引用本文： 易麗姍, 胡成平, 張恒嬌, 李再清, 楊湘永, 周永升, 李熾觀, 賀喜強. 湖南省 2013 至 2017 年人感染 H7N9 禽流感成人住院患者臨床特征分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 341-347. doi: 10.7507/1671-6205.201801025 復制
人感染 H7N9 禽流感是 H7N9 禽流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，自 2013 年 3 月該病被首次報道[1]，截至 2017 年 4 月 20 日，全國共通過《國際衛生條例》報告途徑報告了 1 393 例人感染 H7N9 禽流感病毒實驗室確診病例[2]。該病多發于冬春季節，根據其發病特點，人為將前一年的 10 月到次年的 9 月定義為一波流行[3]，從 2012 年 10 月 1 日第一波 H7N9 流行開始至 2017 年 4 月已歷經了 5 波流行。在人感染 H7N9 禽流感的第五波流行中，涉病范圍更廣，發病人數激增[4]，危重癥患者也較往年增加，禽流感疫情更重。
神經氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitors，NAIs）是人感染 H7N9 禽流感中唯一有效的抗病毒藥物，奧司他韋和帕拉米韋是重要的 NAIs 藥物。國家衛生與計劃生育委員會發布的《人感染 H7N9 禽流感診療方案》中推薦將帕拉米韋用于重癥及不能口服用藥患者。不完全統計發現，帕拉米韋正被越來越多地用于 H7N9 的抗病毒治療，并與奧司他韋聯合使用。現將 2013 年 3 月至 2017 年 4 月湖南省確診的人感染 H7N9 禽流感病例的流行病學狀況及臨床特征進行總結，并對不同抗病毒方案對患者預后的影響進行分析，擬為人感染 H7N9 禽流感的防控及診治提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2013 年 3 月 1 日至 2017 年 4 月 20 日湖南省通過世界衛生組織、湖南省衛生和計劃生育委員會報告的人感染 H7N9 禽流感確診病例 91 例。
1.2 方法
根據病例資料，制定信息收集表格，采集人感染 H7N9 禽流感患者資料，包括人口統計學資料、臨床癥狀、基礎疾病、實驗室檢查、治療和預后。納入標準：年齡≥18 歲；符合國家衛生與計劃生育委員會《人感染 H7N9 禽流感診療方案》診斷標準[5]。
1.3 統計學方法
采用 Excel 表格收集、整理數據，應用 SPSS 22.0 統計軟件分析數據。符合正態分布的連續變量使用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布使用中位數（四分位間距）［M（Q）］表示，分類變量用頻數（百分比）［n（%）］表示。描述分析確診病例的流行病學特征和臨床特征，連續變量組間比較使用 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗，分類變量使用 χ2檢驗或 Fisher 精確概率檢驗。使用 Kruskal-Willis H 檢驗進行多組定量資料比較。雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 發病時間分布特征
截至 2017 年 4 月 20 日，湖南省共報告人感染 H7N9 禽流感確診病例 91 例，集中在第二波（2013 年 10 月至 2014 年 9 月）和第五波（2016 年 10 月至 2017 年 9 月），第二波和第五波的人感染 H7N9 禽流感患者數 78 例（85.7%）。第五波流行中的 H7N9 患者共 58 例，超過了前 4 波總和，發病時間及高峰較前幾波提前 1 個月，高峰的持續時間變長。
2.2 一般情況
湖南省內確診人感染 H7N9 禽流感患者共 91 例，2 例患者年齡<18 歲，10 例患者資料無法收集，79 例成人患者納入分析。城市分布見圖 1，以湘南地區為主。79 例患者均進行了咽拭子采樣，72 例（91.1%）核酸檢測陽性確診，7 例（8.9%）咽拭子核酸檢測可疑陽性，再經支氣管鏡取肺泡灌洗液或痰標本檢測核酸陽性確診。64 例（81.0%）患者發病前 7 d 內有禽類或農貿市場接觸史，其中 3 例（3.8%）患者明確有病死家禽接觸。51 例（64.6%）患者發病后首診于鄉鎮衛生院、私人診所或社區醫院，19 例（24.1%）首診于所在二級醫院，9 例（11.4%）首診選擇三級醫院。選擇這三種不同級別醫院進行首診的患者從發病到確診時間分別是 6.0（5.0，9.0）d、5.0（5.0，6.0）d 和 5.5（3.8，8.8）d，Shapiro-Wallis 檢驗 P 值=0.204，不同首診醫院的患者確診時間差異沒有統計學意義。
79 例患者中，分別有 19 例和 50 例來自第二波和第五波。根據 2017 版人感染 H7N9 禽流感診療方案中重癥病例的診斷標準[5]，重癥患者共 75 例（94.9%），死亡患者 26 例，病死率為 32.9%。統計到的第五波病死率（32.0%）較第二波高（26.3%），但兩者差異并無統計學意義（P=0.291）。在第二波流行中，發生了 2 起家族聚集性人感染 H7N9 禽流感，分別是父女以及夫妻共患。納入男性 57 例（72.2%），女性 22 例（27.8%），中位年齡 57 歲。常見的早期癥狀包括發熱、咳嗽。53 例（67.1%）患者合并至少 1 種基礎疾病，高血壓、冠心病和糖尿病最為常見，既往明確有慢性阻塞性肺疾病和哮喘的患者僅有 8 例。第二波和第五波人感染 H7N9 禽流感患者在年齡、性別、吸煙、癥狀等方面差異均無統計學意義。在第五波流行中，更多患者合并至少 1 種基礎疾病（P<0.05）。結果見表 1。
圖1
79 例湖南省人感染 H7N9 禽流感患者地理分布
2.3 實驗室檢查及影像學檢查
41 例（51.9%）患者白細胞計數<4×109/L，20 例（25.3%）患者血小板<100×109/L，69 例（87.3%）患者乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）增高，78 例患者（98.7%）氧合指數<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。74 例患者接受了降鈣素原（procalcitonin，PCT）定量檢測，其中 67 例（90.5%）PCT>0.05 ng/ml。與第二波人感染 H7N9 住院患者相比，第五波流行中的感染患者白細胞計數更低（P=0.024）、血肌酐水平更高［（178.3±265.9）μmol/L 比（88.7±53.7）μmol/L，P=0.027）］；第五波患者的 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平更高，但差異無統計學意義［（88.9±75.7）mg/L 比（62.0±45.0） mg/L，P=0.085），血小板、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、LDH、氧合指數和 PCT 等指標差異均無統計學意義，結果見表 2。所有患者入院前后均接受了胸部 X 線或肺部 CT 檢查，表現為雙側肺部浸潤的患者共 75 例（94.9%），影像學上多見斑片狀密度增高影、肺實變影及磨玻璃樣改變。
2.4 細菌感染
63 例（79.7%）患者接受了至少 1 次全身糖皮質激素用藥，包括口服潑尼松片或靜脈使用甲基潑尼松龍或地塞米松。78 例（98.7%）患者接受了抗菌藥物，開始抗菌藥物距發病時間為（6.3±4.8）d，抗菌藥物的使用時長為 14（9，26）d，常用抗生素為頭孢哌酮舒巴坦鈉（42 例，53.8%），亞胺培南西司他丁鈉（35 例，43.6%），美羅培南（34 例，43.6%），莫西沙星（29 例，37.2%），左氧氟沙星（27 例，34.6%）。39 例患者血液/痰/肺泡灌洗液培養陽性，其中血培養和痰培養同時陽性的 10 例，單獨血培養陽性 1 例，單獨痰/肺泡灌洗液培養陽性分別是 25 例和 3 例。血培養陽性的患者全部接受了糖皮質激素治療。共分離出病原株 64 株，常見病原菌包括不動桿菌屬（21 株）、嗜麥芽窄食單胞菌（11 株）、肺炎克雷伯菌（5 株）、洋蔥伯克霍爾德菌（4 株）、草綠鏈球菌（4 株）、銅綠假單胞菌（3 株）等。
表1
2013 年 3 月至 2017 年 4 月湖南省人感染 H7N9 禽流感患者基本情況［例（%）］
表2
2013 年 3 月至 2017 年 4 月湖南省人感染 H7N9 禽流感患者臨床資料［例（%）］
2.5 危險因素
對包括年齡、性別、吸煙史、癥狀、基礎疾病、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、重癥病例、血流感染、抗菌藥物使用、糖皮質激素治療、白細胞計數、肌酐、ALT、AST、CRP、氧合指數、發病至確診時間、發病至 NAIs 使用時間、休克、有創機械通氣、靜脈注射免疫球蛋白、連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）及體外膜肺氧合治療在內的所有可能影響 H7N9 患者預后的因素進行單因素分析。結果顯示，與存活患者相比，死亡患者合并至少 1 種基礎疾病的比例更高［85.2%（23/27）比 57.7%（30/52），P=0.022］，APACHEⅡ評分更高［（18.7±7.9）分比（13.3±10.5）分，P=0.022］，PCT 水平更高［3.04（0.85，8.88）ng/ml 比 0.54（0.25，2.19）ng/ml，P=0.005］，血肌酐更低［（88.7±53.7）μmol/L 比（115.4±126.9）μmol/L，P=0.027］，發生休克［70.4%（19/27）比 25.0%（13/52），P<0.001］、接受有創輔助通氣治療［88.9%（24/27）比 42.3%（22/52），P<0.001］、接受 CRRT 治療［40.7%（11/27）比 15.4%（8/52），P=0.012］患者比例更高。多因素 Logistic 回歸分析結果顯示，休克是患者死亡的獨立危險因素（OR=4.683，95%CI 1.136～19.301，P=0.033），發生休克的 H7N9 患者死亡風險是未發生休克患者的 4.683 倍。結果見表 3。
表3
79 例人感染 H7N9 禽流感患者的死亡危險因素的 Logistic 回歸分析
2.6 抗病毒治療
79 例患者中，71 例患者轉診至三級醫院，3 例患者確診前死亡，4 例患者在轉送至三級醫院前死亡，僅 1 例患者因轉運風險過大在當地二級醫院救治。6 例患者在接受 NAIs 抗病毒治療前死亡，35 例患者單獨接受奧司他韋，9 例單獨接受帕拉米韋，29 例患者同時接受了奧司他韋及帕拉米韋治療。對接受了抗病毒治療的 73 例患者進行分析發現，在第五波 H7N9 流行中，患者更早地接受了 NAIs 抗病毒治療，間隔時間分別為（6.3±2.4）d 和（7.6±2.4）d，P=0.047，但是發病至確診的時間并未顯著縮短［（7.1±3.2）d 比（8.3±3.1）d，P=0.171］。
三種不同抗病毒方案治療的人感染 H7N9 禽流感患者在各死亡危險因素沒有顯著差異。奧司他韋+帕拉米韋聯合抗病毒治療患者的死亡率（24.1%）低于單用奧司他韋（34.3%）或帕拉米韋（33.3%）患者，但差異沒有統計學意義。結果見表 4。
表4
不同抗病毒方案治療的人感染 H7N9 禽流感患者危險因素及結局的比較［M（Q）］
3 討論
H7N9 禽流感病毒屬甲型流感病毒屬，由 4 種不同來源的禽流感病毒基因重組而成，第一例人感染 H7N9 禽流感在 2013 年報道，作為一種新型重組病毒，H7N9 病毒的致病能力或在不斷進化中[6]。而且，在第二波流行中，發生了 2 起家族聚集性人感染 H7N9 禽流感，分別是父女以及夫妻共患，存在人傳人可能性，對此已有詳細報道[7-8]。因此，在不斷進行病毒基因分析的同時，應加強對人感染 H7N9 禽流感的臨床資料進行分析，以提高臨床醫師對該病的認識，達到早發現、早報告、早診斷、早治療，從而提高救治成功率。
湖南省人感染 H7N9 禽流感病毒的發病時間可從前一年的 11 月持續到次年的 7 月，2013 年 10 月至 2014 年 9 月和 2016 年 10 月至 2017 年 9 月是兩個發病高峰。本研究通過對這兩個時間段的病例進行對比，探討湖南省人感染 H7N9 禽流感臨床特點及其變化，第一次對不同時間湖南省人感染 H7N9 禽流感進行比較。
本研究中，H7N9 禽流感病毒感染的患者主要為中老年人，男性較女性多發，病死率為 32.9%。在第五波流行中，發病高峰較往年提前，高峰持續時間變長。現有觀點認為 H7N9 病毒多感染中老年群體的原因如下：（1）兒童或者青少年 H7N9 感染因輕癥感染未接受病原學檢測，存在漏診可能；（2）與 H5N1 病毒相比，H7N9 一直作為低致病性病毒存在，人群普遍處于原始免疫狀態，任何年齡段人群均為易感人群，老年人多存在合并癥，免疫功能及抗病能力差，更易病毒感染乃至迅速發展為重癥肺炎[9]。多起兒童人感染 H7N9 禽流感病例因癥狀輕微發現于流感監測中[10-11]，為觀點（1）提供了證據，而這一現象也讓我們相信現有人感染 H7N9 禽流感病死率數據較實際數據虛高。
血生化檢驗是臨床醫生診療工作的重要參考。與既往研究一致[12]，本研究中的患者 CRP 水平明顯增高。CRP 作為一種主要由肝臟產生的非特異性急性期蛋白，可以反映患者繼發感染可能性，在病毒感染時多表現為正常或輕度升高水平，但 H7N9 感染中的高 CRP 卻被更多地認為受 H7N9 感染后的炎癥因子網絡調控，并不適合用于細菌感染診斷的鑒別。與 H5N1 等病毒相同，H7N9 感染在機體的免疫反應下，血漿和肺組織中的細胞因子會異常升高[13]，與 H7N9 病毒感染后的“細胞因子風暴”相關。研究發現，CRP 水平與 H7N9 病毒滴度無關，與 H7N9 感染的嚴重程度有關，可以作為判斷 H7N9 預后的標志物之一[14]。
PCT 測定對社區獲得性肺炎嚴重性分層及抗菌藥物的指導有重要意義，被認為是診斷細菌感染和膿毒性休克的早期診斷標志物[15-16]，這也是本研究中 PCT 水平升高與不良預后相關的原因之一。本研究中對象來自多家醫院，微生物培養水平不等，患者在痰/血培養之前接受抗菌藥物治療，因此細菌培養陽性率低，無法對 PCT 的細菌感染預測能力進行探討。
本研究通過單因素分析篩選出 APACHEⅡ評分、合并至少 1 種基礎疾病、PCT、血肌酐、休克、有創機械通氣、CRRT 共 7 個指標與 H7N9 患者預后相關，經 Logistic 回歸分析認為休克是影響 H7N9 患者預后的獨立危險因素。雖然本研究結果顯示糖皮質激素治療與患者預后無關，但所有發生血流感染的患者均接受了糖皮質激素治療，糖皮質激素治療與 H7N9 患者血流感染的關系還需進一步探討。
抗病毒的早期開展是人感染 H7N9 禽流感治療的關鍵。一般認為，流感癥狀開始后的 48 h 是抗病毒治療的黃金時期，抗病毒治療的延遲與 H7N9 病情加重有關[17]，缺少抗病毒治療是 H7N9 死亡的危險因素[18]。雖然 H7N9 患者未經特殊治療時在發病后 10 d 內病毒載量都為持續高水平，發病后 10 d 內使用抗病毒藥物均能改善預后[19]，但是越早抗病毒治療療效越佳。湖南省的抗病毒使用雖然在第五波流行中較第二波明顯積極，但與抗病毒的黃金 48 h 仍有較大差距。為達到更好的治療效果，在人感染 H7N9 禽流感病毒高發季節，臨床醫師對合并有危險因素的疑似 H7N9 患者應盡早行抗病毒治療。
在當前抗病毒藥物敏感性不斷變化的大形勢下，不同抗病毒藥物的聯合使用是應對病毒耐藥的一個措施。本研究中奧司他韋和帕拉米韋聯合并不能顯著降低患者病死率。細胞實驗及動物實驗曾經觀察到帕拉米韋與奧司他韋聯用能增強對 H1N1 的抗病毒能力[20]，但臨床觀察卻不支持兩種 NAIs 的組合[21-22]。可能的原因如下：（1）NAIs 的抗病毒機制相同，或許會因為競爭作用位點導致不同程度的拮抗作用；（2）體外實驗中抗病毒治療往往在病毒感染 48 h 內即開始，而臨床應用中絕大部分患者的抗病毒治療存在滯后。雖然具體機制尚不明確，但是臨床醫生在對 H7N9 患者進行抗病毒治療時，應綜合患者病情、藥物不良反應等多方面考慮，奧司他韋與帕拉米韋聯合抗病毒治療并不可取。
致謝 我們誠摯感謝湖南省衛生和計劃生育委員會以及湖南省疾病預防控制中心對我們數據收集給予的重大幫助；感謝長沙市中心醫院、郴州市第一人民醫院、衡東縣人民醫院、衡陽市第一人民醫院、衡陽市中心醫院、湖南省人民醫院、湖南省直中醫醫院、湘潭市第一人民醫院、新田縣人民醫院、岳陽市第一人民醫院、中南大學湘雅二醫院、中南大學湘雅三醫院、株洲市中心醫院等單位為我們提供的寶貴資料（排名按首字母）。
人感染 H7N9 禽流感是 H7N9 禽流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，自 2013 年 3 月該病被首次報道[1]，截至 2017 年 4 月 20 日，全國共通過《國際衛生條例》報告途徑報告了 1 393 例人感染 H7N9 禽流感病毒實驗室確診病例[2]。該病多發于冬春季節，根據其發病特點，人為將前一年的 10 月到次年的 9 月定義為一波流行[3]，從 2012 年 10 月 1 日第一波 H7N9 流行開始至 2017 年 4 月已歷經了 5 波流行。在人感染 H7N9 禽流感的第五波流行中，涉病范圍更廣，發病人數激增[4]，危重癥患者也較往年增加，禽流感疫情更重。
神經氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitors，NAIs）是人感染 H7N9 禽流感中唯一有效的抗病毒藥物，奧司他韋和帕拉米韋是重要的 NAIs 藥物。國家衛生與計劃生育委員會發布的《人感染 H7N9 禽流感診療方案》中推薦將帕拉米韋用于重癥及不能口服用藥患者。不完全統計發現，帕拉米韋正被越來越多地用于 H7N9 的抗病毒治療，并與奧司他韋聯合使用。現將 2013 年 3 月至 2017 年 4 月湖南省確診的人感染 H7N9 禽流感病例的流行病學狀況及臨床特征進行總結，并對不同抗病毒方案對患者預后的影響進行分析，擬為人感染 H7N9 禽流感的防控及診治提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2013 年 3 月 1 日至 2017 年 4 月 20 日湖南省通過世界衛生組織、湖南省衛生和計劃生育委員會報告的人感染 H7N9 禽流感確診病例 91 例。
1.2 方法
根據病例資料，制定信息收集表格，采集人感染 H7N9 禽流感患者資料，包括人口統計學資料、臨床癥狀、基礎疾病、實驗室檢查、治療和預后。納入標準：年齡≥18 歲；符合國家衛生與計劃生育委員會《人感染 H7N9 禽流感診療方案》診斷標準[5]。
1.3 統計學方法
采用 Excel 表格收集、整理數據，應用 SPSS 22.0 統計軟件分析數據。符合正態分布的連續變量使用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布使用中位數（四分位間距）［M（Q）］表示，分類變量用頻數（百分比）［n（%）］表示。描述分析確診病例的流行病學特征和臨床特征，連續變量組間比較使用 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗，分類變量使用 χ2檢驗或 Fisher 精確概率檢驗。使用 Kruskal-Willis H 檢驗進行多組定量資料比較。雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 發病時間分布特征
截至 2017 年 4 月 20 日，湖南省共報告人感染 H7N9 禽流感確診病例 91 例，集中在第二波（2013 年 10 月至 2014 年 9 月）和第五波（2016 年 10 月至 2017 年 9 月），第二波和第五波的人感染 H7N9 禽流感患者數 78 例（85.7%）。第五波流行中的 H7N9 患者共 58 例，超過了前 4 波總和，發病時間及高峰較前幾波提前 1 個月，高峰的持續時間變長。
2.2 一般情況
湖南省內確診人感染 H7N9 禽流感患者共 91 例，2 例患者年齡<18 歲，10 例患者資料無法收集，79 例成人患者納入分析。城市分布見圖 1，以湘南地區為主。79 例患者均進行了咽拭子采樣，72 例（91.1%）核酸檢測陽性確診，7 例（8.9%）咽拭子核酸檢測可疑陽性，再經支氣管鏡取肺泡灌洗液或痰標本檢測核酸陽性確診。64 例（81.0%）患者發病前 7 d 內有禽類或農貿市場接觸史，其中 3 例（3.8%）患者明確有病死家禽接觸。51 例（64.6%）患者發病后首診于鄉鎮衛生院、私人診所或社區醫院，19 例（24.1%）首診于所在二級醫院，9 例（11.4%）首診選擇三級醫院。選擇這三種不同級別醫院進行首診的患者從發病到確診時間分別是 6.0（5.0，9.0）d、5.0（5.0，6.0）d 和 5.5（3.8，8.8）d，Shapiro-Wallis 檢驗 P 值=0.204，不同首診醫院的患者確診時間差異沒有統計學意義。
79 例患者中，分別有 19 例和 50 例來自第二波和第五波。根據 2017 版人感染 H7N9 禽流感診療方案中重癥病例的診斷標準[5]，重癥患者共 75 例（94.9%），死亡患者 26 例，病死率為 32.9%。統計到的第五波病死率（32.0%）較第二波高（26.3%），但兩者差異并無統計學意義（P=0.291）。在第二波流行中，發生了 2 起家族聚集性人感染 H7N9 禽流感，分別是父女以及夫妻共患。納入男性 57 例（72.2%），女性 22 例（27.8%），中位年齡 57 歲。常見的早期癥狀包括發熱、咳嗽。53 例（67.1%）患者合并至少 1 種基礎疾病，高血壓、冠心病和糖尿病最為常見，既往明確有慢性阻塞性肺疾病和哮喘的患者僅有 8 例。第二波和第五波人感染 H7N9 禽流感患者在年齡、性別、吸煙、癥狀等方面差異均無統計學意義。在第五波流行中，更多患者合并至少 1 種基礎疾病（P<0.05）。結果見表 1。
圖1
79 例湖南省人感染 H7N9 禽流感患者地理分布
2.3 實驗室檢查及影像學檢查
41 例（51.9%）患者白細胞計數<4×109/L，20 例（25.3%）患者血小板<100×109/L，69 例（87.3%）患者乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）增高，78 例患者（98.7%）氧合指數<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。74 例患者接受了降鈣素原（procalcitonin，PCT）定量檢測，其中 67 例（90.5%）PCT>0.05 ng/ml。與第二波人感染 H7N9 住院患者相比，第五波流行中的感染患者白細胞計數更低（P=0.024）、血肌酐水平更高［（178.3±265.9）μmol/L 比（88.7±53.7）μmol/L，P=0.027）］；第五波患者的 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平更高，但差異無統計學意義［（88.9±75.7）mg/L 比（62.0±45.0） mg/L，P=0.085），血小板、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、LDH、氧合指數和 PCT 等指標差異均無統計學意義，結果見表 2。所有患者入院前后均接受了胸部 X 線或肺部 CT 檢查，表現為雙側肺部浸潤的患者共 75 例（94.9%），影像學上多見斑片狀密度增高影、肺實變影及磨玻璃樣改變。
2.4 細菌感染
63 例（79.7%）患者接受了至少 1 次全身糖皮質激素用藥，包括口服潑尼松片或靜脈使用甲基潑尼松龍或地塞米松。78 例（98.7%）患者接受了抗菌藥物，開始抗菌藥物距發病時間為（6.3±4.8）d，抗菌藥物的使用時長為 14（9，26）d，常用抗生素為頭孢哌酮舒巴坦鈉（42 例，53.8%），亞胺培南西司他丁鈉（35 例，43.6%），美羅培南（34 例，43.6%），莫西沙星（29 例，37.2%），左氧氟沙星（27 例，34.6%）。39 例患者血液/痰/肺泡灌洗液培養陽性，其中血培養和痰培養同時陽性的 10 例，單獨血培養陽性 1 例，單獨痰/肺泡灌洗液培養陽性分別是 25 例和 3 例。血培養陽性的患者全部接受了糖皮質激素治療。共分離出病原株 64 株，常見病原菌包括不動桿菌屬（21 株）、嗜麥芽窄食單胞菌（11 株）、肺炎克雷伯菌（5 株）、洋蔥伯克霍爾德菌（4 株）、草綠鏈球菌（4 株）、銅綠假單胞菌（3 株）等。
表1
2013 年 3 月至 2017 年 4 月湖南省人感染 H7N9 禽流感患者基本情況［例（%）］
表2
2013 年 3 月至 2017 年 4 月湖南省人感染 H7N9 禽流感患者臨床資料［例（%）］
2.5 危險因素
對包括年齡、性別、吸煙史、癥狀、基礎疾病、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、重癥病例、血流感染、抗菌藥物使用、糖皮質激素治療、白細胞計數、肌酐、ALT、AST、CRP、氧合指數、發病至確診時間、發病至 NAIs 使用時間、休克、有創機械通氣、靜脈注射免疫球蛋白、連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）及體外膜肺氧合治療在內的所有可能影響 H7N9 患者預后的因素進行單因素分析。結果顯示，與存活患者相比，死亡患者合并至少 1 種基礎疾病的比例更高［85.2%（23/27）比 57.7%（30/52），P=0.022］，APACHEⅡ評分更高［（18.7±7.9）分比（13.3±10.5）分，P=0.022］，PCT 水平更高［3.04（0.85，8.88）ng/ml 比 0.54（0.25，2.19）ng/ml，P=0.005］，血肌酐更低［（88.7±53.7）μmol/L 比（115.4±126.9）μmol/L，P=0.027］，發生休克［70.4%（19/27）比 25.0%（13/52），P<0.001］、接受有創輔助通氣治療［88.9%（24/27）比 42.3%（22/52），P<0.001］、接受 CRRT 治療［40.7%（11/27）比 15.4%（8/52），P=0.012］患者比例更高。多因素 Logistic 回歸分析結果顯示，休克是患者死亡的獨立危險因素（OR=4.683，95%CI 1.136～19.301，P=0.033），發生休克的 H7N9 患者死亡風險是未發生休克患者的 4.683 倍。結果見表 3。
表3
79 例人感染 H7N9 禽流感患者的死亡危險因素的 Logistic 回歸分析
2.6 抗病毒治療
79 例患者中，71 例患者轉診至三級醫院，3 例患者確診前死亡，4 例患者在轉送至三級醫院前死亡，僅 1 例患者因轉運風險過大在當地二級醫院救治。6 例患者在接受 NAIs 抗病毒治療前死亡，35 例患者單獨接受奧司他韋，9 例單獨接受帕拉米韋，29 例患者同時接受了奧司他韋及帕拉米韋治療。對接受了抗病毒治療的 73 例患者進行分析發現，在第五波 H7N9 流行中，患者更早地接受了 NAIs 抗病毒治療，間隔時間分別為（6.3±2.4）d 和（7.6±2.4）d，P=0.047，但是發病至確診的時間并未顯著縮短［（7.1±3.2）d 比（8.3±3.1）d，P=0.171］。
三種不同抗病毒方案治療的人感染 H7N9 禽流感患者在各死亡危險因素沒有顯著差異。奧司他韋+帕拉米韋聯合抗病毒治療患者的死亡率（24.1%）低于單用奧司他韋（34.3%）或帕拉米韋（33.3%）患者，但差異沒有統計學意義。結果見表 4。
表4
不同抗病毒方案治療的人感染 H7N9 禽流感患者危險因素及結局的比較［M（Q）］
3 討論
H7N9 禽流感病毒屬甲型流感病毒屬，由 4 種不同來源的禽流感病毒基因重組而成，第一例人感染 H7N9 禽流感在 2013 年報道，作為一種新型重組病毒，H7N9 病毒的致病能力或在不斷進化中[6]。而且，在第二波流行中，發生了 2 起家族聚集性人感染 H7N9 禽流感，分別是父女以及夫妻共患，存在人傳人可能性，對此已有詳細報道[7-8]。因此，在不斷進行病毒基因分析的同時，應加強對人感染 H7N9 禽流感的臨床資料進行分析，以提高臨床醫師對該病的認識，達到早發現、早報告、早診斷、早治療，從而提高救治成功率。
湖南省人感染 H7N9 禽流感病毒的發病時間可從前一年的 11 月持續到次年的 7 月，2013 年 10 月至 2014 年 9 月和 2016 年 10 月至 2017 年 9 月是兩個發病高峰。本研究通過對這兩個時間段的病例進行對比，探討湖南省人感染 H7N9 禽流感臨床特點及其變化，第一次對不同時間湖南省人感染 H7N9 禽流感進行比較。
本研究中，H7N9 禽流感病毒感染的患者主要為中老年人，男性較女性多發，病死率為 32.9%。在第五波流行中，發病高峰較往年提前，高峰持續時間變長。現有觀點認為 H7N9 病毒多感染中老年群體的原因如下：（1）兒童或者青少年 H7N9 感染因輕癥感染未接受病原學檢測，存在漏診可能；（2）與 H5N1 病毒相比，H7N9 一直作為低致病性病毒存在，人群普遍處于原始免疫狀態，任何年齡段人群均為易感人群，老年人多存在合并癥，免疫功能及抗病能力差，更易病毒感染乃至迅速發展為重癥肺炎[9]。多起兒童人感染 H7N9 禽流感病例因癥狀輕微發現于流感監測中[10-11]，為觀點（1）提供了證據，而這一現象也讓我們相信現有人感染 H7N9 禽流感病死率數據較實際數據虛高。
血生化檢驗是臨床醫生診療工作的重要參考。與既往研究一致[12]，本研究中的患者 CRP 水平明顯增高。CRP 作為一種主要由肝臟產生的非特異性急性期蛋白，可以反映患者繼發感染可能性，在病毒感染時多表現為正常或輕度升高水平，但 H7N9 感染中的高 CRP 卻被更多地認為受 H7N9 感染后的炎癥因子網絡調控，并不適合用于細菌感染診斷的鑒別。與 H5N1 等病毒相同，H7N9 感染在機體的免疫反應下，血漿和肺組織中的細胞因子會異常升高[13]，與 H7N9 病毒感染后的“細胞因子風暴”相關。研究發現，CRP 水平與 H7N9 病毒滴度無關，與 H7N9 感染的嚴重程度有關，可以作為判斷 H7N9 預后的標志物之一[14]。
PCT 測定對社區獲得性肺炎嚴重性分層及抗菌藥物的指導有重要意義，被認為是診斷細菌感染和膿毒性休克的早期診斷標志物[15-16]，這也是本研究中 PCT 水平升高與不良預后相關的原因之一。本研究中對象來自多家醫院，微生物培養水平不等，患者在痰/血培養之前接受抗菌藥物治療，因此細菌培養陽性率低，無法對 PCT 的細菌感染預測能力進行探討。
本研究通過單因素分析篩選出 APACHEⅡ評分、合并至少 1 種基礎疾病、PCT、血肌酐、休克、有創機械通氣、CRRT 共 7 個指標與 H7N9 患者預后相關，經 Logistic 回歸分析認為休克是影響 H7N9 患者預后的獨立危險因素。雖然本研究結果顯示糖皮質激素治療與患者預后無關，但所有發生血流感染的患者均接受了糖皮質激素治療，糖皮質激素治療與 H7N9 患者血流感染的關系還需進一步探討。
抗病毒的早期開展是人感染 H7N9 禽流感治療的關鍵。一般認為，流感癥狀開始后的 48 h 是抗病毒治療的黃金時期，抗病毒治療的延遲與 H7N9 病情加重有關[17]，缺少抗病毒治療是 H7N9 死亡的危險因素[18]。雖然 H7N9 患者未經特殊治療時在發病后 10 d 內病毒載量都為持續高水平，發病后 10 d 內使用抗病毒藥物均能改善預后[19]，但是越早抗病毒治療療效越佳。湖南省的抗病毒使用雖然在第五波流行中較第二波明顯積極，但與抗病毒的黃金 48 h 仍有較大差距。為達到更好的治療效果，在人感染 H7N9 禽流感病毒高發季節，臨床醫師對合并有危險因素的疑似 H7N9 患者應盡早行抗病毒治療。
在當前抗病毒藥物敏感性不斷變化的大形勢下，不同抗病毒藥物的聯合使用是應對病毒耐藥的一個措施。本研究中奧司他韋和帕拉米韋聯合并不能顯著降低患者病死率。細胞實驗及動物實驗曾經觀察到帕拉米韋與奧司他韋聯用能增強對 H1N1 的抗病毒能力[20]，但臨床觀察卻不支持兩種 NAIs 的組合[21-22]。可能的原因如下：（1）NAIs 的抗病毒機制相同，或許會因為競爭作用位點導致不同程度的拮抗作用；（2）體外實驗中抗病毒治療往往在病毒感染 48 h 內即開始，而臨床應用中絕大部分患者的抗病毒治療存在滯后。雖然具體機制尚不明確，但是臨床醫生在對 H7N9 患者進行抗病毒治療時，應綜合患者病情、藥物不良反應等多方面考慮，奧司他韋與帕拉米韋聯合抗病毒治療并不可取。
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