引用本文： 李培, 蘇欣, 施毅. 慢性肺曲霉病基礎疾病 108 例回顧性分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 348-353. doi: 10.7507/1671-6205.201801004 復制
慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）正成為全球性健康問題[1-4]。與急性侵襲性肺曲霉病（acute invasive pulmonary aspergillosis，AIPA）不同，CPA 常見于無免疫抑制或輕微免疫抑制或因肺部疾病引起肺組織局部免疫缺陷的患者[2, 5-8]。多數情況下 CPA 起病隱匿，病情進展緩慢，病程短則數月，長可達數年甚至數十年，加之癥狀和體征缺乏特異性，極易被誤診和漏診。CPA 發生率和病死率較高，且因其極易復發，通常需要長期、甚至終身治療，部分患者會難以耐受藥物不良反應，或進展為耐藥。我們對中國人民解放軍南京總醫院（原南京軍區南京總醫院）2009 年至 2016 年收治的所有 CPA 患者的 CPA 類型和基礎疾病進行了全面回顧性分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2009 年 1 月至 2016 年 12 月南京軍區南京總醫院經肺組織病理診斷 CPA，以及呼吸道標本培養或血清學試驗陽性（GM 試驗），并排除其他有類似臨床和影像表現的其他病原體感染后，診斷 CPA 患者的病歷資料。
1.2 方法
1.2.1 納入標準
患者均需符合如下條件：（1）胸部 X 線或 CT 影像發現肺部結節或實變，伴或不伴空洞或鄰近胸膜增厚；或發現肺部空洞，伴或不伴曲霉球。（2）連續 2 次血清學試驗陽性［GM 試驗半乳甘露聚糖≥0.5 ng/ml，單克隆抗體雙夾心酶聯免疫分析法，美國伯瑞（Bio-Rad）實驗室］，或呼吸道分泌物（痰、氣管抽吸物或支氣管肺泡灌洗液）、肺組織（包括胸膜腔）標本培養出曲霉，或經肺活檢組織病理證實曲霉感染。（3）有如下任一慢性呼吸道或全身癥狀：發熱、體重減輕、疲勞、咳嗽、咯痰、咯血，且持續時間>1 個月；或無明顯臨床癥狀，但符合條件（1）和（2）。（4）通過恰當的培養、血清學試驗或組織病理檢查，排除有類似臨床和/或影像表現的其他病原體感染，如活動性肺結核、其他真菌肺部感染、肺部腫瘤、韋格納肉芽腫等。
1.2.2 排除標準
排除系統性免疫缺陷患者，包括：（1）粒細胞缺乏；（2）人免疫缺陷病毒感染或艾滋病患者 CD4+ T 淋巴細胞計數<200/μl；（3）近 3 個月口服或靜脈糖皮質激素累計劑量>700 mg；（4）移植物抗宿主病；（5） AIPA 患者。
1.2.3 CPA 分類標準
根據臨床表現，病程及肺部影像，對納入的 CPA 患者進行分類[2, 4, 6, 9-11]。（1）單純曲霉腫（simple aspergilloma，SA）：臨床癥狀輕微或無明顯臨床癥狀，胸部影像見孤立性空洞伴曲霉球，數月內病情穩定。（2）曲霉結節（Aspergillus nodule，AN）：臨床癥狀輕微或無明顯臨床癥狀，胸部影像見單發結節影，數月內病情穩定。（3）慢性空洞性肺曲霉病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）：至少有 1 個慢性呼吸道或全身癥狀，且持續時間>3 個月；病情進展緩慢，胸部影像見單個或多個厚壁空洞、伴或不伴曲霉球、可合并胸膜增厚或纖維化。SA 患者出現咯血歸為 CCPA。（4）慢性纖維化性肺曲霉病（chronic fibrosis pulmonary aspergillosis，CFPA）：CCPA 患者出現至少累及 2 個肺葉的肺纖維化。（5）慢性壞死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）：至少有 1 個慢性呼吸道或全身癥狀，持續時間 1～3 個月；胸部影像表現為結節、實變、伴或不伴薄壁空洞，或肺部空洞伴空洞周圍浸潤影，或經一定時間空洞形狀大小發生改變；疾病進展更迅速（從數月縮短為數周），伴血清炎癥標志物（如 C 反應蛋白）濃度升高。
1.2.4 觀察指標
記錄患者人口統計學資料、CPA 分類、基礎疾病分類等。其中，長期大量吸煙定義為吸煙指數≥20 包年；嗜酒定義為每天飲酒，1 個月純酒精總量≥3 000 ml，或間斷大量飲酒，每周至少 2 次，每次純酒精量≥100 ml。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 13.0 統計軟件。正態分布的數字變量以均數±標準差（
±s）表示，偏態分布的數字變量以中位數（百分位數）表示。數字變量組間比較采用 t 檢驗，分類變量組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者人口統計學分析
共納入 108 例 CPA 患者，男 53 例，女 55 例；年齡（52.7±14.7）歲；體重指數（BMI）20.4 kg/m2（Q1～Q3：18.3～22.6 kg/m2），38.9% 的患者 BMI<19 kg/m2；72 例（66.7%）患者來自農村；有基礎疾病者 87 例（82.5%），無任何基礎疾病者 21 例（18.5%）；有基礎疾病組與無基礎疾病組患者的年齡、性別比例及 BMI 無明顯差異，但無基礎疾病組務農者的比例顯著高于有基礎疾病組（85.7% 比 62.1%）。結果見表 1。
表1
患者人口統計學分析
2.2 患者 CPA 分類
CNPA 是本組最多見的 CPA 類型，總占比高達 66.7%（72/108）。其中，無基礎疾病組占比顯著高于有基礎疾病組（85.7% 比 62.1%，P=0.001）；合并系統性基礎疾病組占比顯著高于僅合并肺部基礎疾病組（82.8% 比 51.7%，P =0.008）；僅合并系統性基礎疾病的 CPA 中 92.3%（12/13）為 CNPA。CCPA 是本組 CPA 第二多見的類型，共計 24 例（22.2%），均為合并肺部基礎疾病的患者；其中，23 例僅合并肺部基礎疾病，1 例在肺部疾病的基礎上合并系統性基礎疾病。其他 CPA 類型在本組病例中較為少見；無基礎疾病組和僅合并系統性基礎疾病組無 CCPA、CFPA 和 SA。結果見表 2。
表2
患者 CPA 分類［例（%）］
2.3 CPA 患者基礎疾病的類型
基礎疾病組中，81.6%（71/87）的患者至少合并 2 種基礎疾病，85.1%（74/87）的患者存在肺部基礎疾病。既往結核及非結核分枝桿菌感染（35/87，40.2%）、支氣管擴張癥（34/87，39.1%）、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）及肺大皰（31/87，35.6%）是三類最主要的肺部基礎疾病。包括哮喘、變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）、肺部手術史及肺癌在內的其余肺部基礎疾病所占比例較低。罹患系統性基礎疾病患者的比例為 33.3.%（29/87），其中，糖尿病所占比例最高，達 16.1%（14/87）。自身免疫性疾病 8 例（8/87，9.2%），分別為系統性紅斑狼瘡（2 例）、血管炎（1 例）、干燥綜合征（2 例）、過敏性紫癜性腎炎（1 例）、強直性脊柱炎（1 例）、血小板減少性紫癜（1 例），這些患者在罹患 CPA 前均有全身應用糖皮質激素和免疫抑制劑超過 3 個月的病史。肺外腫瘤病史患者 6 例（6/87，6.9%）均接受過放化療。所有自身免疫性疾病和肺外腫瘤患者均不存在嚴重免疫缺陷和粒細胞缺乏。肝硬化患者 4 例（4/87，4.6%）均為乙型肝炎患者。還有 2 例患者為未經治療的甲狀腺功能亢進患者。本組無臟器功能衰竭患者。全身應用和/或吸入糖皮質激素占比分別為 11.5%（10/87）和 5.7%（5/87）。其中，全身應用糖皮質激素者單日劑量均超過 7.5 mg 甲基潑尼松龍，且持續時間均超過 3 個月。長期大量吸煙者 28 例（28/87，32.2%），其中確診慢阻肺者 25 例，另有 3 例為支氣管擴張患者。嗜酒者 9 例（9/87，10.3%），嗜酒患者中沒有酒精性肝硬化患者，其中肺外腫瘤患者 4 例，合并糖尿病者 5 例。結果見表 3。
有基礎疾病的 CNPA 患者中 77.7%（42/54）合并肺部基礎疾病，既往結核或非結核分枝桿菌肺部感染、支氣管擴張癥和慢阻肺也是最常見的三種肺部基礎疾病。44.4%（24/54）合并系統性基礎疾病，其中以糖尿病、自身免疫性疾病、糖皮質激素使用者為主。嗜酒和長期大量吸煙者比例也較高。結果見表 3。
表3
CPA 患者基礎疾病的類型［例（%）］
3 討論
國內關于 CPA 基礎疾病的較大規模病例總結數據較少，因此我們做了這樣一個回顧性分析。CNPA 是本組最常見的臨床類型，該類型在無基礎疾病組及合并系統性基礎疾病組占比更高。CCPA 是本組第二常見的臨床類型，僅見于合并肺部基礎疾病的患者中。合并基礎疾病的 CPA 患者多數存在 2 種或 2 種以上基礎疾病。以結核及非結核分支桿菌感染、支氣管擴張癥、慢阻肺為主的慢性肺部疾病是最主要的肺部基礎疾病。糖尿病是最常見的系統性基礎疾病。糖皮質激素長期大量使用在本組 CPA 中占比也較高。
本組 CPA 中近 1/5 患者既往體健，無任何基礎合并癥及基礎用藥，亦無長期大量吸煙和嗜酒。無基礎疾病的肺曲霉病在文獻中也有不少報道[6, 12-18]。我們發現本組 CPA 中從事農業生產的患者占相當大的比例（66.7%），且該比例在無基礎疾病組更高（18/21，85.7%）。曲霉孢子多見于腐爛的植物和泥土中，鄉村環境中曲霉孢子的密度遠高于城市環境。這提示環境中大量曲霉孢子的吸入與 CPA 的發生、尤其無基礎疾病 CPA 的發生有極大關系[19]。21 例無任何基礎疾病的 CPA 中，有 4 例報告明確的曲霉孢子暴露史。1 例患者在重新粉刷發霉的農舍后患病，1 例患者在用機器粉碎發霉的玉米棒后患病，1 例患者在搬運發霉的稻谷后患病，還有 1 例患者在搬運發霉豆腐后患病。學者們早就提出肺曲霉病與環境因素相關的假設，他們認為大量曲霉孢子的暴露是導致 CPA 的重要原因[20-22]。對于存在肺部結構性病變且從事農業生產的肺部感染患者，臨床醫生需警惕曲霉大量吸入導致感染的可能。既往研究發現，白細胞介素-10、γ 干擾素和轉化生長因子-β先天性減少[23-24]，TLR4 受體、甘露糖結合外源凝集素、2 型肺泡表面活性蛋白及 Pentraxin 3 的基因多態性[25-27]，都會增加曲霉感染的易感性。由于本研究是回顧性研究，我們無從探究這 21 例未發現任何基礎疾患的 CPA 是否合并上述不易發現的免疫異常問題。
肺部疾病、尤其結構性肺病，是本組病例中最主要的基礎疾病。絕大多數 CPA 都會存在不同程度的呼吸系統病理改變，國外文獻報道其比例超過 50%[3, 5-6, 13, 28-33]。全球范圍內，陳舊性肺結核是 CPA 最常見的基礎疾病。非典型分枝桿菌感染、慢阻肺、支氣管擴張、結節病、既往肺癌病史、ABPA 和氣胸也不少見。肺組織結構破壞導致氣道上皮清除能力和局部免疫受損是繼發曲霉感染最可能的原因。與文獻報道類似，既往結核及非結核分枝桿菌感染是本組患者最主要的肺部基礎疾患。中國是全球肺結核患病率最高的國家之一，本組病例來源于綜合醫院，而非結核專科醫院，因此國內 CPA 患者陳舊性肺結核的實際比例可能遠高于本組。有學者根據世界衛生組織的數據對全球肺結核繼發 CPA 的發病率進行估算[7]，預計全球肺結核生存者年 CPA 發病數 37 萬，5 年 CPA 發病率 18%；中國肺結核生存者年 CPA 發病數 6.7 萬，5 年 CPA 發病率 16.2%[7]。一項對 544 例生存時間≥12 個月、殘留空洞直徑≥2.5 cm 肺結核患者的研究發現，22% 的患者在 3 年后空洞內寄生曲霉球[33]。非結核分枝桿菌肺部感染在國外 CPA 患者中也占相當大的比例[6, 9, 14-15, 34]，為 9.5%～60%。本組病例中僅 3 例非結核分枝桿菌肺部感染，該比例遠低于國外文獻報道。非結核分枝桿菌屬于機會致病菌，可引起與結核病類似的多種臨床綜合征，國內對此認知尚不足；加之非結核分支桿菌培養需專業技術設備，國內尚未普及，因此本組患者有漏診非結核分枝桿菌感染的可能。
支氣管擴張癥是本組 CPA 中排名第二的肺部基礎疾病，該比例遠高于國外文獻中報道的比例[9, 13, 28, 31, 34-37]，這可能與中國支氣管擴張癥的患病率高于西方國家有關[38-41]。慢阻肺/肺大皰是本組 CPA 中排名第三的基礎疾病，該比例與文獻報道的數據接近[9, 10, 14, 31-32, 35-37, 42-44]。中國是煙草消費大國，吸煙是慢阻肺最主要誘因，本組慢阻肺患者均有長期大量吸煙史。慢阻肺患者罹患 IPA 的風險也極高[45-47]，吸入或全身應用糖皮質激素、入住 ICU、機械通氣、廣譜抗生素是慢阻肺/肺氣腫繼發 IPA 最主要的危險因素[46-47]。哮喘和 ABPA 在國外文獻中是 CPA 中位居第二的基礎疾病，所占比例為 7%～27.3%[6, 9, 14, 42-43]，但在本組 CPA 患者中比例均較低，不足 5%。中國 ABPA 患病率遠低于歐美，可能是其所占比例低的重要原因。我們無法解釋為何本組患者哮喘所占比例也很低，總病例數較少是可能的原因之一；部分哮喘-慢阻肺重疊綜合征在本研究中被劃歸為慢阻肺患者也是可能的原因之一。肺炎、肺部手術史及肺癌繼發 CPA 的比例在國外文獻中也屢見不鮮[2, 6, 10, 14, 28-31, 34, 42, 44, 48]，但在本組 CPA 患者中所占比例也較低。
系統性基礎疾病導致的輕度免疫缺陷是 CPA 的重要誘因[2, 5]，本組病例中超過 1/4 的 CPA 患者合并系統性基礎疾病。糖尿病和糖皮質激素是兩個最主要的系統性基礎因素，其次是自身免疫性疾病和肺外腫瘤史。這些系統性因素和文獻報道類似[14, 15, 32, 34-37, 43-44]。超過 80% 的合并系統性基礎疾病的 CPA 患者為 CNPA。因此，糖尿病及糖皮質激素長期使用的患者罹患肺部感染需要警惕肺曲霉感染的可能。
綜上所述，CPA 常見于有基礎疾病者，但也見于無基礎疾病者。CNPA 是最常見的類型，其比例在無基礎疾病及合并系統性基礎疾病組更高。有基礎疾病的 CPA 多數合并 2 種以上基礎疾病，以支氣管擴張、陳舊性肺結核及慢阻肺等慢性肺部疾病為主。糖尿病是最常見的系統性基礎疾病，糖皮質激素治療、長期大量吸煙酒者比例也較高。
慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）正成為全球性健康問題[1-4]。與急性侵襲性肺曲霉病（acute invasive pulmonary aspergillosis，AIPA）不同，CPA 常見于無免疫抑制或輕微免疫抑制或因肺部疾病引起肺組織局部免疫缺陷的患者[2, 5-8]。多數情況下 CPA 起病隱匿，病情進展緩慢，病程短則數月，長可達數年甚至數十年，加之癥狀和體征缺乏特異性，極易被誤診和漏診。CPA 發生率和病死率較高，且因其極易復發，通常需要長期、甚至終身治療，部分患者會難以耐受藥物不良反應，或進展為耐藥。我們對中國人民解放軍南京總醫院（原南京軍區南京總醫院）2009 年至 2016 年收治的所有 CPA 患者的 CPA 類型和基礎疾病進行了全面回顧性分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2009 年 1 月至 2016 年 12 月南京軍區南京總醫院經肺組織病理診斷 CPA，以及呼吸道標本培養或血清學試驗陽性（GM 試驗），并排除其他有類似臨床和影像表現的其他病原體感染后，診斷 CPA 患者的病歷資料。
1.2 方法
1.2.1 納入標準
患者均需符合如下條件：（1）胸部 X 線或 CT 影像發現肺部結節或實變，伴或不伴空洞或鄰近胸膜增厚；或發現肺部空洞，伴或不伴曲霉球。（2）連續 2 次血清學試驗陽性［GM 試驗半乳甘露聚糖≥0.5 ng/ml，單克隆抗體雙夾心酶聯免疫分析法，美國伯瑞（Bio-Rad）實驗室］，或呼吸道分泌物（痰、氣管抽吸物或支氣管肺泡灌洗液）、肺組織（包括胸膜腔）標本培養出曲霉，或經肺活檢組織病理證實曲霉感染。（3）有如下任一慢性呼吸道或全身癥狀：發熱、體重減輕、疲勞、咳嗽、咯痰、咯血，且持續時間>1 個月；或無明顯臨床癥狀，但符合條件（1）和（2）。（4）通過恰當的培養、血清學試驗或組織病理檢查，排除有類似臨床和/或影像表現的其他病原體感染，如活動性肺結核、其他真菌肺部感染、肺部腫瘤、韋格納肉芽腫等。
1.2.2 排除標準
排除系統性免疫缺陷患者，包括：（1）粒細胞缺乏；（2）人免疫缺陷病毒感染或艾滋病患者 CD4+ T 淋巴細胞計數<200/μl；（3）近 3 個月口服或靜脈糖皮質激素累計劑量>700 mg；（4）移植物抗宿主病；（5） AIPA 患者。
1.2.3 CPA 分類標準
根據臨床表現，病程及肺部影像，對納入的 CPA 患者進行分類[2, 4, 6, 9-11]。（1）單純曲霉腫（simple aspergilloma，SA）：臨床癥狀輕微或無明顯臨床癥狀，胸部影像見孤立性空洞伴曲霉球，數月內病情穩定。（2）曲霉結節（Aspergillus nodule，AN）：臨床癥狀輕微或無明顯臨床癥狀，胸部影像見單發結節影，數月內病情穩定。（3）慢性空洞性肺曲霉病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）：至少有 1 個慢性呼吸道或全身癥狀，且持續時間>3 個月；病情進展緩慢，胸部影像見單個或多個厚壁空洞、伴或不伴曲霉球、可合并胸膜增厚或纖維化。SA 患者出現咯血歸為 CCPA。（4）慢性纖維化性肺曲霉病（chronic fibrosis pulmonary aspergillosis，CFPA）：CCPA 患者出現至少累及 2 個肺葉的肺纖維化。（5）慢性壞死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）：至少有 1 個慢性呼吸道或全身癥狀，持續時間 1～3 個月；胸部影像表現為結節、實變、伴或不伴薄壁空洞，或肺部空洞伴空洞周圍浸潤影，或經一定時間空洞形狀大小發生改變；疾病進展更迅速（從數月縮短為數周），伴血清炎癥標志物（如 C 反應蛋白）濃度升高。
1.2.4 觀察指標
記錄患者人口統計學資料、CPA 分類、基礎疾病分類等。其中，長期大量吸煙定義為吸煙指數≥20 包年；嗜酒定義為每天飲酒，1 個月純酒精總量≥3 000 ml，或間斷大量飲酒，每周至少 2 次，每次純酒精量≥100 ml。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 13.0 統計軟件。正態分布的數字變量以均數±標準差（
±s）表示，偏態分布的數字變量以中位數（百分位數）表示。數字變量組間比較采用 t 檢驗，分類變量組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者人口統計學分析
共納入 108 例 CPA 患者，男 53 例，女 55 例；年齡（52.7±14.7）歲；體重指數（BMI）20.4 kg/m2（Q1～Q3：18.3～22.6 kg/m2），38.9% 的患者 BMI<19 kg/m2；72 例（66.7%）患者來自農村；有基礎疾病者 87 例（82.5%），無任何基礎疾病者 21 例（18.5%）；有基礎疾病組與無基礎疾病組患者的年齡、性別比例及 BMI 無明顯差異，但無基礎疾病組務農者的比例顯著高于有基礎疾病組（85.7% 比 62.1%）。結果見表 1。
表1
患者人口統計學分析
2.2 患者 CPA 分類
CNPA 是本組最多見的 CPA 類型，總占比高達 66.7%（72/108）。其中，無基礎疾病組占比顯著高于有基礎疾病組（85.7% 比 62.1%，P=0.001）；合并系統性基礎疾病組占比顯著高于僅合并肺部基礎疾病組（82.8% 比 51.7%，P =0.008）；僅合并系統性基礎疾病的 CPA 中 92.3%（12/13）為 CNPA。CCPA 是本組 CPA 第二多見的類型，共計 24 例（22.2%），均為合并肺部基礎疾病的患者；其中，23 例僅合并肺部基礎疾病，1 例在肺部疾病的基礎上合并系統性基礎疾病。其他 CPA 類型在本組病例中較為少見；無基礎疾病組和僅合并系統性基礎疾病組無 CCPA、CFPA 和 SA。結果見表 2。
表2
患者 CPA 分類［例（%）］
2.3 CPA 患者基礎疾病的類型
基礎疾病組中，81.6%（71/87）的患者至少合并 2 種基礎疾病，85.1%（74/87）的患者存在肺部基礎疾病。既往結核及非結核分枝桿菌感染（35/87，40.2%）、支氣管擴張癥（34/87，39.1%）、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）及肺大皰（31/87，35.6%）是三類最主要的肺部基礎疾病。包括哮喘、變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）、肺部手術史及肺癌在內的其余肺部基礎疾病所占比例較低。罹患系統性基礎疾病患者的比例為 33.3.%（29/87），其中，糖尿病所占比例最高，達 16.1%（14/87）。自身免疫性疾病 8 例（8/87，9.2%），分別為系統性紅斑狼瘡（2 例）、血管炎（1 例）、干燥綜合征（2 例）、過敏性紫癜性腎炎（1 例）、強直性脊柱炎（1 例）、血小板減少性紫癜（1 例），這些患者在罹患 CPA 前均有全身應用糖皮質激素和免疫抑制劑超過 3 個月的病史。肺外腫瘤病史患者 6 例（6/87，6.9%）均接受過放化療。所有自身免疫性疾病和肺外腫瘤患者均不存在嚴重免疫缺陷和粒細胞缺乏。肝硬化患者 4 例（4/87，4.6%）均為乙型肝炎患者。還有 2 例患者為未經治療的甲狀腺功能亢進患者。本組無臟器功能衰竭患者。全身應用和/或吸入糖皮質激素占比分別為 11.5%（10/87）和 5.7%（5/87）。其中，全身應用糖皮質激素者單日劑量均超過 7.5 mg 甲基潑尼松龍，且持續時間均超過 3 個月。長期大量吸煙者 28 例（28/87，32.2%），其中確診慢阻肺者 25 例，另有 3 例為支氣管擴張患者。嗜酒者 9 例（9/87，10.3%），嗜酒患者中沒有酒精性肝硬化患者，其中肺外腫瘤患者 4 例，合并糖尿病者 5 例。結果見表 3。
有基礎疾病的 CNPA 患者中 77.7%（42/54）合并肺部基礎疾病，既往結核或非結核分枝桿菌肺部感染、支氣管擴張癥和慢阻肺也是最常見的三種肺部基礎疾病。44.4%（24/54）合并系統性基礎疾病，其中以糖尿病、自身免疫性疾病、糖皮質激素使用者為主。嗜酒和長期大量吸煙者比例也較高。結果見表 3。
表3
CPA 患者基礎疾病的類型［例（%）］
3 討論
國內關于 CPA 基礎疾病的較大規模病例總結數據較少，因此我們做了這樣一個回顧性分析。CNPA 是本組最常見的臨床類型，該類型在無基礎疾病組及合并系統性基礎疾病組占比更高。CCPA 是本組第二常見的臨床類型，僅見于合并肺部基礎疾病的患者中。合并基礎疾病的 CPA 患者多數存在 2 種或 2 種以上基礎疾病。以結核及非結核分支桿菌感染、支氣管擴張癥、慢阻肺為主的慢性肺部疾病是最主要的肺部基礎疾病。糖尿病是最常見的系統性基礎疾病。糖皮質激素長期大量使用在本組 CPA 中占比也較高。
本組 CPA 中近 1/5 患者既往體健，無任何基礎合并癥及基礎用藥，亦無長期大量吸煙和嗜酒。無基礎疾病的肺曲霉病在文獻中也有不少報道[6, 12-18]。我們發現本組 CPA 中從事農業生產的患者占相當大的比例（66.7%），且該比例在無基礎疾病組更高（18/21，85.7%）。曲霉孢子多見于腐爛的植物和泥土中，鄉村環境中曲霉孢子的密度遠高于城市環境。這提示環境中大量曲霉孢子的吸入與 CPA 的發生、尤其無基礎疾病 CPA 的發生有極大關系[19]。21 例無任何基礎疾病的 CPA 中，有 4 例報告明確的曲霉孢子暴露史。1 例患者在重新粉刷發霉的農舍后患病，1 例患者在用機器粉碎發霉的玉米棒后患病，1 例患者在搬運發霉的稻谷后患病，還有 1 例患者在搬運發霉豆腐后患病。學者們早就提出肺曲霉病與環境因素相關的假設，他們認為大量曲霉孢子的暴露是導致 CPA 的重要原因[20-22]。對于存在肺部結構性病變且從事農業生產的肺部感染患者，臨床醫生需警惕曲霉大量吸入導致感染的可能。既往研究發現，白細胞介素-10、γ 干擾素和轉化生長因子-β先天性減少[23-24]，TLR4 受體、甘露糖結合外源凝集素、2 型肺泡表面活性蛋白及 Pentraxin 3 的基因多態性[25-27]，都會增加曲霉感染的易感性。由于本研究是回顧性研究，我們無從探究這 21 例未發現任何基礎疾患的 CPA 是否合并上述不易發現的免疫異常問題。
肺部疾病、尤其結構性肺病，是本組病例中最主要的基礎疾病。絕大多數 CPA 都會存在不同程度的呼吸系統病理改變，國外文獻報道其比例超過 50%[3, 5-6, 13, 28-33]。全球范圍內，陳舊性肺結核是 CPA 最常見的基礎疾病。非典型分枝桿菌感染、慢阻肺、支氣管擴張、結節病、既往肺癌病史、ABPA 和氣胸也不少見。肺組織結構破壞導致氣道上皮清除能力和局部免疫受損是繼發曲霉感染最可能的原因。與文獻報道類似，既往結核及非結核分枝桿菌感染是本組患者最主要的肺部基礎疾患。中國是全球肺結核患病率最高的國家之一，本組病例來源于綜合醫院，而非結核專科醫院，因此國內 CPA 患者陳舊性肺結核的實際比例可能遠高于本組。有學者根據世界衛生組織的數據對全球肺結核繼發 CPA 的發病率進行估算[7]，預計全球肺結核生存者年 CPA 發病數 37 萬，5 年 CPA 發病率 18%；中國肺結核生存者年 CPA 發病數 6.7 萬，5 年 CPA 發病率 16.2%[7]。一項對 544 例生存時間≥12 個月、殘留空洞直徑≥2.5 cm 肺結核患者的研究發現，22% 的患者在 3 年后空洞內寄生曲霉球[33]。非結核分枝桿菌肺部感染在國外 CPA 患者中也占相當大的比例[6, 9, 14-15, 34]，為 9.5%～60%。本組病例中僅 3 例非結核分枝桿菌肺部感染，該比例遠低于國外文獻報道。非結核分枝桿菌屬于機會致病菌，可引起與結核病類似的多種臨床綜合征，國內對此認知尚不足；加之非結核分支桿菌培養需專業技術設備，國內尚未普及，因此本組患者有漏診非結核分枝桿菌感染的可能。
支氣管擴張癥是本組 CPA 中排名第二的肺部基礎疾病，該比例遠高于國外文獻中報道的比例[9, 13, 28, 31, 34-37]，這可能與中國支氣管擴張癥的患病率高于西方國家有關[38-41]。慢阻肺/肺大皰是本組 CPA 中排名第三的基礎疾病，該比例與文獻報道的數據接近[9, 10, 14, 31-32, 35-37, 42-44]。中國是煙草消費大國，吸煙是慢阻肺最主要誘因，本組慢阻肺患者均有長期大量吸煙史。慢阻肺患者罹患 IPA 的風險也極高[45-47]，吸入或全身應用糖皮質激素、入住 ICU、機械通氣、廣譜抗生素是慢阻肺/肺氣腫繼發 IPA 最主要的危險因素[46-47]。哮喘和 ABPA 在國外文獻中是 CPA 中位居第二的基礎疾病，所占比例為 7%～27.3%[6, 9, 14, 42-43]，但在本組 CPA 患者中比例均較低，不足 5%。中國 ABPA 患病率遠低于歐美，可能是其所占比例低的重要原因。我們無法解釋為何本組患者哮喘所占比例也很低，總病例數較少是可能的原因之一；部分哮喘-慢阻肺重疊綜合征在本研究中被劃歸為慢阻肺患者也是可能的原因之一。肺炎、肺部手術史及肺癌繼發 CPA 的比例在國外文獻中也屢見不鮮[2, 6, 10, 14, 28-31, 34, 42, 44, 48]，但在本組 CPA 患者中所占比例也較低。
系統性基礎疾病導致的輕度免疫缺陷是 CPA 的重要誘因[2, 5]，本組病例中超過 1/4 的 CPA 患者合并系統性基礎疾病。糖尿病和糖皮質激素是兩個最主要的系統性基礎因素，其次是自身免疫性疾病和肺外腫瘤史。這些系統性因素和文獻報道類似[14, 15, 32, 34-37, 43-44]。超過 80% 的合并系統性基礎疾病的 CPA 患者為 CNPA。因此，糖尿病及糖皮質激素長期使用的患者罹患肺部感染需要警惕肺曲霉感染的可能。
綜上所述，CPA 常見于有基礎疾病者，但也見于無基礎疾病者。CNPA 是最常見的類型，其比例在無基礎疾病及合并系統性基礎疾病組更高。有基礎疾病的 CPA 多數合并 2 種以上基礎疾病，以支氣管擴張、陳舊性肺結核及慢阻肺等慢性肺部疾病為主。糖尿病是最常見的系統性基礎疾病，糖皮質激素治療、長期大量吸煙酒者比例也較高。
