引用本文： 陳佳怡, 梁宗安. 基于肺癌分類標準演變對肺炎型肺癌的新認識. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(6): 633-638. doi: 10.7507/1671-6205.201803021 復制
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，是全球范圍內重大的公共衛生問題，也是我國衛生經濟負擔最重的癌癥[2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數的 80%~85%[3]，其中肺腺癌已成為最常見的病理類型。部分肺腺癌在影像學上與各種類型的肺炎或間質性肺疾病相似，常表現未斑片或大片狀、磨玻璃影、網格狀陰影等，而肺結構和容積則較少改變，臨床上稱之為肺炎型肺癌（pneumonic-type of adenocarcinoma）。既往認為肺炎型肺癌是一種以貼壁生長（lepidic growth）為主的混合性細支氣管肺泡癌（mixed bronchioloalveolar carcinoma，BAC），按其分布特點又稱為彌漫性 BAC（diffuse pneumonic BAC），與其他類型的 BAC 相比，預后更差。2011 年的肺癌分類標準取消了 BAC 的命名，對肺炎型肺癌中侵襲成分的評估更為細致，概念上，肺炎型肺癌屬于浸潤性腺癌，后者范圍更大。臨床表現上，肺炎型肺癌缺乏特異性癥狀和體征，咳大量黏痰是部分患者晚期的特征表現。肺炎型肺癌在取得病理前容易誤診，確診時多已失去手術機會，對化療似乎也欠敏感，靶向藥物則提供了更多的選擇。本文結合國際上肺腺癌分類標準的演變對肺炎型肺癌進行闡述，以加深對其思考和認識。
1 定義和流行病學
1.1 BAC 命名的困惑
肺炎型肺癌的描述由來已久，在相當長一段時間，肺炎型肺癌的概念和 BAC 關系密切。1999/2004 年世界衛生組織（WHO）分類標準將 BAC 定義為一種不侵及基質、胸膜和血管，腫瘤細胞沿肺泡和細支氣管壁匍匐生長即貼壁生長的肺癌。基于該分類標準，大部分肺炎型肺癌的病理是混合性 BAC，病灶中還包含黏液細胞、不典型增生、浸潤性腺癌等多種成分[4]。然而，這一定義出現后，有學者對既往診斷過 BAC 的患者進行重新評估和分類，發現臨床上由于對“肺炎樣”病灶的全貌認識不足，容易低估病灶的侵襲成分，而過度使用 BAC 這一命名，給臨床診療和預后評價造成混亂，也給相關流行病學研究帶來困難[5]。Zell 等[6]回顧分析了 626 例 BAC 病例，發現 1999 年 5 月后確診 BAC 患者的中位生存期（median overall survival，OS）顯著長于之前診斷的患者（>53 個月比 32 個月，P=0.012），而這種改善歸功于對 WHO 對 BAC 的嚴格定義。所以人們對 BAC 的使用越來越謹慎，要求臨床實踐中有足夠且全面的標本檢查，在小標本中即使是純貼壁生長，也不能否認浸潤成分的存在。
1.2 新分類標準下的肺炎型肺癌
直到 2011 年國際肺癌研究協會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）聯合公布的肺腺癌的國際多學科分類標準和 2015 年 WHO 肺腺癌病理分型，均棄用了 BAC 這一術語，而代之以對腫瘤大小及浸潤程度更細化的原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）等名詞。浸潤性腺癌或稱侵襲性腺癌（invasive adenocarcinoma）則按主要的組織學亞型命名，浸潤的定義即腫瘤呈腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實性生長并且浸潤間質、胸膜或發生播散，若以貼壁生長為主則分類為貼壁生長為主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）[7]。非黏液型 BAC 細分為 AIS、MIA、LPA，黏液型 BAC 細分為黏液型 AIS 和浸潤性黏液腺癌。
廢除 BAC 削弱了臨床對磨玻璃/貼壁（ground glass/lepidic，GG/L）成分的過分關注，肺炎型肺癌的侵襲性和惡性程度被重視。根據 IASLC 分期及預后委員會推薦[8]，臨床標準要求腫瘤呈現“肺炎樣”的區域病變：（1）不論融合性或多發性區域；（2）可表現為磨玻璃影、實變或兩者混合；（3）高度懷疑惡性病變的區域可包含在內，不管該區域是否經過活檢；（4）不適用于多發離散型結節；（5）不適用于腫瘤堵塞支氣管引起的肺炎和肺不張。病理標準要求腫瘤在肺內某一區域呈彌漫性分布，而非邊緣清晰的孤立腫塊或多發結節：（1）典型的病理為浸潤性黏液腺癌，非黏液型和混合黏液型也可存在；（2）腫瘤細胞以貼壁樣生長為主，可含有腺泡樣、乳頭狀、微乳頭狀等混雜成分。
1.3 流行病學
由于缺乏統一的定義和分類標準，肺炎型肺癌的人口學資料十分有限。美國國家癌癥研究院監測流行病學數據庫顯示，1973～2002 年所有類型 BAC 患者的平均年齡為 66.99 歲[9]，相比之下，肺炎型肺癌發病似乎更年輕，平均年齡在 41～66 歲[8]。女性和不吸煙者在 BAC 中占有相當一部分比例，也有研究報道在年齡、性別、吸煙狀況方面 BAC 和其他形式肺癌并無明顯差異[10]。
2 病因學
目前普遍認為肺癌是遺傳因素和環境因素共同作用的結果，遺傳因素的影響可隨著年齡的增長而降低[11]。肺腺癌和 BAC 的病因研究仍顯示出一些獨特之處，例如，和其他類型的肺癌相比非吸煙者比例較高，更有學者認為 BAC 與吸煙關系不大[12]。環境致癌顆粒或煙塵暴露是肺腺癌發病的重要因素，包括石棉[13]、室內氡氣[14]、煙煤[15]、木材燃燒產物[16-18]等，這些暴露也是我國非吸煙女性肺癌比例居高不下的重要原因[19]。一項薈萃分析顯示廚房油煙是女性肺癌的危險因素，且與吸煙狀況無關[20]。此外，Yang 等[21]回顧相關文獻，總結了 153 例結締組織病（connective tissue disease，CTD）合并肺癌的情況，發現肺癌合并系統性硬化癥最多，BAC（25.5%）和腺癌（23.5%）是最多見的病理類型。多發性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）可合并肺癌等多種惡性腫瘤，腺癌是除血液系統腫瘤外所有原發腫瘤最多見的病理類型[22]，也有學者將 PM/DM 視為一種副腫瘤綜合征[23]。雌激素促進肺癌發生機制尚未完全闡明，但有研究發現肺腺癌組織中的雌激素受體表達水平增高，且 EGFR 途徑與雌激素信號傳導之間存在相互作用[24]，因此，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和抗雌激素的聯合治療開始被評估[25]。
3 臨床表現
肺炎型肺癌在臨床表現上無特異性，早期僅有咳嗽、咳痰，隨著病情進展出現咳大量黏痰、呼吸困難、低氧血癥、胸痛等，經抗感染、抗結核、糖皮質激素治療常常無效或加重，CT 動態觀察出現病灶增多、密度變實。也有學者認為，咳大量白黏痰是肺炎型肺癌晚期特征表現，稱之為支氣管溢液（每日痰量>100 ml）。大量黏液填充支氣管及肺泡，引起肺內分流導致嚴重低氧血癥、呼吸困難，是黏液型腺癌預后更差的重要原因[26-28]。
4 組織病理和影像學特征
4.1 肺炎型肺癌的病理進展和分子機制
肺炎型肺癌的病理機制尚不完全清楚，目前認為，肺腺癌最常見的起源和進展途徑是從正常組織-不典型增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）-AIS-MIA-LPA，再到成分更復雜的浸潤性腺癌，這一過程有病理學和分子生物學上的特點和規律[29]。腫瘤細胞主要起源于 Clara 細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞，細胞核大小不一，多位于基底部，電鏡下還可發現細胞頂端分布卵圓形或不規則包膜顆粒[30]。少數黏液型腫瘤細胞則呈高柱狀或高腳杯狀，細胞異型性并不明顯[31-32]。AAH 在 CT 上顯示為很小（小于 0.5 cm）的 GGO，顯微鏡下不典型增生的肺泡細胞沿著肺泡壁延伸，可認為是腫瘤貼壁生長的來源。AIS 和 MIA 通常直徑≤3 cm，顯微鏡下的 AIS 核異質細胞單純貼壁生長，MIA 則開始出現不同形態的侵襲成分（≤5 mm），但 MIA 很少侵及血管、淋巴管、胸膜或發生壞死和播散，完全切除后兩者的 5 年生存率均可達 100%。隨著侵襲成分進一步增大，大部分非黏液型 AIS 和 MIA 進展為 LPA，三者在臨床上有時難以鑒別，但 LPA 已顯示出更差的預后[29]。極少數黏液型腫瘤則進展為浸潤性黏液腺癌，即肺炎型肺癌的常見病理類型。在肺炎型肺癌的病理分析中，“肺炎樣”特征來源于貼壁成分迅速增殖，而浸潤灶的細胞組分復雜多樣并常見黏液細胞[31-32]。此外，有觀點認為多原發 GG/L 結節是肺炎型肺癌的前期狀態，或認為后者是前者的特殊形式[8, 33]，我們在臨床中觀察到了這一過程（圖 1），說明肺炎型肺癌形成機制可能更為復雜。該患者為 45 歲的男性，車間工人，因“咳大量黏痰、呼吸困難 2 個月”就診，按肺炎治療 1 個月未見好轉，經皮肺穿刺活檢示中分化腺癌，免疫組化檢查提示其 PDL1、ROS1 和 ALK-V/D5F 均為陰性，全身核素骨顯像和全腹及頭部增強 CT 未見異常，最終確診為右肺中分化腺癌伴雙肺廣泛轉移及縱隔淋巴結轉移（T4N2M1a Ⅳ期）。
圖1
不同時間點肺炎型肺癌患者的胸部CT像
a. 2016 年 7 月，雙肺多發斑片、磨玻璃、條索影；b. 2016 年 9 月，磨玻璃、實變影擴大融合，內可見支氣管充氣征；c. 2016 年10 月病灶繼續進展
分子生物學方面，表皮生長因子受體（epidermal growth factor recepter，EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌（v-Raf）致癌同源體 B1（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）突變可誘導正常Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖和異型化并進展為 AAH。之后，EGFR 繼續擴增促使 EGFR 突變型 AAH 向 AIS 和浸潤性腺癌發展。KRAS 或 BRAF 突變型 AAH 卻似乎很少進展為侵襲性病變，可能與癌基因誘導細胞衰老和表觀遺傳改變有關，但抑癌基因 TP53/CDKN2A 失活等分子事件仍可導致腫瘤繼續進展[29]。此外，差異也存在于黏液型和非黏液型腺癌中，如 Garfield 等[32]回顧文獻發現，在黏液型和非黏液型的 BAC 中，細胞角蛋白-20（cytokeratin-20，CK-20）陽性率分別為 53% 和 3%，甲狀腺核轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）陽性率為 24% 和 88%，EGFR 突變率為 3% 和 45%，KRAS 突變率為 34% 和 14%。也有研究顯示 KRAS 突變是黏液型腺癌最常見的基因驅動，且和非黏液型的突變類型不同[31]。
4.2 肺炎型肺癌的影像特征及病理依據
肺炎型肺癌在胸部 CT 上表現出磨玻璃影、大片實變或斑片影、支氣管擴張、網格狀、條索狀陰影、支氣管充氣征等，這種“肺炎樣”表現和腫瘤的病理特征密切相關。影像學與病理表現的關系體現在：（1）腫瘤細胞沿氣道、肺泡的匍匐生長，氣腔內被黏液分泌和瘤結節填充，同時也存在炎性浸潤和纖維增殖病變，CT 上表現為 GGO 病灶增多、范圍增大、實體化和融合改變，但較少形成空洞液化[31]；（2）支氣管在實變背景中形成支氣管充氣征，受到腫瘤組織牽拉、壓迫、增殖可出現氣道僵直、粗細不均、分支角度增大、內壁結節等[34]；（3）腫瘤沿淋巴道蔓延形成癌性淋巴管炎和間質水腫，表現為網織狀肺紋理和肺血管束變形、僵直[28]；（4）病灶中的侵襲成分隱蔽在炎性背景中形成結節、腫塊影；（5）增強 CT 上，肺動靜脈清晰顯示在實變背景下，病灶內血管影變細或扭曲變形；（6）葉間裂膨出往往提示增殖性病變；（7）“假空洞征”即實變病灶內出現空泡或蜂窩狀透亮影，是由于腫瘤細胞及黏液阻塞引起的局限肺氣腫，而非病灶壞死引流所致。值得注意的是，CT 對肺炎性肺癌的評價也有不足之處，一項研究分析了 88 例肺腺癌的胸部 CT 和手術標本，在多灶性腺癌中，CT 檢出所有病變區域的敏感性欠佳，兩名影像醫師分別為 0.63 和 0.68[35]。另有學者認為，CT 上“肺炎樣”區域超過單肺葉者，其顯微鏡下病理檢查更有可能累及雙肺[36]。
正電子發射斷層掃描 CT（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）上肺炎型肺癌多呈大片狀代謝增高影，內含更高代謝病灶，CT 上表現為磨玻璃影的區域 SUV 值往往低于實性成分，甚至純磨玻璃影可出現假陰性結果，間接說明腫瘤成分復雜，代謝需求不同。也有研究發現分泌黏液較多的病灶也可出現低攝取，或假陰性結果[37]。
肺炎型肺癌的 TNM 分期是學界關注的一個重點，第八版美國癌癥聯合委員會分期建議肺炎型肺癌依然根據腫瘤大小分期，當無法確定腫瘤大小但病灶局限于單肺葉時歸為 T3，累及同側其他肺葉時為 T4，累及雙肺時為 M1a[4, 38]。臨床觀察到部分肺炎型肺癌即使有廣泛的肺內轉移，淋巴結和遠處轉移也相對較晚，使得的分期評價呈現出 N0M1 概率較高的特點[28, 39]。
5 診斷和評估
組織病理是肺癌診斷的唯一金標準，選擇合適的取材方式更有利于獲得理想的結果。細胞學檢查和病理科醫生的經驗及主觀判斷有較大聯系，總體來說陽性率較低。由于肺炎型肺癌為外周型居多，經支氣管鏡檢多不易查見黏膜異常或新生腫物等，在此的基礎上一些新技術如電磁導航支氣管鏡、超聲支氣管鏡等新技術的開展有望提高肺癌的診斷效能。有文獻報道肺炎型肺癌支氣管鏡檢查總體陽性率為 80.8%[28]，支氣管鏡檢查陰性的患者，大多通過 CT 引導下經皮肺穿刺活檢術或外科手段等方法，選擇 CT 影像中實性或結節區域，必要時重復多點穿刺。另外，免疫組化和基因檢測腫瘤的病理診斷更精準和完善。目前對于腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，美國國立綜合癌癥網絡指南和國內共識均要求常規進行 EGFR 基因突變和 ALK 融合基因檢測，此外很多機構建議同時進行 ROS、RET、MET 原癌基因、BRAF 和 HER2 篩查，對應的靶向藥物治療前景也被眾多學者看好。近年來，基于外周血中循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ct-DNA）以及循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTCs）的基因分析使得基因檢測更加便利。研究表明，在監測接受靶向治療的 EGFR 突變患者的治療反應，以及是否存在 T790M 耐藥突變方面，ct-DNA 具有很好的臨床應用前景[40]。
6 治療及預后
與其他類型的肺癌一樣，肺炎型肺癌的治療應根據其臨床分期和病理類型選擇綜合性個體化的治療方案，臨床分期和是否有條件接受根治性手術是決定肺癌預后的重要因素。肺炎型肺癌因腫瘤范圍廣常常被認為無手術指征而接受內科治療[41]。雖然 TNM 分期已屬于晚期，但由于貼壁癌細胞的生物學特點，使得肺炎型肺癌傾向于首先肺內播散，有限的臨床數據提示外科手術在這類患者中可取得一定的治療效果[42-43]。也是由于 BAC 的相對惰性和不易肺外轉移，有學者認為一定條件下肺移植也是一種可嘗試的治療方法[44]。但至今，肺炎型肺癌的手術指征和意義還需嚴格探討。少量研究顯示，化療對晚期 BAC 患者并未顯示出較其他類型肺腺癌更積極的意義，肺炎型肺癌對紫杉醇化療的敏感性低于其他類型的 NSCLC[45]，另有報道培美曲塞將晚期肺炎型肺癌總生存率延長至 23 個月[46]，其他化療藥物聯合培美曲塞為肺炎型肺癌化療選擇提供了更多參考[47]。目前大量研究證實 EGFR-TKI 一線治療 EGFR 突變陽性的晚期 NSCLC 優于化療[48]，非黏液性腺癌 EGFR 突變率較高，陽性率可達 45%，而浸潤性肺黏液腺癌 EGFR 突變率絕大多數為陰性，陽性率僅 3%[49]。
預后方面，一些臨床和影像學特征和肺炎型肺癌更差的預后相關，包括氣腔內播散（spread through air space，STAS）、支氣管溢液、細濕啰音、多病灶、多肺葉或雙肺病灶等[26]。另一項研究分析了 707 例晚期 BAC 患者的預后，僅有單側肺內轉移較其他類型有更長的生存期（ⅢB 期>58 個月比 10 個月，P<0.000 1，Ⅳ期 15 個月比 7 個月，P=0.000 1）[50]。與多發的 GG/L 結節相比，彌漫型肺炎型肺癌的預后更差[41, 43]。病理學上，黏液型較非黏液型腺癌預后差[51]，這和上述研究中顯示的臨床表現和影像學預后規律相一致。通常認為，肺炎型肺癌患者死亡主要歸因于肺內腫瘤負荷引起的呼吸衰竭，而非遠處轉移。
7 結語
肺炎型肺癌并不是國際肺癌分類中的一個亞型，過去 BAC 在顯微鏡下的非侵襲性似乎讓臨床醫生感到興奮，然而，按照目前的認識，即使病灶以貼壁生長為主，>3 cm 的病灶已經極大可能有更強的侵襲性。肺炎型肺癌病變廣預后差，對其浸潤成分的評估絕不能掉以輕心。此外，針對肺炎型肺癌和 BAC 的研究長期存在納入標準參差不齊、概念混用的問題，即使在 2011 年后的研究中仍不乏使用 BAC 的概念，研究者采用 diffuse pneumonic BAC/adenocarcinoma、mixed BAC 等表述，因此需要進一步統一標準來助力高質量研究的開展。當然，目前對于肺炎型肺癌仍知之甚少，有待于更深入了解其生物學行為和分子生物學全貌，從而幫助臨床醫生制定更合理的治療策略。
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，是全球范圍內重大的公共衛生問題，也是我國衛生經濟負擔最重的癌癥[2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數的 80%~85%[3]，其中肺腺癌已成為最常見的病理類型。部分肺腺癌在影像學上與各種類型的肺炎或間質性肺疾病相似，常表現未斑片或大片狀、磨玻璃影、網格狀陰影等，而肺結構和容積則較少改變，臨床上稱之為肺炎型肺癌（pneumonic-type of adenocarcinoma）。既往認為肺炎型肺癌是一種以貼壁生長（lepidic growth）為主的混合性細支氣管肺泡癌（mixed bronchioloalveolar carcinoma，BAC），按其分布特點又稱為彌漫性 BAC（diffuse pneumonic BAC），與其他類型的 BAC 相比，預后更差。2011 年的肺癌分類標準取消了 BAC 的命名，對肺炎型肺癌中侵襲成分的評估更為細致，概念上，肺炎型肺癌屬于浸潤性腺癌，后者范圍更大。臨床表現上，肺炎型肺癌缺乏特異性癥狀和體征，咳大量黏痰是部分患者晚期的特征表現。肺炎型肺癌在取得病理前容易誤診，確診時多已失去手術機會，對化療似乎也欠敏感，靶向藥物則提供了更多的選擇。本文結合國際上肺腺癌分類標準的演變對肺炎型肺癌進行闡述，以加深對其思考和認識。
1 定義和流行病學
1.1 BAC 命名的困惑
肺炎型肺癌的描述由來已久，在相當長一段時間，肺炎型肺癌的概念和 BAC 關系密切。1999/2004 年世界衛生組織（WHO）分類標準將 BAC 定義為一種不侵及基質、胸膜和血管，腫瘤細胞沿肺泡和細支氣管壁匍匐生長即貼壁生長的肺癌。基于該分類標準，大部分肺炎型肺癌的病理是混合性 BAC，病灶中還包含黏液細胞、不典型增生、浸潤性腺癌等多種成分[4]。然而，這一定義出現后，有學者對既往診斷過 BAC 的患者進行重新評估和分類，發現臨床上由于對“肺炎樣”病灶的全貌認識不足，容易低估病灶的侵襲成分，而過度使用 BAC 這一命名，給臨床診療和預后評價造成混亂，也給相關流行病學研究帶來困難[5]。Zell 等[6]回顧分析了 626 例 BAC 病例，發現 1999 年 5 月后確診 BAC 患者的中位生存期（median overall survival，OS）顯著長于之前診斷的患者（>53 個月比 32 個月，P=0.012），而這種改善歸功于對 WHO 對 BAC 的嚴格定義。所以人們對 BAC 的使用越來越謹慎，要求臨床實踐中有足夠且全面的標本檢查，在小標本中即使是純貼壁生長，也不能否認浸潤成分的存在。
1.2 新分類標準下的肺炎型肺癌
直到 2011 年國際肺癌研究協會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）聯合公布的肺腺癌的國際多學科分類標準和 2015 年 WHO 肺腺癌病理分型，均棄用了 BAC 這一術語，而代之以對腫瘤大小及浸潤程度更細化的原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）等名詞。浸潤性腺癌或稱侵襲性腺癌（invasive adenocarcinoma）則按主要的組織學亞型命名，浸潤的定義即腫瘤呈腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實性生長并且浸潤間質、胸膜或發生播散，若以貼壁生長為主則分類為貼壁生長為主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）[7]。非黏液型 BAC 細分為 AIS、MIA、LPA，黏液型 BAC 細分為黏液型 AIS 和浸潤性黏液腺癌。
廢除 BAC 削弱了臨床對磨玻璃/貼壁（ground glass/lepidic，GG/L）成分的過分關注，肺炎型肺癌的侵襲性和惡性程度被重視。根據 IASLC 分期及預后委員會推薦[8]，臨床標準要求腫瘤呈現“肺炎樣”的區域病變：（1）不論融合性或多發性區域；（2）可表現為磨玻璃影、實變或兩者混合；（3）高度懷疑惡性病變的區域可包含在內，不管該區域是否經過活檢；（4）不適用于多發離散型結節；（5）不適用于腫瘤堵塞支氣管引起的肺炎和肺不張。病理標準要求腫瘤在肺內某一區域呈彌漫性分布，而非邊緣清晰的孤立腫塊或多發結節：（1）典型的病理為浸潤性黏液腺癌，非黏液型和混合黏液型也可存在；（2）腫瘤細胞以貼壁樣生長為主，可含有腺泡樣、乳頭狀、微乳頭狀等混雜成分。
1.3 流行病學
由于缺乏統一的定義和分類標準，肺炎型肺癌的人口學資料十分有限。美國國家癌癥研究院監測流行病學數據庫顯示，1973～2002 年所有類型 BAC 患者的平均年齡為 66.99 歲[9]，相比之下，肺炎型肺癌發病似乎更年輕，平均年齡在 41～66 歲[8]。女性和不吸煙者在 BAC 中占有相當一部分比例，也有研究報道在年齡、性別、吸煙狀況方面 BAC 和其他形式肺癌并無明顯差異[10]。
2 病因學
目前普遍認為肺癌是遺傳因素和環境因素共同作用的結果，遺傳因素的影響可隨著年齡的增長而降低[11]。肺腺癌和 BAC 的病因研究仍顯示出一些獨特之處，例如，和其他類型的肺癌相比非吸煙者比例較高，更有學者認為 BAC 與吸煙關系不大[12]。環境致癌顆粒或煙塵暴露是肺腺癌發病的重要因素，包括石棉[13]、室內氡氣[14]、煙煤[15]、木材燃燒產物[16-18]等，這些暴露也是我國非吸煙女性肺癌比例居高不下的重要原因[19]。一項薈萃分析顯示廚房油煙是女性肺癌的危險因素，且與吸煙狀況無關[20]。此外，Yang 等[21]回顧相關文獻，總結了 153 例結締組織病（connective tissue disease，CTD）合并肺癌的情況，發現肺癌合并系統性硬化癥最多，BAC（25.5%）和腺癌（23.5%）是最多見的病理類型。多發性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）可合并肺癌等多種惡性腫瘤，腺癌是除血液系統腫瘤外所有原發腫瘤最多見的病理類型[22]，也有學者將 PM/DM 視為一種副腫瘤綜合征[23]。雌激素促進肺癌發生機制尚未完全闡明，但有研究發現肺腺癌組織中的雌激素受體表達水平增高，且 EGFR 途徑與雌激素信號傳導之間存在相互作用[24]，因此，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和抗雌激素的聯合治療開始被評估[25]。
3 臨床表現
肺炎型肺癌在臨床表現上無特異性，早期僅有咳嗽、咳痰，隨著病情進展出現咳大量黏痰、呼吸困難、低氧血癥、胸痛等，經抗感染、抗結核、糖皮質激素治療常常無效或加重，CT 動態觀察出現病灶增多、密度變實。也有學者認為，咳大量白黏痰是肺炎型肺癌晚期特征表現，稱之為支氣管溢液（每日痰量>100 ml）。大量黏液填充支氣管及肺泡，引起肺內分流導致嚴重低氧血癥、呼吸困難，是黏液型腺癌預后更差的重要原因[26-28]。
4 組織病理和影像學特征
4.1 肺炎型肺癌的病理進展和分子機制
肺炎型肺癌的病理機制尚不完全清楚，目前認為，肺腺癌最常見的起源和進展途徑是從正常組織-不典型增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）-AIS-MIA-LPA，再到成分更復雜的浸潤性腺癌，這一過程有病理學和分子生物學上的特點和規律[29]。腫瘤細胞主要起源于 Clara 細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞，細胞核大小不一，多位于基底部，電鏡下還可發現細胞頂端分布卵圓形或不規則包膜顆粒[30]。少數黏液型腫瘤細胞則呈高柱狀或高腳杯狀，細胞異型性并不明顯[31-32]。AAH 在 CT 上顯示為很小（小于 0.5 cm）的 GGO，顯微鏡下不典型增生的肺泡細胞沿著肺泡壁延伸，可認為是腫瘤貼壁生長的來源。AIS 和 MIA 通常直徑≤3 cm，顯微鏡下的 AIS 核異質細胞單純貼壁生長，MIA 則開始出現不同形態的侵襲成分（≤5 mm），但 MIA 很少侵及血管、淋巴管、胸膜或發生壞死和播散，完全切除后兩者的 5 年生存率均可達 100%。隨著侵襲成分進一步增大，大部分非黏液型 AIS 和 MIA 進展為 LPA，三者在臨床上有時難以鑒別，但 LPA 已顯示出更差的預后[29]。極少數黏液型腫瘤則進展為浸潤性黏液腺癌，即肺炎型肺癌的常見病理類型。在肺炎型肺癌的病理分析中，“肺炎樣”特征來源于貼壁成分迅速增殖，而浸潤灶的細胞組分復雜多樣并常見黏液細胞[31-32]。此外，有觀點認為多原發 GG/L 結節是肺炎型肺癌的前期狀態，或認為后者是前者的特殊形式[8, 33]，我們在臨床中觀察到了這一過程（圖 1），說明肺炎型肺癌形成機制可能更為復雜。該患者為 45 歲的男性，車間工人，因“咳大量黏痰、呼吸困難 2 個月”就診，按肺炎治療 1 個月未見好轉，經皮肺穿刺活檢示中分化腺癌，免疫組化檢查提示其 PDL1、ROS1 和 ALK-V/D5F 均為陰性，全身核素骨顯像和全腹及頭部增強 CT 未見異常，最終確診為右肺中分化腺癌伴雙肺廣泛轉移及縱隔淋巴結轉移（T4N2M1a Ⅳ期）。
圖1
不同時間點肺炎型肺癌患者的胸部CT像
a. 2016 年 7 月，雙肺多發斑片、磨玻璃、條索影；b. 2016 年 9 月，磨玻璃、實變影擴大融合，內可見支氣管充氣征；c. 2016 年10 月病灶繼續進展
分子生物學方面，表皮生長因子受體（epidermal growth factor recepter，EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌（v-Raf）致癌同源體 B1（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）突變可誘導正常Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖和異型化并進展為 AAH。之后，EGFR 繼續擴增促使 EGFR 突變型 AAH 向 AIS 和浸潤性腺癌發展。KRAS 或 BRAF 突變型 AAH 卻似乎很少進展為侵襲性病變，可能與癌基因誘導細胞衰老和表觀遺傳改變有關，但抑癌基因 TP53/CDKN2A 失活等分子事件仍可導致腫瘤繼續進展[29]。此外，差異也存在于黏液型和非黏液型腺癌中，如 Garfield 等[32]回顧文獻發現，在黏液型和非黏液型的 BAC 中，細胞角蛋白-20（cytokeratin-20，CK-20）陽性率分別為 53% 和 3%，甲狀腺核轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）陽性率為 24% 和 88%，EGFR 突變率為 3% 和 45%，KRAS 突變率為 34% 和 14%。也有研究顯示 KRAS 突變是黏液型腺癌最常見的基因驅動，且和非黏液型的突變類型不同[31]。
4.2 肺炎型肺癌的影像特征及病理依據
肺炎型肺癌在胸部 CT 上表現出磨玻璃影、大片實變或斑片影、支氣管擴張、網格狀、條索狀陰影、支氣管充氣征等，這種“肺炎樣”表現和腫瘤的病理特征密切相關。影像學與病理表現的關系體現在：（1）腫瘤細胞沿氣道、肺泡的匍匐生長，氣腔內被黏液分泌和瘤結節填充，同時也存在炎性浸潤和纖維增殖病變，CT 上表現為 GGO 病灶增多、范圍增大、實體化和融合改變，但較少形成空洞液化[31]；（2）支氣管在實變背景中形成支氣管充氣征，受到腫瘤組織牽拉、壓迫、增殖可出現氣道僵直、粗細不均、分支角度增大、內壁結節等[34]；（3）腫瘤沿淋巴道蔓延形成癌性淋巴管炎和間質水腫，表現為網織狀肺紋理和肺血管束變形、僵直[28]；（4）病灶中的侵襲成分隱蔽在炎性背景中形成結節、腫塊影；（5）增強 CT 上，肺動靜脈清晰顯示在實變背景下，病灶內血管影變細或扭曲變形；（6）葉間裂膨出往往提示增殖性病變；（7）“假空洞征”即實變病灶內出現空泡或蜂窩狀透亮影，是由于腫瘤細胞及黏液阻塞引起的局限肺氣腫，而非病灶壞死引流所致。值得注意的是，CT 對肺炎性肺癌的評價也有不足之處，一項研究分析了 88 例肺腺癌的胸部 CT 和手術標本，在多灶性腺癌中，CT 檢出所有病變區域的敏感性欠佳，兩名影像醫師分別為 0.63 和 0.68[35]。另有學者認為，CT 上“肺炎樣”區域超過單肺葉者，其顯微鏡下病理檢查更有可能累及雙肺[36]。
正電子發射斷層掃描 CT（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）上肺炎型肺癌多呈大片狀代謝增高影，內含更高代謝病灶，CT 上表現為磨玻璃影的區域 SUV 值往往低于實性成分，甚至純磨玻璃影可出現假陰性結果，間接說明腫瘤成分復雜，代謝需求不同。也有研究發現分泌黏液較多的病灶也可出現低攝取，或假陰性結果[37]。
肺炎型肺癌的 TNM 分期是學界關注的一個重點，第八版美國癌癥聯合委員會分期建議肺炎型肺癌依然根據腫瘤大小分期，當無法確定腫瘤大小但病灶局限于單肺葉時歸為 T3，累及同側其他肺葉時為 T4，累及雙肺時為 M1a[4, 38]。臨床觀察到部分肺炎型肺癌即使有廣泛的肺內轉移，淋巴結和遠處轉移也相對較晚，使得的分期評價呈現出 N0M1 概率較高的特點[28, 39]。
5 診斷和評估
組織病理是肺癌診斷的唯一金標準，選擇合適的取材方式更有利于獲得理想的結果。細胞學檢查和病理科醫生的經驗及主觀判斷有較大聯系，總體來說陽性率較低。由于肺炎型肺癌為外周型居多，經支氣管鏡檢多不易查見黏膜異常或新生腫物等，在此的基礎上一些新技術如電磁導航支氣管鏡、超聲支氣管鏡等新技術的開展有望提高肺癌的診斷效能。有文獻報道肺炎型肺癌支氣管鏡檢查總體陽性率為 80.8%[28]，支氣管鏡檢查陰性的患者，大多通過 CT 引導下經皮肺穿刺活檢術或外科手段等方法，選擇 CT 影像中實性或結節區域，必要時重復多點穿刺。另外，免疫組化和基因檢測腫瘤的病理診斷更精準和完善。目前對于腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，美國國立綜合癌癥網絡指南和國內共識均要求常規進行 EGFR 基因突變和 ALK 融合基因檢測，此外很多機構建議同時進行 ROS、RET、MET 原癌基因、BRAF 和 HER2 篩查，對應的靶向藥物治療前景也被眾多學者看好。近年來，基于外周血中循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ct-DNA）以及循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTCs）的基因分析使得基因檢測更加便利。研究表明，在監測接受靶向治療的 EGFR 突變患者的治療反應，以及是否存在 T790M 耐藥突變方面，ct-DNA 具有很好的臨床應用前景[40]。
6 治療及預后
與其他類型的肺癌一樣，肺炎型肺癌的治療應根據其臨床分期和病理類型選擇綜合性個體化的治療方案，臨床分期和是否有條件接受根治性手術是決定肺癌預后的重要因素。肺炎型肺癌因腫瘤范圍廣常常被認為無手術指征而接受內科治療[41]。雖然 TNM 分期已屬于晚期，但由于貼壁癌細胞的生物學特點，使得肺炎型肺癌傾向于首先肺內播散，有限的臨床數據提示外科手術在這類患者中可取得一定的治療效果[42-43]。也是由于 BAC 的相對惰性和不易肺外轉移，有學者認為一定條件下肺移植也是一種可嘗試的治療方法[44]。但至今，肺炎型肺癌的手術指征和意義還需嚴格探討。少量研究顯示，化療對晚期 BAC 患者并未顯示出較其他類型肺腺癌更積極的意義，肺炎型肺癌對紫杉醇化療的敏感性低于其他類型的 NSCLC[45]，另有報道培美曲塞將晚期肺炎型肺癌總生存率延長至 23 個月[46]，其他化療藥物聯合培美曲塞為肺炎型肺癌化療選擇提供了更多參考[47]。目前大量研究證實 EGFR-TKI 一線治療 EGFR 突變陽性的晚期 NSCLC 優于化療[48]，非黏液性腺癌 EGFR 突變率較高，陽性率可達 45%，而浸潤性肺黏液腺癌 EGFR 突變率絕大多數為陰性，陽性率僅 3%[49]。
預后方面，一些臨床和影像學特征和肺炎型肺癌更差的預后相關，包括氣腔內播散（spread through air space，STAS）、支氣管溢液、細濕啰音、多病灶、多肺葉或雙肺病灶等[26]。另一項研究分析了 707 例晚期 BAC 患者的預后，僅有單側肺內轉移較其他類型有更長的生存期（ⅢB 期>58 個月比 10 個月，P<0.000 1，Ⅳ期 15 個月比 7 個月，P=0.000 1）[50]。與多發的 GG/L 結節相比，彌漫型肺炎型肺癌的預后更差[41, 43]。病理學上，黏液型較非黏液型腺癌預后差[51]，這和上述研究中顯示的臨床表現和影像學預后規律相一致。通常認為，肺炎型肺癌患者死亡主要歸因于肺內腫瘤負荷引起的呼吸衰竭，而非遠處轉移。
7 結語
肺炎型肺癌并不是國際肺癌分類中的一個亞型，過去 BAC 在顯微鏡下的非侵襲性似乎讓臨床醫生感到興奮，然而，按照目前的認識，即使病灶以貼壁生長為主，>3 cm 的病灶已經極大可能有更強的侵襲性。肺炎型肺癌病變廣預后差，對其浸潤成分的評估絕不能掉以輕心。此外，針對肺炎型肺癌和 BAC 的研究長期存在納入標準參差不齊、概念混用的問題，即使在 2011 年后的研究中仍不乏使用 BAC 的概念，研究者采用 diffuse pneumonic BAC/adenocarcinoma、mixed BAC 等表述，因此需要進一步統一標準來助力高質量研究的開展。當然，目前對于肺炎型肺癌仍知之甚少，有待于更深入了解其生物學行為和分子生物學全貌，從而幫助臨床醫生制定更合理的治療策略。
