引用本文： 韓思璐, 馬迎民. 阻塞性睡眠呼吸暫停患者持續氣道正壓通氣治療相關吞氣癥和胃食管反流. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(6): 639-643. doi: 10.7507/1671-6205.201708040 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是呼吸系統常見疾病之一，指睡眠期間上呼吸道反復阻塞，導致呼吸不足（睡眠時氣流減少）或呼吸暫停（睡眠時氣流完全停止）[1]。一項針對普通人群的調查研究顯示，OSA 影響 31% 的男性及 9% 的女性[2]。OSA 患者主要表現為夜間大聲打鼾、頻繁憋醒和睡眠中斷，白天嗜睡和注意力不集中[1]。研究指出，OSA 導致患者工作、學習及生活質量下降[3]，心血管疾病風險增大[4]和機動車駕駛事故增加[5]。持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是治療 OSA 的高效方法，已被證明可減少呼吸暫停 - 低通氣指數，改善客觀和主觀嗜睡癥狀，并提高生活質量[6]。然而，CPAP 后可能產生吞氣癥（aerophagia）和胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）等并發癥[7-8]。并發吞氣癥、GER 后 CPAP 依從性差，通氣效果不佳，患者病死率高[9]。Peppriell 等[10]認為 CPAP 合并吞氣癥后副交感神經張力增加，嚴重者出現心動過緩甚至心跳驟停。目前關于 OSA 患者行 CPAP 治療后發生吞氣癥和 GER 的情況尚缺乏系統認識，現將有關文獻綜述如下，以供同道討論。
1 OSA 患者 CPAP 治療和吞氣癥
1.1 CPAP 和吞氣癥密切相關的依據
吞氣癥本是一種功能性消化道疾病，多發生在消化系統尚未發育成熟的嬰幼兒，按功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標準，診斷前至少 2 個月出現以下至少兩點：（1）吞氣；（2）胃腸道內積氣致腹脹；（3）反復噯氣和/或排氣增加，且每周至少發作 1 次[11]，即可明確診斷。本文討論 CPAP 相關病理性吞氣癥，指正壓機械通氣過程中送入的氣體進入了食管和胃腸道，而不是特定的肺內，主要表現為通氣開始后新近出現的胃腸道脹氣[7]，盡管 Mayoralas 等[12]的研究指出，無創機械通氣的患者約半數出現吞氣癥，但是 CPAP 合并吞氣癥的確切發生率仍然未知。西澳大利亞睡眠障礙研究所 Shepherd 等[13]對 259 例 OSA 患者進行為期 18 個月跟蹤調查，發現約 50% 患者在 CPAP 使用前期（使用 1～6 個月）至少出現 1 次吞氣癥癥狀。Watson 等[8]選取 22 例睡眠呼吸障礙患者和 22 名健康對照者給予 CPAP 治療，隨訪包括面罩漏氣、口鼻腔干燥、幽閉恐怖癥、吞氣癥在內的 CPAP 相關并發癥，也得出 CPAP 是吞氣癥產生的重要原因。
1.2 CPAP 和吞氣癥密切相關的影響因素
1.2.1 一般因素
包括面罩大小、固定帶松緊程度、張口呼吸、人機抵抗程度等。首次進行無創通氣治療的患者上機前盡量選擇大小合適，組織相容性及密閉程度好的面罩，固定帶亦不宜過松。尤其注意向患者解釋通氣目的及無創呼吸機的佩戴方法，消除患者顧慮及緊張情緒，指導患者用鼻子呼吸，盡量避免張口呼吸，從而保證有效通氣[14]。
1.2.2 吸氣壓力
如果吸氣壓力過高會使氣道內的壓力超過食管及賁門的壓力，氣體直接進入胃內引起腹脹，特別是昏迷或一般狀況較差的患者賁門括約肌張力低下，更容易產生胃腸脹氣[15]。
1.2.3 血氧飽和度
一項針對 2005 年至 2006 年在華盛頓州睡眠障礙中心用 CPAP 治療的患者的研究表明，發生吞氣癥組平均血氧飽和度普遍較未發生吞氣癥組低，但文中并未分析具體原因[8]。
1.3 CPAP 相關吞氣癥的診斷方法
診斷 CPAP 相關吞氣癥可以從以下 4 個方面入手。（1）癥狀學：可為噯氣、腹痛、腹脹、腹瀉、肛門排氣增多、早飽、食欲不振等 。（2）查體：視診可見腹部膨隆；觸診有/無壓痛、反跳痛；叩診呈鼓音；聽診發現腸鳴音活躍/亢進。（3）影像學：腹部平片或 CT 可見積氣擴張的腸袢。（4）綜合評估：經過評估，癥狀不能用其他疾病來解釋[11, 16]。
1.4 臨床防治策略
1.4.1 選擇合適的無創面罩，加強心理干預
臨床上給患者佩戴無創呼吸機之前需根據患者的臉型和大小選擇合適的面罩。目前推薦使用硅膠面罩，因為硅膠面罩具備薄厚相當，與面部接觸面積大，無毒無害，吸氣時面罩內壓力較高，與鼻唇等處的契合度高等優點，既保持了面罩良好的密閉性又保證了患者的舒適度，實現提高 CPAP 治療依從性和改善呼吸衰竭癥狀的目標[17]。Bredenoord 等[18]的研究發現積極進行心理調節在減少吞氣癥癥狀方面也是有效的。所以，臨床醫生應在工作中加強患者心理疏導。
1.4.2 調節吸氣壓力
為了提高患者舒適性和依從性，吸氣壓力必須從較低水平開始，經過 5～10 min 逐漸增加至合適的治療壓力。Hill[19]指出，在無創通氣時，如果吸氣峰壓力保持在 25 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以下，則吞氣癥發生率降低。
1.4.3 調整無創通氣方式
Shirlaw 等[7]實施的一項對 56 例 CPAP 合并吞氣癥患者進行的隨機、雙盲、交叉試驗發現實現固定 CPAP 向自主 CPAP 轉變有利于提高呼吸衰竭患者救治成功率。該研究指出當自主 CPAP 壓力波動在 6～20 cm H2O 之間時可將平均 CPAP 水平從 14 cm H2O 降到 9.8 cm H2O，不僅可以治療 OSA，還可以改善 OSA 患者行 CPAP 治療過程中出現的吞氣癥。Smith 等[20]的研究也支持這一觀點。另一項 Andrade 等[21]的研究指出鼻腔固定 CPAP 比口鼻腔固定 CPAP 并發癥少，治療效果更佳。
2 OSA 患者 CPAP 治療和 GER
2.1 CPAP 和 GER 密切相關的依據
GER 是指胃內容物通過食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）進入食管[22]。正常情況下，機體通過抗反流屏障來防止反流。抗反流屏障是指食管和胃連接的解剖結構，包括 LES、膈肌腳、膈食管韌帶、食管與胃底間的銳角（His 角）等，上述任何部分結構或功能上出現缺陷均可造成 GER，其中最主要的是 LES 的功能狀態。LES 是食管、胃交界處一段長約 3～5 cm 的環形平滑肌束，靜息時壓力約 10～30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），常呈一相對的高壓帶，能有效防止胃內容物反流入食管，是抗反流的第一道屏障。Bor 等[23]指出，在土耳其境內，GER 發生率約 20%，這與發達國家基本一致。在一項評估夜間 GER（nighttime gastroesophageal reflux，nGER）對生活質量的影響的全國性調查中，10% 的受訪者表示 nGER 癥狀對其睡眠質量產生影響[24]。OSA 患者中 nGER 的患病率與之形成鮮明對比，OSA 患者中 nGER 的發生率高達 54%～76%[25]。由此可見，OSA 患者 nGER 發生率遠遠高于普通人。胃內容物反復溢出進入食管，患者出現不分晝夜的反酸、燒心，甚至胸痛、咳嗽等癥狀[26]，由于睡眠開始時發生的生理變化，睡眠期間的回流事件與白天又不盡相同。這些生理變化包括吞咽頻率下降，導致消化道主要蠕動減少，減少唾液向食管遠端部分的輸送，胃排空延遲以及患者對反流事件的感知變弱。這些睡眠相關的變化可能導致食管酸清除延遲，酸-黏膜接觸時間延長。因此，GER 可以影響正常的睡眠生理，導致睡眠障礙或睡眠質量下降[23, 27-28]。盡管如此，目前關于 OSA 與 GER 是否相互惡化尚不清楚，關于 CPAP 是否可以改善 GER 癥狀方面也存在爭議。一方面，有研究顯示 OSA 伴 GER 患者經 CPAP 治療后反流減少[25]。以往小規模、短期研究提示 CPAP 治療可降低食管酸暴露，Green 等[25]實施的大規模、長期隨訪也得出 CPAP 治療將 nGER 癥狀的頻率降低約 48%。Tawk 等[29]的研究指出在有明顯胃灼熱癥狀的 OSA 患者中，CPAP 似乎是同時治療此兩種疾病的有效方法。Tamanna 等[30]對 85 名退伍軍人進行多導睡眠監測后認為 CPAP 治療可能有助于改善 OSA 患者夜間酸反流和白天嗜睡的癥狀。然而，Shepherd 團隊研究結果顯示，OSA 患者行 CPAP 治療不僅產生吞氣癥，而且更易出現 GER[13]。Watson 等[8]對 22 位行 CPAP 治療的 OSA 患者進行療效觀察發現 GER 是僅次于吞氣癥的 CPAP 治療第二大并發癥。
2.2 CPAP 和 GER 密切相關的影響因素
2.2.1 患者一般資料
Shepherd 等[31]的研究發現 OSA 患者 CPAP 后的 GER 癥狀與患者的年齡、性別有關。男性患者易出現，且隨著年齡的增加 GER 發生率上升，這一發現與既往報道相一致[32]，多變量分析也顯示體重指數增加與 GER 風險相關，這可能與肥胖者胃內壓升高影響胃食管壓力梯度相關[33]。
2.2.2 體位
在 OSA 患者行 CPAP 治療合并 GER 過程中，體位起著不可替代的作用[34]。Leng 等[35]的研究指出當床頭抬高高度在 0°～30° 之間時可一定程度上減輕 GER 癥狀，但當床頭抬高至 45° 時，因增加了腹腔內壓力，不但不能有效減少反流次數，還可增加反流的發生。據此，他們認為 30° 可能是機械通氣患者較理想的體位。因此，機械通氣重癥患者的體位管理變得尤為重要。
2.2.3 藥物
Nwokediuko[36]注意到經常服用某幾類藥物患者行無創機械通氣時 GER 的發生率增高，此類藥物包括抗膽堿能藥、鎮靜藥、鈣離子拮抗劑、多巴胺、激素等，因為它們可致 LES 松弛，促進 GER 的發生。所以，觀察 CPAP 和吞氣癥、GER 之間對應關系時應將患者基礎疾病用藥考慮在內綜合分析。
2.3 CPAP 和 GER 密切相關的病理機制
OSA 導致上呼吸道阻塞，引起腹壓增加，LES 壓力下降，從而產生 GER[37]。加之 CPAP 后增加的腹內壓可能引發非胃食管蠕動和空氣向胃部的移動。由此產生的胃脹可觸發一過性食管下端括約肌松弛（transit lower esophageal sphincter relaxation，TLESR），抗反流屏障結構與功能異常使得胃內容物容易反流入食管，即 GER 產生[38]。一直以來，TLESR 現象被認為是正常人反流發生的重要原因，此后的研究又發現 TLESR 也是 OSA 患者 CPAP 后合并 GER 的主要機制[39-40]。生理狀態下，當機體產生吞咽動作時，LES 即松弛，食物順勢進入胃內。TLESR 指無吞咽動作時 LES 的自發松弛，且松弛時間明顯長于生理狀態。關于 TLESR 的發生機制現有以下兩種假設，一是迷走神經介導的反射，迷走神經沖動，胃底、咽部的感受器受到刺激，通過迷走神經傳入纖維將刺激信號傳遞到腦干，再通過迷走神經傳出纖維影響 LES 肌間神經叢，最終激發 TLESR[38, 41]。LES 肌間神經叢內含興奮性、抑制性兩種神經元，興奮性神經主要是膽堿能神經，抑制性神經包括氮能神經、含血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）的神經。目前，一氧化氮（nitric oxide，NO）和 VIP 已被證實是胃腸運動抑制性遞質，能引起 TLESR[42]。此外，胃擴張刺激近端胃，特別是胃底賁門處的牽張感受器亦能激發 TLESR[43]。二是機械論，胃膨脹會增加胃和食管壁面張力，從而拉伸胃食管連接處，可一定程度上消除括約肌。一旦 LES 下降到臨界水平之下，它就會失去功能并打開[44]。此外，食管的酸清除過程分為兩步：先通過食管蠕動進行清除，然后通過吞咽的唾液碳酸氫鹽進行化學中和。這些因素在 CPAP 患者中可能受損，從而加重 GER 的發生[45]。
2.4 診斷方法
診斷 GER 的常見方法：（1）反酸、燒心等典型癥狀[26]。經典的 GERD 會出現一系列報警癥狀，如吞咽困難、體重減輕、厭食癥、消化道出血等[46]；（2）胃食管反流診斷問卷（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）[47]及質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）試驗性治療；（3）上消化道內鏡檢查；（4）24 h 食管 pH 監測以了解食管內是否存在病理性酸反流[46]；（5）應用食管多通道腔內阻抗技術記錄反流事件，該技術還可區分反流物的性狀即液體、氣體或液氣混合體，同時可標明食管內容物的運動方向，使得 GERD 的診斷更為精確[48]；（6）食管多通道腔內阻抗聯合 pH 監測技術是目前臨床診斷 GERD 最常用的檢查手段[49]。針對高齡，呼吸衰竭行呼吸機輔助通氣的患者，主觀表訴癥狀能力較差，此項技術最為客觀、可靠。
2.5 臨床防治策略
2.5.1 一般治療
反流明顯者可試行抬高床頭，避免腹壓增加，避免高脂飲食，避免使用抑制胃排空、降低 LES 壓力的藥物[50]。
2.5.2 胃腸道減壓
De Keulenaer 等[51]報道了 1 例因無創通氣引起腹部積氣導致呼吸、循環系統衰竭患者經胃腸道減壓后癥狀明顯緩解，腹內壓、氧合指數均恢復至正常。Solomon 等[52]也指出水下密封鼻胃管引流，減輕 CPAP 引起的胃膨脹，有助于減少 GER 的發生。因此，胃腸減壓是 CPAP 合并 GER 后強而有力的補救措施。
2.5.3 提高睡眠期間的 UES 壓力
研究表明隨著睡眠由淺入深，UES 壓力可能下降，這就使得 GER 更易發生，增加睡眠期間 UES 壓力很困難，但對 UES 區域施加壓力則是可實現的[53]。目前 Shaker 等[54]已研究出增加 UES 壓力的輔助裝置，該輔助裝置將壓力墊用一根可調節的軟帶固定在頸部周圍，壓縮環狀軟骨和頸椎之間的 UES，使 UES 壓力增加。這一成果為 GER 且夜間反流為主的患者帶來新希望。
2.5.4 藥物干預
改善 GER 癥狀可以從機制和功能兩方面著手。機制上，TLESR 可由多種神經傳導介質或受體介導，可能成為治療靶點。目前對 B 型 γ-氨基丁酸（B-γ-aminobutyric acid，GABAB）研究最多，代表藥物巴氯芬（baclofen）通過抑制迷走神經信號的傳入、迷走神經中樞孤束核和背核間信號傳遞以及迷走神經信號的傳出來降低 TLESR 的發生率[55]。巴氯芬無論單藥使用還是作為 PPI 的輔助用藥，均可抑制酸反流和非酸反流的發生，并改善 GER 的癥狀。一項健康志愿者調查顯示，口服 40 mg 的巴氯芬，可使 LES 松弛次數減少近 50%，從而 GER 次數減少 60%，在 GERD 患者中的研究也得到了相似的結果[56]。Lesogaberan 是一種新型 GABAB 受體激動劑，與巴氯芬作用特點不同的是其作用于外周 GABAB 受體，Lesogaberan 65 mg 每日 2 次可增加餐后 LES 壓力，減少 TLESR 和反流的發生[57]。此類藥物的開發、應用為臨床解決 GER 提供了新的選擇。在臨床上首先考慮應用抑酸藥，首選 PPI，代表藥物為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等。PPI 與 H/K-ATP 酶結合使該酶失活，該過程不可逆，壁細胞要再泌酸，需待新的 ATP 酶產生之后，所以抑酸時間長[58]。其次為 H2 受體拮抗劑，代表藥物為法莫替丁、雷尼替丁等。H2 受體拮抗劑結合壁細胞的組胺受體，產生競爭性抑制作用。其可以在基礎情況下減少酸分泌，也間接地減少胃蛋白酶的分泌，但總體抑酸效果不如 PPI[59]。再次選擇促進胃腸動力藥，代表藥物為多潘立酮、莫沙必利等[36]，這類藥物可能通過增加 LES 壓力、加強食管廓清能力、促進胃排空，從而達到減少胃內容物食管反流及降低其在食管的暴露時間。
3 結語與展望
總而言之，CPAP 是目前公認治療 OSA 的標準方法，能有效改善患者病情，縮短住院時間，降低住院費用。目前的研究結果表明 OSA 患者行 CPAP 治療后會導致吞氣癥，但 OSA 患者的 CPAP 與 GER 之間關系存在爭議。由于 CPAP 和吞氣癥、GER 涉及呼吸和消化兩大人體系統及多個層面，三者之間更明確的關系及具體作用機制尚未完全認識，因此 CPAP 相關并發癥仍有待于進一步研究。
阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是呼吸系統常見疾病之一，指睡眠期間上呼吸道反復阻塞，導致呼吸不足（睡眠時氣流減少）或呼吸暫停（睡眠時氣流完全停止）[1]。一項針對普通人群的調查研究顯示，OSA 影響 31% 的男性及 9% 的女性[2]。OSA 患者主要表現為夜間大聲打鼾、頻繁憋醒和睡眠中斷，白天嗜睡和注意力不集中[1]。研究指出，OSA 導致患者工作、學習及生活質量下降[3]，心血管疾病風險增大[4]和機動車駕駛事故增加[5]。持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是治療 OSA 的高效方法，已被證明可減少呼吸暫停 - 低通氣指數，改善客觀和主觀嗜睡癥狀，并提高生活質量[6]。然而，CPAP 后可能產生吞氣癥（aerophagia）和胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）等并發癥[7-8]。并發吞氣癥、GER 后 CPAP 依從性差，通氣效果不佳，患者病死率高[9]。Peppriell 等[10]認為 CPAP 合并吞氣癥后副交感神經張力增加，嚴重者出現心動過緩甚至心跳驟停。目前關于 OSA 患者行 CPAP 治療后發生吞氣癥和 GER 的情況尚缺乏系統認識，現將有關文獻綜述如下，以供同道討論。
1 OSA 患者 CPAP 治療和吞氣癥
1.1 CPAP 和吞氣癥密切相關的依據
吞氣癥本是一種功能性消化道疾病，多發生在消化系統尚未發育成熟的嬰幼兒，按功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標準，診斷前至少 2 個月出現以下至少兩點：（1）吞氣；（2）胃腸道內積氣致腹脹；（3）反復噯氣和/或排氣增加，且每周至少發作 1 次[11]，即可明確診斷。本文討論 CPAP 相關病理性吞氣癥，指正壓機械通氣過程中送入的氣體進入了食管和胃腸道，而不是特定的肺內，主要表現為通氣開始后新近出現的胃腸道脹氣[7]，盡管 Mayoralas 等[12]的研究指出，無創機械通氣的患者約半數出現吞氣癥，但是 CPAP 合并吞氣癥的確切發生率仍然未知。西澳大利亞睡眠障礙研究所 Shepherd 等[13]對 259 例 OSA 患者進行為期 18 個月跟蹤調查，發現約 50% 患者在 CPAP 使用前期（使用 1～6 個月）至少出現 1 次吞氣癥癥狀。Watson 等[8]選取 22 例睡眠呼吸障礙患者和 22 名健康對照者給予 CPAP 治療，隨訪包括面罩漏氣、口鼻腔干燥、幽閉恐怖癥、吞氣癥在內的 CPAP 相關并發癥，也得出 CPAP 是吞氣癥產生的重要原因。
1.2 CPAP 和吞氣癥密切相關的影響因素
1.2.1 一般因素
包括面罩大小、固定帶松緊程度、張口呼吸、人機抵抗程度等。首次進行無創通氣治療的患者上機前盡量選擇大小合適，組織相容性及密閉程度好的面罩，固定帶亦不宜過松。尤其注意向患者解釋通氣目的及無創呼吸機的佩戴方法，消除患者顧慮及緊張情緒，指導患者用鼻子呼吸，盡量避免張口呼吸，從而保證有效通氣[14]。
1.2.2 吸氣壓力
如果吸氣壓力過高會使氣道內的壓力超過食管及賁門的壓力，氣體直接進入胃內引起腹脹，特別是昏迷或一般狀況較差的患者賁門括約肌張力低下，更容易產生胃腸脹氣[15]。
1.2.3 血氧飽和度
一項針對 2005 年至 2006 年在華盛頓州睡眠障礙中心用 CPAP 治療的患者的研究表明，發生吞氣癥組平均血氧飽和度普遍較未發生吞氣癥組低，但文中并未分析具體原因[8]。
1.3 CPAP 相關吞氣癥的診斷方法
診斷 CPAP 相關吞氣癥可以從以下 4 個方面入手。（1）癥狀學：可為噯氣、腹痛、腹脹、腹瀉、肛門排氣增多、早飽、食欲不振等 。（2）查體：視診可見腹部膨隆；觸診有/無壓痛、反跳痛；叩診呈鼓音；聽診發現腸鳴音活躍/亢進。（3）影像學：腹部平片或 CT 可見積氣擴張的腸袢。（4）綜合評估：經過評估，癥狀不能用其他疾病來解釋[11, 16]。
1.4 臨床防治策略
1.4.1 選擇合適的無創面罩，加強心理干預
臨床上給患者佩戴無創呼吸機之前需根據患者的臉型和大小選擇合適的面罩。目前推薦使用硅膠面罩，因為硅膠面罩具備薄厚相當，與面部接觸面積大，無毒無害，吸氣時面罩內壓力較高，與鼻唇等處的契合度高等優點，既保持了面罩良好的密閉性又保證了患者的舒適度，實現提高 CPAP 治療依從性和改善呼吸衰竭癥狀的目標[17]。Bredenoord 等[18]的研究發現積極進行心理調節在減少吞氣癥癥狀方面也是有效的。所以，臨床醫生應在工作中加強患者心理疏導。
1.4.2 調節吸氣壓力
為了提高患者舒適性和依從性，吸氣壓力必須從較低水平開始，經過 5～10 min 逐漸增加至合適的治療壓力。Hill[19]指出，在無創通氣時，如果吸氣峰壓力保持在 25 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以下，則吞氣癥發生率降低。
1.4.3 調整無創通氣方式
Shirlaw 等[7]實施的一項對 56 例 CPAP 合并吞氣癥患者進行的隨機、雙盲、交叉試驗發現實現固定 CPAP 向自主 CPAP 轉變有利于提高呼吸衰竭患者救治成功率。該研究指出當自主 CPAP 壓力波動在 6～20 cm H2O 之間時可將平均 CPAP 水平從 14 cm H2O 降到 9.8 cm H2O，不僅可以治療 OSA，還可以改善 OSA 患者行 CPAP 治療過程中出現的吞氣癥。Smith 等[20]的研究也支持這一觀點。另一項 Andrade 等[21]的研究指出鼻腔固定 CPAP 比口鼻腔固定 CPAP 并發癥少，治療效果更佳。
2 OSA 患者 CPAP 治療和 GER
2.1 CPAP 和 GER 密切相關的依據
GER 是指胃內容物通過食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）進入食管[22]。正常情況下，機體通過抗反流屏障來防止反流。抗反流屏障是指食管和胃連接的解剖結構，包括 LES、膈肌腳、膈食管韌帶、食管與胃底間的銳角（His 角）等，上述任何部分結構或功能上出現缺陷均可造成 GER，其中最主要的是 LES 的功能狀態。LES 是食管、胃交界處一段長約 3～5 cm 的環形平滑肌束，靜息時壓力約 10～30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），常呈一相對的高壓帶，能有效防止胃內容物反流入食管，是抗反流的第一道屏障。Bor 等[23]指出，在土耳其境內，GER 發生率約 20%，這與發達國家基本一致。在一項評估夜間 GER（nighttime gastroesophageal reflux，nGER）對生活質量的影響的全國性調查中，10% 的受訪者表示 nGER 癥狀對其睡眠質量產生影響[24]。OSA 患者中 nGER 的患病率與之形成鮮明對比，OSA 患者中 nGER 的發生率高達 54%～76%[25]。由此可見，OSA 患者 nGER 發生率遠遠高于普通人。胃內容物反復溢出進入食管，患者出現不分晝夜的反酸、燒心，甚至胸痛、咳嗽等癥狀[26]，由于睡眠開始時發生的生理變化，睡眠期間的回流事件與白天又不盡相同。這些生理變化包括吞咽頻率下降，導致消化道主要蠕動減少，減少唾液向食管遠端部分的輸送，胃排空延遲以及患者對反流事件的感知變弱。這些睡眠相關的變化可能導致食管酸清除延遲，酸-黏膜接觸時間延長。因此，GER 可以影響正常的睡眠生理，導致睡眠障礙或睡眠質量下降[23, 27-28]。盡管如此，目前關于 OSA 與 GER 是否相互惡化尚不清楚，關于 CPAP 是否可以改善 GER 癥狀方面也存在爭議。一方面，有研究顯示 OSA 伴 GER 患者經 CPAP 治療后反流減少[25]。以往小規模、短期研究提示 CPAP 治療可降低食管酸暴露，Green 等[25]實施的大規模、長期隨訪也得出 CPAP 治療將 nGER 癥狀的頻率降低約 48%。Tawk 等[29]的研究指出在有明顯胃灼熱癥狀的 OSA 患者中，CPAP 似乎是同時治療此兩種疾病的有效方法。Tamanna 等[30]對 85 名退伍軍人進行多導睡眠監測后認為 CPAP 治療可能有助于改善 OSA 患者夜間酸反流和白天嗜睡的癥狀。然而，Shepherd 團隊研究結果顯示，OSA 患者行 CPAP 治療不僅產生吞氣癥，而且更易出現 GER[13]。Watson 等[8]對 22 位行 CPAP 治療的 OSA 患者進行療效觀察發現 GER 是僅次于吞氣癥的 CPAP 治療第二大并發癥。
2.2 CPAP 和 GER 密切相關的影響因素
2.2.1 患者一般資料
Shepherd 等[31]的研究發現 OSA 患者 CPAP 后的 GER 癥狀與患者的年齡、性別有關。男性患者易出現，且隨著年齡的增加 GER 發生率上升，這一發現與既往報道相一致[32]，多變量分析也顯示體重指數增加與 GER 風險相關，這可能與肥胖者胃內壓升高影響胃食管壓力梯度相關[33]。
2.2.2 體位
在 OSA 患者行 CPAP 治療合并 GER 過程中，體位起著不可替代的作用[34]。Leng 等[35]的研究指出當床頭抬高高度在 0°～30° 之間時可一定程度上減輕 GER 癥狀，但當床頭抬高至 45° 時，因增加了腹腔內壓力，不但不能有效減少反流次數，還可增加反流的發生。據此，他們認為 30° 可能是機械通氣患者較理想的體位。因此，機械通氣重癥患者的體位管理變得尤為重要。
2.2.3 藥物
Nwokediuko[36]注意到經常服用某幾類藥物患者行無創機械通氣時 GER 的發生率增高，此類藥物包括抗膽堿能藥、鎮靜藥、鈣離子拮抗劑、多巴胺、激素等，因為它們可致 LES 松弛，促進 GER 的發生。所以，觀察 CPAP 和吞氣癥、GER 之間對應關系時應將患者基礎疾病用藥考慮在內綜合分析。
2.3 CPAP 和 GER 密切相關的病理機制
OSA 導致上呼吸道阻塞，引起腹壓增加，LES 壓力下降，從而產生 GER[37]。加之 CPAP 后增加的腹內壓可能引發非胃食管蠕動和空氣向胃部的移動。由此產生的胃脹可觸發一過性食管下端括約肌松弛（transit lower esophageal sphincter relaxation，TLESR），抗反流屏障結構與功能異常使得胃內容物容易反流入食管，即 GER 產生[38]。一直以來，TLESR 現象被認為是正常人反流發生的重要原因，此后的研究又發現 TLESR 也是 OSA 患者 CPAP 后合并 GER 的主要機制[39-40]。生理狀態下，當機體產生吞咽動作時，LES 即松弛，食物順勢進入胃內。TLESR 指無吞咽動作時 LES 的自發松弛，且松弛時間明顯長于生理狀態。關于 TLESR 的發生機制現有以下兩種假設，一是迷走神經介導的反射，迷走神經沖動，胃底、咽部的感受器受到刺激，通過迷走神經傳入纖維將刺激信號傳遞到腦干，再通過迷走神經傳出纖維影響 LES 肌間神經叢，最終激發 TLESR[38, 41]。LES 肌間神經叢內含興奮性、抑制性兩種神經元，興奮性神經主要是膽堿能神經，抑制性神經包括氮能神經、含血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）的神經。目前，一氧化氮（nitric oxide，NO）和 VIP 已被證實是胃腸運動抑制性遞質，能引起 TLESR[42]。此外，胃擴張刺激近端胃，特別是胃底賁門處的牽張感受器亦能激發 TLESR[43]。二是機械論，胃膨脹會增加胃和食管壁面張力，從而拉伸胃食管連接處，可一定程度上消除括約肌。一旦 LES 下降到臨界水平之下，它就會失去功能并打開[44]。此外，食管的酸清除過程分為兩步：先通過食管蠕動進行清除，然后通過吞咽的唾液碳酸氫鹽進行化學中和。這些因素在 CPAP 患者中可能受損，從而加重 GER 的發生[45]。
2.4 診斷方法
診斷 GER 的常見方法：（1）反酸、燒心等典型癥狀[26]。經典的 GERD 會出現一系列報警癥狀，如吞咽困難、體重減輕、厭食癥、消化道出血等[46]；（2）胃食管反流診斷問卷（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）[47]及質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）試驗性治療；（3）上消化道內鏡檢查；（4）24 h 食管 pH 監測以了解食管內是否存在病理性酸反流[46]；（5）應用食管多通道腔內阻抗技術記錄反流事件，該技術還可區分反流物的性狀即液體、氣體或液氣混合體，同時可標明食管內容物的運動方向，使得 GERD 的診斷更為精確[48]；（6）食管多通道腔內阻抗聯合 pH 監測技術是目前臨床診斷 GERD 最常用的檢查手段[49]。針對高齡，呼吸衰竭行呼吸機輔助通氣的患者，主觀表訴癥狀能力較差，此項技術最為客觀、可靠。
2.5 臨床防治策略
2.5.1 一般治療
反流明顯者可試行抬高床頭，避免腹壓增加，避免高脂飲食，避免使用抑制胃排空、降低 LES 壓力的藥物[50]。
2.5.2 胃腸道減壓
De Keulenaer 等[51]報道了 1 例因無創通氣引起腹部積氣導致呼吸、循環系統衰竭患者經胃腸道減壓后癥狀明顯緩解，腹內壓、氧合指數均恢復至正常。Solomon 等[52]也指出水下密封鼻胃管引流，減輕 CPAP 引起的胃膨脹，有助于減少 GER 的發生。因此，胃腸減壓是 CPAP 合并 GER 后強而有力的補救措施。
2.5.3 提高睡眠期間的 UES 壓力
研究表明隨著睡眠由淺入深，UES 壓力可能下降，這就使得 GER 更易發生，增加睡眠期間 UES 壓力很困難，但對 UES 區域施加壓力則是可實現的[53]。目前 Shaker 等[54]已研究出增加 UES 壓力的輔助裝置，該輔助裝置將壓力墊用一根可調節的軟帶固定在頸部周圍，壓縮環狀軟骨和頸椎之間的 UES，使 UES 壓力增加。這一成果為 GER 且夜間反流為主的患者帶來新希望。
2.5.4 藥物干預
改善 GER 癥狀可以從機制和功能兩方面著手。機制上，TLESR 可由多種神經傳導介質或受體介導，可能成為治療靶點。目前對 B 型 γ-氨基丁酸（B-γ-aminobutyric acid，GABAB）研究最多，代表藥物巴氯芬（baclofen）通過抑制迷走神經信號的傳入、迷走神經中樞孤束核和背核間信號傳遞以及迷走神經信號的傳出來降低 TLESR 的發生率[55]。巴氯芬無論單藥使用還是作為 PPI 的輔助用藥，均可抑制酸反流和非酸反流的發生，并改善 GER 的癥狀。一項健康志愿者調查顯示，口服 40 mg 的巴氯芬，可使 LES 松弛次數減少近 50%，從而 GER 次數減少 60%，在 GERD 患者中的研究也得到了相似的結果[56]。Lesogaberan 是一種新型 GABAB 受體激動劑，與巴氯芬作用特點不同的是其作用于外周 GABAB 受體，Lesogaberan 65 mg 每日 2 次可增加餐后 LES 壓力，減少 TLESR 和反流的發生[57]。此類藥物的開發、應用為臨床解決 GER 提供了新的選擇。在臨床上首先考慮應用抑酸藥，首選 PPI，代表藥物為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等。PPI 與 H/K-ATP 酶結合使該酶失活，該過程不可逆，壁細胞要再泌酸，需待新的 ATP 酶產生之后，所以抑酸時間長[58]。其次為 H2 受體拮抗劑，代表藥物為法莫替丁、雷尼替丁等。H2 受體拮抗劑結合壁細胞的組胺受體，產生競爭性抑制作用。其可以在基礎情況下減少酸分泌，也間接地減少胃蛋白酶的分泌，但總體抑酸效果不如 PPI[59]。再次選擇促進胃腸動力藥，代表藥物為多潘立酮、莫沙必利等[36]，這類藥物可能通過增加 LES 壓力、加強食管廓清能力、促進胃排空，從而達到減少胃內容物食管反流及降低其在食管的暴露時間。
3 結語與展望
總而言之，CPAP 是目前公認治療 OSA 的標準方法，能有效改善患者病情，縮短住院時間，降低住院費用。目前的研究結果表明 OSA 患者行 CPAP 治療后會導致吞氣癥，但 OSA 患者的 CPAP 與 GER 之間關系存在爭議。由于 CPAP 和吞氣癥、GER 涉及呼吸和消化兩大人體系統及多個層面，三者之間更明確的關系及具體作用機制尚未完全認識，因此 CPAP 相關并發癥仍有待于進一步研究。