引用本文： 翟惠芬, 徐波, 王浩彥. 人 β-防御素和維生素 D 在社區獲得性肺炎中的臨床應用進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(6): 629-632. doi: 10.7507/1671-6205.201803014 復制
呼吸道上皮通過呼吸過程與外界環境直接接觸，為了抵抗外界有害微生物入侵，人體逐漸進化出了一套完整有效的先天性免疫系統。除物理屏障外，上皮細胞分泌大量的抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPs），是宿主先天性免疫系統的重要組成部分[1-2]，人 β-防御素（human β-defensins，hBD）是 AMPs 家族中的重要一員[3]。hBD 主要分為 1～4 型，主要來源于上皮細胞及巨噬細胞，hBD2 和 hBD3 已被證實存在于肺組織中[4-5]，體外研究顯示 hBD 對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌、包膜病毒、分枝桿菌等有廣譜殺菌作用[6]。hBD 的產生、調控與維生素 D（vitamin D，VD）密切相關。研究表明 VD 不僅維持骨鈣代謝平衡，而且對免疫功能也有潛在益處[7]。VD 以 25（OH）D3 的形式儲存在體內，當機體受到細菌入侵等外源性刺激時，1α-羥化酶 CYP27B1 將被激活，在免疫細胞、上皮細胞和非腎細胞中轉化為活性形式 1，25（OH）2D3。活性 VD 的合成有利于調節免疫反應效應物質的基因表達，其中包括依賴 VD 的 AMPs[8]。這提示維持 VD 儲備充足很重要，VD 缺乏將增加感染的機會[7-9]。因此，研究 hBD 和 VD 在感染性疾病中的臨床應用為感染的控制和預后評價開辟了一條新的路徑，而社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是臨床常見病多發病，很多學者進行了該方面的研究，本文就此做一綜述。
1 hBD 和 VD
1.1 hBD 的產生
病原菌入侵人體后，人體識別并迅速啟動核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶信號通路，產生特異性防御素蛋白，直接破壞病原體，從而抑制或殺滅入侵的病原體，目前這一過程已經基本明了[8]。病原微生物擁有相對保守的病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），這種分子模式存在于多種微生物中，哺乳動物則缺失這種分子模式[10]；哺乳動物存在的病原識別受體稱鐘樣受體（toll-like receptors，TLRs），哺乳動物至少有 12 種不同的 TLRs，多種細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞上都有 TLRs。病原體入侵后，PAMPs 激活各種屏障和細胞膜上的 TLRs，對人類而言，TLR2/1 與革蘭陽性菌細胞壁上的肽聚糖結合，TLR4 與革蘭陰性菌細胞壁上的脂多糖結合。當 TLR2/1 和 TLR4 被觸發時在受損局部誘導產生 CYP27B1，促進循環中的 25（OH）D3 轉化為活性型 VD 即 1，25（OH）2D3。1, 25（OH）2D3 與 VD 受體及類視黃醇 X 受體結合形成復合物，之后這一復合物與 VD 響應元件結合，激活防御素基因 DEFB 的啟動子，并與 NF-κB、轉錄因子激活蛋白（activator protein 1，AP-1）等通路的相應位點結合，繼而轉錄、翻譯，生成 hBD 防御素蛋白[2, 9, 11]。這一過程非常迅速，從識別到產生特異性防御素蛋白僅需數分鐘，且不同 AMPs 之間有協同作用。防御素的失活目前研究甚少，hBD2 和 hBD3 的降解可能與彈性纖維溶解組織蛋白酶有關[2]。
1.2 hBD 的調控
hBD 的調控精密而復雜，當前研究僅為體外細胞實驗。研究表明苯丁酸（phenylbutyrate，PBA）[12]、低氧[13]可通過增強 VD 的作用，上調 VD 介導的抗微生物效應通路促進 hBD 的表達，聯合應用 PBA 和 VD 在體外能抑制銅綠假單胞菌的生長。慢性炎癥[2]和激素[14]可下調 hBD 的表達。某些細胞因子、炎癥因子也對 hBD 的產生有影響，如 CD40 配體和 γ 干擾素可誘導 CYP27B1，使 VD 轉化為活性形式，上調 DEFB4/hBD2，誘導細胞自噬[15-16]；白細胞介素（interleukin，IL）-1β 通過 IL-1 受體 1 信號和 IL-1β 驅動上皮細胞 DEFB4/hBD2 的產生，刺激肺上皮細胞抗分枝桿菌活性，而 1，25（OH）2D3 通過直接轉錄機制提高了 IL-1β 的表達[17]；IL-10 能抑制人胎盤細胞 DEFB 表達，而 1，25（OH）2D3 能抵消這種抑制作用[18]；IL-4 單獨或與 TLR2/1 一起，使 25（OH）D3 在 24-羥化酶 CYP24A1 作用下分解為無活性的 24，25（OH）2D3，從而抑制 AMPs 的表達[16]。由此可見，多種因素參與了 hBD 的調節，多數與 VD 關系密切。
防御素的產生依賴于循環中充足的 25（OH）D3，當 VD 降低時，上述調節過程異常[19]，在牛乳腺內注射 1，25（OH）2D3，β-防御素基因表達增加[20]。因 hBD 在正常情況下濃度很低，而微生物刺激時高濃度誘導表達，目前尚無人體內 VD 水平與 hBD 濃度相關性的研究。
2 hBD 與 CAP
體外研究發現 hBD 直接破壞病原菌，可起到抗生素樣作用，但尚無應用于臨床治療的報道。有學者研究了 hBD 在 CAP 患者中的表達、預后評價中的作用。
2.1 hBD 在 CAP 患者中的表達
Hiratsuka 等[4]首創放免法測定 hBD2，發現細菌性肺炎患者血漿中 hBD2 濃度顯著高于健康對照組。Ishimoto 等[5]首次在呼吸系統和血清中發現 hBD3 并人工合成，發現細菌性肺炎患者血清 hBD3 水平顯著高于健康對照組，抗生素治療后明顯下降。我國何麗蓉等[21]、劉松等[22]亦發現 CAP 患者外周血中 hBD2 濃度顯著升高，且 hBD2 升高主要表現在疾病早期或相對早期。印尼 Harimurti 等[23]比較老年、青年肺炎患者呼吸道黏膜 hBD2 濃度及其影響因素，發現兩組痰中 hBD2 無顯著差異，營養狀態、吸煙、糖尿病與 hBD2 濃度無關，而慢性阻塞性肺疾病與痰 hBD2 水平有關，但兩者之間的確切關系尚不明確。
2.2 hBD 在評價 CAP 預后中的作用
Leow 等[24]將 30 天死亡作為研究終點，發現 hBD2 與 30 天 CAP 病死率無關，而 Liu 等[25]將 30 天不良結局作為研究終點，包括死亡、需要機械通氣、出現并發癥（肺炎旁胸腔積液、膿胸和肺膿腫），發現入院時較低的 hBD2 水平提示較高的不良預后發生率，30 天出現并發癥和需有創通氣治療患者比例顯著增多（P<0.01），30 天總病死率有增高趨勢（P=0.05）。兩項研究的結果不同，可能與兩者研究終點不同有關。上述研究測定 hBD 的方法不同，但 hBD 在急性肺炎早期升高已基本明確。但是當前研究并未區分病原菌和是否應用抗生素，有關不同病原菌和應用抗生素對 hBD 表達的影響，hBD 在不同人群 CAP 中演變趨勢及其與 CAP 預后的關系還需進一步研究。
3 VD 與 CAP
VD 不足時，hBD 的產生受到影響，機體抵御致病原的能力下降，增加了感染的機會，這對 CAP 的發生率、嚴重程度及預后均有不同程度的影響，補充 VD 后有可能對 CAP 患者有益。很多學者進行了這方面的研究，涉及不同年齡段兒童和成人。
3.1 VD 與 CAP 發病風險
在兒童，多數研究表明 VD 水平降低增加肺炎發病風險。新生兒急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infection，ALRI）者 VD 水平明顯減低，提示 VD 水平降低可能與新生兒增加的 ALRI 風險有關[26]。重癥 CAP 患兒 VD 水平明顯低于輕癥組和對照組，VD<50 nmol/L 是重癥肺炎的危險因素[27]。印度一項隨機對照試驗入組 960 例 6～30 月齡兒童，發現 VD 缺乏組與 VD 充足組比較，6 個月 ARLI 風險顯著增加[28]。
在成人，有 3 項前瞻性研究證實 VD 水平不足可增加肺炎發生風險。芬蘭 Aregbesola 等[29]利用一項缺血性心臟病危險因素研究的病例來探討普通老年人群血清 VD 水平和發生肺炎的風險，共入組 1 421 例，隨訪 10 年，通過查詢出院記錄發現肺炎不良事件，結果在 9.8 年中 73 例至少發生 1 次肺炎；VD 濃度低三分位組發生肺炎的風險是高三分位組的 2.6 倍。哈佛大學 Quraishi 等[30]利用美國第三次健康和營養普查的數據，共有 16 975 名>17 歲的成人參與，平均 VD 水平是 24 ng/ml，2.1% 的參與者報告在普查 1 年內患 CAP，VD<30 ng/ml 發生 CAP 的風險比正常高 56%。VD 在 30 ng/ml 左右時，VD 水平與 CAP 的累積頻率呈線性關系。日本 Asamura 等[31]研究發現血清 VD 不足增加健康護理機構老年人肺炎的發生風險。
3.2 VD 與 CAP 嚴重程度
這一方面有關成人與兒童的研究結果不一致。美國 Jovanovich 等[32]研究了急性感染之前 15 個月內 VD 水平和發生 CAP、膿毒癥的風險，結果表明 VD<37 nmol/L 與 CAP 住院、膿毒癥住院相關。德國 Pletz 等[33]研究了 300 例有明確病原學結果的 CAP 患者，發現 1，25（OH）2D3 水平與 CAP 嚴重程度呈負相關，肝臟和呼吸系統并發癥與低 25（OH）D3 水平相關，腎臟并發癥與低 1，25（OH）2D3 水平相關，病原菌種類與 25（OH）D3 或 1，25（OH）2D3 水平無關。但一項對急性毛細支氣管炎幼兒患者的研究發現 VD 水平與住院風險無關[34]。
3.3 VD 與 CAP 預后
也門 Banajeh[35]對 152 例 2～59 月齡極重癥肺炎患兒的研究發現 VD 缺乏與中性粒細胞和血氧飽和度下降強相關。在成人方面，新西蘭 Leow 等[24]發現 VD 缺乏與 CAP 30 天病死率有關。芬蘭 Remmelts 等[36]發現 VD 缺乏是 CAP 30 天病死率的獨立預測因子，VD 水平聯合肺炎嚴重指數預測肺炎預后優于單用肺炎嚴重指數。韓國 Kim 等[37]發現 VD 缺乏組 28 天全因死亡率高于非 VD 缺乏組，VD 水平與 28 天全因死亡風險呈負相關。挪威 Holter 等[38]隨訪一項前瞻性 CAP 研究的生存病例，追蹤國家死因登記的死亡數據，各種因素校正后 VD 缺乏組病死率高于 VD 充足組。上述研究均發現 VD 缺乏與不良預后有關，但 VD 缺乏的定義值不同。
3.4 VD 營養干預對 CAP 的影響
VD 對免疫系統的有益作用使得人們考慮這樣一個問題：補充 VD 能否降低發生肺炎的風險和嚴重程度。目前有多項隨機對照試驗探究了補充 VD 對 CAP 的作用。日本一項隨機對照試驗針對學齡兒童在冬季每日補充 VD，發現其降低了甲型流感及繼發性肺炎的發生風險[39]，而阿富汗的一項隨機對照試驗針對門診 1～36 月齡肺炎兒童，雙盲法給予 VD 和安慰劑，結果發現對肺炎持續時間無影響，但 90 天內肺炎復發率降低[40]。
阿富汗另一項隨機對照優效試驗采用每季度單次補充 VD 10 萬 U 共 18 個月的方法，發現其對喀布爾嬰幼兒肺炎發生率無影響[41]。印度學者對重癥肺炎患兒補充 VD，病例組和對照組在重癥肺炎持續時間、住院時間、呼吸困難緩解時間、不能進食時間上并無顯著差異[42]。英國學者分析 3 個獨立的病例對照研究，校正混雜因素后，發現在成人補充 VD 和發生肺炎的風險無關[43]。
上述研究結果不完全符合預期，但年齡、人種、基礎營養狀態的差異，補充 VD 的方法是否符合藥代動力學、補充量是否充分等因素可能導致結果的偏差，因此尚不能認為補充 VD 對 CAP 無益。今后還需在不同年齡組營養不良發生率低的人群，以及有可能導致免疫效應改變的因素如基線 VD 水平、遺傳變異為特點的人群中進行更頻繁的給藥方式研究。
4 結語
hBD 是先天性免疫系統的重要組成部分，病原微生物入侵時在呼吸道上皮高濃度誘導表達，具有廣泛而非特異的抗菌作用。hBD 在急性肺炎早期升高，但不同病原菌和應用抗生素對 hBD 表達是否有影響以及 hBD 與 CAP 預后的關系還需進一步研究。VD 對 hBD 的產生和調控具有極其重要的作用，在人體內兩者之間的關系尚不明確。通過研究 VD 在 CAP 中的作用，發現 VD 在預測 CAP 的發生風險、嚴重程度和預后方面有一定價值，營養干預可能對 CAP 患者有益。我們期待今后有更多的研究區分人群對給藥方法進行探索。
呼吸道上皮通過呼吸過程與外界環境直接接觸，為了抵抗外界有害微生物入侵，人體逐漸進化出了一套完整有效的先天性免疫系統。除物理屏障外，上皮細胞分泌大量的抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPs），是宿主先天性免疫系統的重要組成部分[1-2]，人 β-防御素（human β-defensins，hBD）是 AMPs 家族中的重要一員[3]。hBD 主要分為 1～4 型，主要來源于上皮細胞及巨噬細胞，hBD2 和 hBD3 已被證實存在于肺組織中[4-5]，體外研究顯示 hBD 對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌、包膜病毒、分枝桿菌等有廣譜殺菌作用[6]。hBD 的產生、調控與維生素 D（vitamin D，VD）密切相關。研究表明 VD 不僅維持骨鈣代謝平衡，而且對免疫功能也有潛在益處[7]。VD 以 25（OH）D3 的形式儲存在體內，當機體受到細菌入侵等外源性刺激時，1α-羥化酶 CYP27B1 將被激活，在免疫細胞、上皮細胞和非腎細胞中轉化為活性形式 1，25（OH）2D3。活性 VD 的合成有利于調節免疫反應效應物質的基因表達，其中包括依賴 VD 的 AMPs[8]。這提示維持 VD 儲備充足很重要，VD 缺乏將增加感染的機會[7-9]。因此，研究 hBD 和 VD 在感染性疾病中的臨床應用為感染的控制和預后評價開辟了一條新的路徑，而社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是臨床常見病多發病，很多學者進行了該方面的研究，本文就此做一綜述。
1 hBD 和 VD
1.1 hBD 的產生
病原菌入侵人體后，人體識別并迅速啟動核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶信號通路，產生特異性防御素蛋白，直接破壞病原體，從而抑制或殺滅入侵的病原體，目前這一過程已經基本明了[8]。病原微生物擁有相對保守的病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），這種分子模式存在于多種微生物中，哺乳動物則缺失這種分子模式[10]；哺乳動物存在的病原識別受體稱鐘樣受體（toll-like receptors，TLRs），哺乳動物至少有 12 種不同的 TLRs，多種細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞上都有 TLRs。病原體入侵后，PAMPs 激活各種屏障和細胞膜上的 TLRs，對人類而言，TLR2/1 與革蘭陽性菌細胞壁上的肽聚糖結合，TLR4 與革蘭陰性菌細胞壁上的脂多糖結合。當 TLR2/1 和 TLR4 被觸發時在受損局部誘導產生 CYP27B1，促進循環中的 25（OH）D3 轉化為活性型 VD 即 1，25（OH）2D3。1, 25（OH）2D3 與 VD 受體及類視黃醇 X 受體結合形成復合物，之后這一復合物與 VD 響應元件結合，激活防御素基因 DEFB 的啟動子，并與 NF-κB、轉錄因子激活蛋白（activator protein 1，AP-1）等通路的相應位點結合，繼而轉錄、翻譯，生成 hBD 防御素蛋白[2, 9, 11]。這一過程非常迅速，從識別到產生特異性防御素蛋白僅需數分鐘，且不同 AMPs 之間有協同作用。防御素的失活目前研究甚少，hBD2 和 hBD3 的降解可能與彈性纖維溶解組織蛋白酶有關[2]。
1.2 hBD 的調控
hBD 的調控精密而復雜，當前研究僅為體外細胞實驗。研究表明苯丁酸（phenylbutyrate，PBA）[12]、低氧[13]可通過增強 VD 的作用，上調 VD 介導的抗微生物效應通路促進 hBD 的表達，聯合應用 PBA 和 VD 在體外能抑制銅綠假單胞菌的生長。慢性炎癥[2]和激素[14]可下調 hBD 的表達。某些細胞因子、炎癥因子也對 hBD 的產生有影響，如 CD40 配體和 γ 干擾素可誘導 CYP27B1，使 VD 轉化為活性形式，上調 DEFB4/hBD2，誘導細胞自噬[15-16]；白細胞介素（interleukin，IL）-1β 通過 IL-1 受體 1 信號和 IL-1β 驅動上皮細胞 DEFB4/hBD2 的產生，刺激肺上皮細胞抗分枝桿菌活性，而 1，25（OH）2D3 通過直接轉錄機制提高了 IL-1β 的表達[17]；IL-10 能抑制人胎盤細胞 DEFB 表達，而 1，25（OH）2D3 能抵消這種抑制作用[18]；IL-4 單獨或與 TLR2/1 一起，使 25（OH）D3 在 24-羥化酶 CYP24A1 作用下分解為無活性的 24，25（OH）2D3，從而抑制 AMPs 的表達[16]。由此可見，多種因素參與了 hBD 的調節，多數與 VD 關系密切。
防御素的產生依賴于循環中充足的 25（OH）D3，當 VD 降低時，上述調節過程異常[19]，在牛乳腺內注射 1，25（OH）2D3，β-防御素基因表達增加[20]。因 hBD 在正常情況下濃度很低，而微生物刺激時高濃度誘導表達，目前尚無人體內 VD 水平與 hBD 濃度相關性的研究。
2 hBD 與 CAP
體外研究發現 hBD 直接破壞病原菌，可起到抗生素樣作用，但尚無應用于臨床治療的報道。有學者研究了 hBD 在 CAP 患者中的表達、預后評價中的作用。
2.1 hBD 在 CAP 患者中的表達
Hiratsuka 等[4]首創放免法測定 hBD2，發現細菌性肺炎患者血漿中 hBD2 濃度顯著高于健康對照組。Ishimoto 等[5]首次在呼吸系統和血清中發現 hBD3 并人工合成，發現細菌性肺炎患者血清 hBD3 水平顯著高于健康對照組，抗生素治療后明顯下降。我國何麗蓉等[21]、劉松等[22]亦發現 CAP 患者外周血中 hBD2 濃度顯著升高，且 hBD2 升高主要表現在疾病早期或相對早期。印尼 Harimurti 等[23]比較老年、青年肺炎患者呼吸道黏膜 hBD2 濃度及其影響因素，發現兩組痰中 hBD2 無顯著差異，營養狀態、吸煙、糖尿病與 hBD2 濃度無關，而慢性阻塞性肺疾病與痰 hBD2 水平有關，但兩者之間的確切關系尚不明確。
2.2 hBD 在評價 CAP 預后中的作用
Leow 等[24]將 30 天死亡作為研究終點，發現 hBD2 與 30 天 CAP 病死率無關，而 Liu 等[25]將 30 天不良結局作為研究終點，包括死亡、需要機械通氣、出現并發癥（肺炎旁胸腔積液、膿胸和肺膿腫），發現入院時較低的 hBD2 水平提示較高的不良預后發生率，30 天出現并發癥和需有創通氣治療患者比例顯著增多（P<0.01），30 天總病死率有增高趨勢（P=0.05）。兩項研究的結果不同，可能與兩者研究終點不同有關。上述研究測定 hBD 的方法不同，但 hBD 在急性肺炎早期升高已基本明確。但是當前研究并未區分病原菌和是否應用抗生素，有關不同病原菌和應用抗生素對 hBD 表達的影響，hBD 在不同人群 CAP 中演變趨勢及其與 CAP 預后的關系還需進一步研究。
3 VD 與 CAP
VD 不足時，hBD 的產生受到影響，機體抵御致病原的能力下降，增加了感染的機會，這對 CAP 的發生率、嚴重程度及預后均有不同程度的影響，補充 VD 后有可能對 CAP 患者有益。很多學者進行了這方面的研究，涉及不同年齡段兒童和成人。
3.1 VD 與 CAP 發病風險
在兒童，多數研究表明 VD 水平降低增加肺炎發病風險。新生兒急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infection，ALRI）者 VD 水平明顯減低，提示 VD 水平降低可能與新生兒增加的 ALRI 風險有關[26]。重癥 CAP 患兒 VD 水平明顯低于輕癥組和對照組，VD<50 nmol/L 是重癥肺炎的危險因素[27]。印度一項隨機對照試驗入組 960 例 6～30 月齡兒童，發現 VD 缺乏組與 VD 充足組比較，6 個月 ARLI 風險顯著增加[28]。
在成人，有 3 項前瞻性研究證實 VD 水平不足可增加肺炎發生風險。芬蘭 Aregbesola 等[29]利用一項缺血性心臟病危險因素研究的病例來探討普通老年人群血清 VD 水平和發生肺炎的風險，共入組 1 421 例，隨訪 10 年，通過查詢出院記錄發現肺炎不良事件，結果在 9.8 年中 73 例至少發生 1 次肺炎；VD 濃度低三分位組發生肺炎的風險是高三分位組的 2.6 倍。哈佛大學 Quraishi 等[30]利用美國第三次健康和營養普查的數據，共有 16 975 名>17 歲的成人參與，平均 VD 水平是 24 ng/ml，2.1% 的參與者報告在普查 1 年內患 CAP，VD<30 ng/ml 發生 CAP 的風險比正常高 56%。VD 在 30 ng/ml 左右時，VD 水平與 CAP 的累積頻率呈線性關系。日本 Asamura 等[31]研究發現血清 VD 不足增加健康護理機構老年人肺炎的發生風險。
3.2 VD 與 CAP 嚴重程度
這一方面有關成人與兒童的研究結果不一致。美國 Jovanovich 等[32]研究了急性感染之前 15 個月內 VD 水平和發生 CAP、膿毒癥的風險，結果表明 VD<37 nmol/L 與 CAP 住院、膿毒癥住院相關。德國 Pletz 等[33]研究了 300 例有明確病原學結果的 CAP 患者，發現 1，25（OH）2D3 水平與 CAP 嚴重程度呈負相關，肝臟和呼吸系統并發癥與低 25（OH）D3 水平相關，腎臟并發癥與低 1，25（OH）2D3 水平相關，病原菌種類與 25（OH）D3 或 1，25（OH）2D3 水平無關。但一項對急性毛細支氣管炎幼兒患者的研究發現 VD 水平與住院風險無關[34]。
3.3 VD 與 CAP 預后
也門 Banajeh[35]對 152 例 2～59 月齡極重癥肺炎患兒的研究發現 VD 缺乏與中性粒細胞和血氧飽和度下降強相關。在成人方面，新西蘭 Leow 等[24]發現 VD 缺乏與 CAP 30 天病死率有關。芬蘭 Remmelts 等[36]發現 VD 缺乏是 CAP 30 天病死率的獨立預測因子，VD 水平聯合肺炎嚴重指數預測肺炎預后優于單用肺炎嚴重指數。韓國 Kim 等[37]發現 VD 缺乏組 28 天全因死亡率高于非 VD 缺乏組，VD 水平與 28 天全因死亡風險呈負相關。挪威 Holter 等[38]隨訪一項前瞻性 CAP 研究的生存病例，追蹤國家死因登記的死亡數據，各種因素校正后 VD 缺乏組病死率高于 VD 充足組。上述研究均發現 VD 缺乏與不良預后有關，但 VD 缺乏的定義值不同。
3.4 VD 營養干預對 CAP 的影響
VD 對免疫系統的有益作用使得人們考慮這樣一個問題：補充 VD 能否降低發生肺炎的風險和嚴重程度。目前有多項隨機對照試驗探究了補充 VD 對 CAP 的作用。日本一項隨機對照試驗針對學齡兒童在冬季每日補充 VD，發現其降低了甲型流感及繼發性肺炎的發生風險[39]，而阿富汗的一項隨機對照試驗針對門診 1～36 月齡肺炎兒童，雙盲法給予 VD 和安慰劑，結果發現對肺炎持續時間無影響，但 90 天內肺炎復發率降低[40]。
阿富汗另一項隨機對照優效試驗采用每季度單次補充 VD 10 萬 U 共 18 個月的方法，發現其對喀布爾嬰幼兒肺炎發生率無影響[41]。印度學者對重癥肺炎患兒補充 VD，病例組和對照組在重癥肺炎持續時間、住院時間、呼吸困難緩解時間、不能進食時間上并無顯著差異[42]。英國學者分析 3 個獨立的病例對照研究，校正混雜因素后，發現在成人補充 VD 和發生肺炎的風險無關[43]。
上述研究結果不完全符合預期，但年齡、人種、基礎營養狀態的差異，補充 VD 的方法是否符合藥代動力學、補充量是否充分等因素可能導致結果的偏差，因此尚不能認為補充 VD 對 CAP 無益。今后還需在不同年齡組營養不良發生率低的人群，以及有可能導致免疫效應改變的因素如基線 VD 水平、遺傳變異為特點的人群中進行更頻繁的給藥方式研究。
4 結語
hBD 是先天性免疫系統的重要組成部分，病原微生物入侵時在呼吸道上皮高濃度誘導表達，具有廣泛而非特異的抗菌作用。hBD 在急性肺炎早期升高，但不同病原菌和應用抗生素對 hBD 表達是否有影響以及 hBD 與 CAP 預后的關系還需進一步研究。VD 對 hBD 的產生和調控具有極其重要的作用，在人體內兩者之間的關系尚不明確。通過研究 VD 在 CAP 中的作用，發現 VD 在預測 CAP 的發生風險、嚴重程度和預后方面有一定價值，營養干預可能對 CAP 患者有益。我們期待今后有更多的研究區分人群對給藥方法進行探索。