；性別、年齡和其他基礎病方面，兩組差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表 1。
表1
存活組和死亡組人口學特征、基礎病和病情嚴重程度的單因素分析（例）
2.2 存活組和死亡組臨床特征的單因素分析
單因素分析發現，死亡組的喘息、意識改變和血尿素氮水平高于存活組；而在淋巴細胞、血白蛋白、血肌酸激酶和動脈血氧合指數水平低于存活組，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
存活組和死亡組臨床特征的單因素分析（
）
2.3 與甲型流感 CAP 30天死亡相關的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
Logistic 回歸分析證實血尿素氮>7 mmol/L、白蛋白<35 g/L 和外周血淋巴細胞<0.7×109/L 是甲型流感 CAP 30 天死亡的獨立危險因素。結果見表 3。
表3
甲型流感 CAP 30 天死亡相關的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
2.4 CURB-65 和 PSI 對甲型流感 CAP 預測死亡風險和真實病死率比較
比較發現，PSI 分級和 CURB-65 評分低估甲型流感 CAP 30 天病死率。結果見表 4。
表4
CURB-65 和 PSI 對甲型流感 CAP 預測死亡風險和真實病死率比較
2.5 各評分系統對甲型流感 CAP 30 天死亡風險預測
比較發現，UAL 對甲型流感 CAP 30 天死亡預測的 AUC 為 0.895，高于 CURB-65、CRB-65 和 PSI 評分系統，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 5 和圖 1。
表5
各評分系統對甲型流感 CAP 30 天死亡風險預測 AUC
圖1
各評分系統預測甲型流感 CAP 30 天死亡的 ROC 曲線
3 討論
從 1918 年西班牙流感到 1968 年香港流感爆發，20 世紀的三次甲型流感大流行給人類社會帶來了空前的災難，總死亡人數超過了第一次世界大戰的死亡人數[8]。通常，無嚴重并發癥的甲型流感呈自限性。而最常見的并發癥就是肺炎，并且是導致流感死亡的重要原因[9]。
Logistic 回歸分析證實血白蛋白、血尿素氮和外周血淋巴細胞是與甲型流感 CAP 30 天病死相關的獨立危險因素。Wi 等[10]分析了 104 例 H1N1 甲型流感肺炎患者，證實低白蛋白血癥是需要呼吸支持和血管活性藥物的獨立危險因素。Maruyama 等[11]的多中心前瞻性研究中，白蛋白也被證實是與流感 30 天病死相關。白蛋白是一種帶陰電荷的、非糖基化蛋白，具有配體結合、轉運、抗毒功能以及酶活性。通常引起低白蛋白血癥的原因包括營養不良、肝臟合成功能降低、腎臟丟失和炎癥。但是，在重癥患者導致血白蛋白降低的主要因素是毛細血管滲透性增高，白蛋白發生從血漿到細胞間隙的再分布[12]。動物實驗顯示，白蛋白能對抗內毒素血癥引起的動脈血管反應性降低，減輕缺血再灌注損傷和抗炎作用。同時，白蛋白還參與藥物分子（例如奧司他韋）的轉運，改變藥物的藥代動力學性質[13]。因此，低白蛋白血癥時機體對抗感染的能力降低。既往研究證實血尿素氮升高可增加 H1N1 流感患者住院期間病死率[14-17]。血尿素氮升高提示有效血容量不足、組織蛋白分解、腎上腺皮質功能減退等。在 CURB-65 評分和 PSI 分級系統里，血白蛋白和尿素氮都是與 CAP 病情嚴重性和病死率相關的指標[18-19]。研究發現，淋巴細胞降低是重癥甲型流感早期出現且可靠的改變[20]。外周血淋巴細胞的降低可能與流感病毒及其炎癥誘導的細胞死亡和凋亡有關[21-22]。淋巴細胞是針對流感病毒的主要免疫細胞，因此外周血淋巴細胞持續降低可能反映了對病毒的清除能力抑制以及失控的炎癥反應。
我們發現，目前臨床上常用的 CURB-65 和 PSI 評分系統可能會低估甲型流感 CAP 的病情嚴重性，這一點也被其他的研究所證實[5-6]。可能是因為以前產生這些評分系統的研究人群多數為細菌性肺炎患者，而甲型流感肺炎有著與細菌性肺炎不同的臨床特征和預后因素[23-25]。另外，CURB-65 和 PSI 評分系統對年齡或基礎疾病的權重很大，但不管是我們的研究人群，還是 2009 年 H1N1 甲型流感流行期間，甲型流感肺炎患者多數年齡偏低，因而屬于 CURB-65 和 PSI 分級高死亡風險組比例較低。UAL（血尿氮>7 mmol/L+血白蛋白<35 g/L+外周血淋巴細胞<0.7×109/L）評分系統顯示對甲型流感 CAP 30 天死亡的預測能力高于 CURB-65/CRB-65 和 PSI。并且該評分系統的三個變量非常容易獲得，十分有利于在門急診應用。
我們的研究也有一些缺陷：（1）首先，這是一項回顧性調查，雖然是多中心的，但樣本量還不是很大；（2）本研究病例來源都是住院患者，不包括門急診患者；（3）由于技術條件的限制，臨床上還不能對所有呼吸道病毒常規進行檢測，因此不排除部分病例還同時合并其他呼吸道病毒感染；（4）本研究病例可能包含多個甲型流感亞型，由于客觀技術條件的限制沒有按照各個亞型進一步分組分析。有研究表明，不同亞型的甲型流感致病性和臨床特征不盡相同[26]。
總之，我們的研究結果為臨床醫生評估甲型流感 CAP 的預后提供了一個可靠而簡便的模型。但結論還是探討性的，有必要開展大樣本前瞻性的研究進一步加以驗證。
