引用本文： 聶曉紅, 張意, 何瀚夫, 谷琴. 慢性阻塞性肺疾病患者血漿前白蛋白、同型半胱氨酸水平及與超敏 C 反應蛋白、體重指數的相關性. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 331-335. doi: 10.7507/1671-6205.201712026 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的可以預防和治療的疾病，其特征是持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限，原因是氣道和（或）肺泡異常，通常與顯著暴露于毒性顆粒和氣體相關[1]。慢阻肺不僅是氣道的局部炎癥，也是一種全身性炎性疾病[2]，很多細胞因子參與了慢阻肺的發病，包括前白蛋白（prealbumin，PA）和超敏 C 反應蛋白（high-sensitivityC-reactive protein，hs-CRP）等[3-4]。同時慢阻肺患者體內的氧化和抗氧化作用失衡是導致氣道慢性損傷的重要原因[5]，尤其是在急性加重期，因此氧化應激在慢阻肺的研究中越來越受到關注。而同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）引起細胞損傷的重要機制即為氧化應激，高同型半胱氨酸血癥具有重要的病理意義[6-7]。本研究觀察慢阻肺急性加重患者治療前后血漿 PA、Hcy、hs-CRP 水平，分析 PA、Hcy 與hs-CRP 及體重指數（body mass index，BMI） 的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取我科 2016 年 1 月至 2017 年 9 月住院的慢阻肺急性加重患者，表現為呼吸系統癥狀出現急性加重，超出日常的變異，并且導致需要改變藥物治療，其診斷符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》[8]。納入標準：（1）患者入院前 1 周內因咳、痰和/或氣喘加重入院；（2）住院期間能配合行肺功能檢查及霧化等其他治療；（3）入院前 6 個月之內使用支氣管舒張劑后 GOLD 肺功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，即使用沙丁胺醇吸入后測得第 1 秒用力呼吸容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）<70%，同時第 1 秒用力呼吸容積占預計值百分比（FEV1%pred）<50%；（4）符合住普通病房的住院標準。排除標準：（1）胸部 CT 及胸部 X 線片證實有肺炎者，呼吸系統之外的部位存在細菌感染；（2）活動性肺結核、肺癌、支氣管擴張癥的患者；（3）合并其他嚴重的各系統疾患，如糖尿病、急性腦血管疾病、慢性心力衰竭、冠心病、風濕免疫性疾病、各種腫瘤及嚴重肝腎功能不全等疾病；（4）1 個月內全身使用過糖皮質激素患者。將年齡、性別與對照組相匹配的健康體檢者 45 例作為對照組。試驗組 132 例，男 86 例，女 46 例；年齡 46～91 歲，≤60 歲 17 例，61～70 歲 34 例，71～80 歲 47 例，≥81 歲 34 例，平均（72.5±16.3）歲。對照組 45 例中，男 28 例，女 17 例；年齡 48～88 歲，平均（71.6±16.7）歲。試驗組及對照組在年齡分布段及平均年齡之間差異沒有統計學意義。所有的慢阻肺急性加重患者治療前為試驗組治療前，治療 1 周后為試驗組治療后。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
所有患者均常規氧療（或無創呼吸機）、抗生素、支氣管舒張劑（霧化吸入特布他林 2 ml bid，并靜脈加用茶堿制劑）、祛痰藥等常規治療，并予第 2 d 清晨飯后口服潑尼松 30 mg/d，連續治療 7 d。
1.2.2 血漿檢測指標
所有試驗組患者在入院后第 2 d 及第 8 d，對照組人群在體檢當日抽取空腹晨血 4 ml，肝素抗凝，1 h 內分離血漿，送至我院生化室由 BECKMAN COULTER AU2700 全自動生化分析儀上自動測定血漿 PA、Hcy、hs-CRP 的水平，試劑盒為北京九強生物技術有限公司的“金斯爾”品牌試劑系列。血漿 Hcy 的參考值：成人至 85 歲為 6～17 μmol/L，超過 85 歲為 15～30 μmol//L。血漿 PA、hs-CRP 的參考值分別 160～400 mg/L 和0～10 mg/L。
1.2.3 肺功能測定
測定前均測量身高及體重，計算 BMI。肺功能測定采用德國 MS-Diffusion 耶格（Jaeger）肺功能儀，所有受試者充分休息并在安靜環境下測定（對照組在體檢當日，試驗組在治療 1 周后至出院前）。檢測項目主要包括用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼吸容積（FEV1）及 FEV1%pred、FEV1/FVC、氣道阻力等。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，并進行組間多重比較；相關性分析用 Pearson 相關分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 試驗組治療前后與對照組間 Hcy、PA 和 hs-CRP 指標比較
試驗組患者治療前后的 PA、Hcy 和 hs-CRP 水平較對照組分別有明顯升高或降低（P<0.01 或P<0.05），試驗組治療后的上述三種指標較治療前也有顯著改善（P<0.01）。結果見表 1。
表1
慢阻肺急性加重治療前后及對照組之間 Hcy、PA、hs-CRP 指標比較（
）
2.2 PA、Hcy 與 hs-CRP 及 BMI 的相關性
試驗組的 Hcy 與 hs-CRP 及 BMI 之間不具有相關性。試驗組患者治療前后的血漿 PA 值與同期的 hs-CRP 水平呈負相關（r 值分別為 –0.207 和 –0.199，均 P<0.05），與 BMI 呈正相關（r 值分別為 0.573 和 0.550，均 P<0.01）。結果見圖 1 至圖 4。
圖1
試驗組治療前 PA 與 hs-CRP 相關性分析
圖2
試驗組治療后 PA 與 hs-CRP 相關性分析
圖3
試驗組治療前 PA 與 BMI 相關性分析
圖4
試驗組治療后 PA 與 BMI 相關性分析
3 討論
慢阻肺是全球常見病和多發病，具有較高的致殘率和致死率，嚴重威脅患者的生命健康。在慢阻肺急性加重期，機體會釋放組織胺、血小板活化因子、蛋白溶解酶血栓素 A2、白三烯等多種炎性介質，導致氣道腺體分泌增加，血管通透性增加，黏膜充血水腫，使氣道的反應性增高，氣管收縮，肺功能急劇下降。住院的慢阻肺急性加重患者在應用抗菌藥、支氣管舒張劑基礎上，可短期加用糖皮質激素口服或靜脈治療，推薦首選使用潑尼松治療[9]，可縮短患者病程及康復時間，改善肺功能（如 FEV1）和氧合[8]。
hs-CRP 是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性時相蛋白，在炎癥開始數小時就升高，48 h 即可達峰值，隨著病變消退、組織、結構和功能的恢復降至正常水平[10]。慢阻肺急性加重時 hs-CRP 水平明顯升高，研究表明它可作為慢阻肺急性加重較好的炎性標志物[11-12]。本研究結果顯示慢阻肺急性加重治療前血漿 hs-CRP 水平最高，治療后下降明顯但仍高于對照組，提示 hs-CRP 水平可以反映慢阻肺的炎性水平。
血漿 PA 也被稱為轉甲狀腺素蛋白，主要由肝臟合成，可反映肝臟合成和儲備能力。由于半衰期短（約 1.9 d），是臨床上評價患者機體營養狀況的敏感指標[13]。同時 PA 是一種非特異性宿主防御物質，在創傷或患病等應激情況下，能有效清除機體在感染過程中釋放的有毒代謝產物并被逐漸消耗，所以又被稱為感染狀態的負急性時相反應蛋白[14]，且炎癥越嚴重，血漿 PA 消耗越多[15]。我們研究發現，在疾病初期即急性加重時患者血漿 PA 水平即發生明顯降低，隨著治療后病情的好轉其水平升高，但仍低于健康對照組的 PA 水平。這可能與以下原因有關：首先，慢阻肺急性加重患者多因細菌感染誘發，急性期由于應激和高分解狀態，呼吸肌做功及氧耗增加，而細菌或毒素在缺氧狀態下，損傷組織器官的同時也損害肝血竇內皮細胞，影響肝細胞蛋白合成[16]；其次，慢阻肺急性加重患者在患病期間營養物質攝入不足，肝臟能量供給減少，蛋白消耗，血清 PA 水平下降[3]。由于 BMI 是反應營養狀態的常用指標，治療前后的 PA 水平與治療前后hs-CRP 呈負相關，與 BMI 呈顯著正相關，提示一方面血漿 PA 水平可以反映患者的炎癥水平，另外隨著慢性疾病發展，血清 PA 可逐漸成為反映其營養不良狀態的指標。
Hcy 是氨基酸半胱氨酸的變種，它是通過 S-腺苷基蛋氨酸反應而形成。Hcy 有兩個轉化途徑，大部分通過轉硫化途徑分解代謝為胱氨酸，另一部分可再甲基化生成蛋氨酸[17]。一些關鍵的代謝酶及維生素如葉酸、維生素 B12、維生素 B6 在 Hcy 代謝過程中有重要作用[18-19]。近年來已有大量研究證實 Hcy 與心血管、腦血管及代謝性疾病相關，如冠心病、糖尿病、高血壓等[17]。本研究發現與對照組相比，Hcy 水平在慢阻肺急性加重患者中明顯升高，隨著治療后患者病情的好轉，Hcy 水平明顯下降，但仍高于對照組，表明血漿 Hcy 水平與患者的病情一致，其檢測有助于判斷慢阻肺患者的病情，這與文獻[20-21]報道一致。Hcy 的升高可能是由于患者急性期病情重，其全身炎癥反應重、缺氧明顯等導致氧化應急增強，同時與急性期患者食欲下降攝入量減少等有著密切的關系[22]。我們也發現患者血漿 Hcy 水平與炎癥因子 hs-CRP 并沒有顯著相關性，與胡萍等[23]的研究結果一致。這可能與血漿 Hcy 的變化幅度不如 hs-CRP 大，其本身影響因素較多，且我們選擇的患者的肺功能為Ⅲ～Ⅳ級、樣本量還不足夠大等有關。
本研究發現肺功能 GOLD 分級為Ⅲ～Ⅳ級的慢阻肺急性加重患者在治療前血漿 PA 水平最低，Hcy 及 hs-CRP 水平升高明顯，經治療后三者水平明顯升高或降低，但與健康對照者的上述指標仍有顯著差異。血漿 PA 水平與 hs-CRP 呈負相關，與 BMI 呈正相關。檢測血漿 PA 及 Hcy 水平有助于判斷慢性阻塞性肺疾病患者的病情，血漿 PA 水平還能在一定程度上反映慢阻肺患者一定的炎癥水平及營養狀態。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的可以預防和治療的疾病，其特征是持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限，原因是氣道和（或）肺泡異常，通常與顯著暴露于毒性顆粒和氣體相關[1]。慢阻肺不僅是氣道的局部炎癥，也是一種全身性炎性疾病[2]，很多細胞因子參與了慢阻肺的發病，包括前白蛋白（prealbumin，PA）和超敏 C 反應蛋白（high-sensitivityC-reactive protein，hs-CRP）等[3-4]。同時慢阻肺患者體內的氧化和抗氧化作用失衡是導致氣道慢性損傷的重要原因[5]，尤其是在急性加重期，因此氧化應激在慢阻肺的研究中越來越受到關注。而同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）引起細胞損傷的重要機制即為氧化應激，高同型半胱氨酸血癥具有重要的病理意義[6-7]。本研究觀察慢阻肺急性加重患者治療前后血漿 PA、Hcy、hs-CRP 水平，分析 PA、Hcy 與hs-CRP 及體重指數（body mass index，BMI） 的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取我科 2016 年 1 月至 2017 年 9 月住院的慢阻肺急性加重患者，表現為呼吸系統癥狀出現急性加重，超出日常的變異，并且導致需要改變藥物治療，其診斷符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》[8]。納入標準：（1）患者入院前 1 周內因咳、痰和/或氣喘加重入院；（2）住院期間能配合行肺功能檢查及霧化等其他治療；（3）入院前 6 個月之內使用支氣管舒張劑后 GOLD 肺功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，即使用沙丁胺醇吸入后測得第 1 秒用力呼吸容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）<70%，同時第 1 秒用力呼吸容積占預計值百分比（FEV1%pred）<50%；（4）符合住普通病房的住院標準。排除標準：（1）胸部 CT 及胸部 X 線片證實有肺炎者，呼吸系統之外的部位存在細菌感染；（2）活動性肺結核、肺癌、支氣管擴張癥的患者；（3）合并其他嚴重的各系統疾患，如糖尿病、急性腦血管疾病、慢性心力衰竭、冠心病、風濕免疫性疾病、各種腫瘤及嚴重肝腎功能不全等疾病；（4）1 個月內全身使用過糖皮質激素患者。將年齡、性別與對照組相匹配的健康體檢者 45 例作為對照組。試驗組 132 例，男 86 例，女 46 例；年齡 46～91 歲，≤60 歲 17 例，61～70 歲 34 例，71～80 歲 47 例，≥81 歲 34 例，平均（72.5±16.3）歲。對照組 45 例中，男 28 例，女 17 例；年齡 48～88 歲，平均（71.6±16.7）歲。試驗組及對照組在年齡分布段及平均年齡之間差異沒有統計學意義。所有的慢阻肺急性加重患者治療前為試驗組治療前，治療 1 周后為試驗組治療后。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
所有患者均常規氧療（或無創呼吸機）、抗生素、支氣管舒張劑（霧化吸入特布他林 2 ml bid，并靜脈加用茶堿制劑）、祛痰藥等常規治療，并予第 2 d 清晨飯后口服潑尼松 30 mg/d，連續治療 7 d。
1.2.2 血漿檢測指標
所有試驗組患者在入院后第 2 d 及第 8 d，對照組人群在體檢當日抽取空腹晨血 4 ml，肝素抗凝，1 h 內分離血漿，送至我院生化室由 BECKMAN COULTER AU2700 全自動生化分析儀上自動測定血漿 PA、Hcy、hs-CRP 的水平，試劑盒為北京九強生物技術有限公司的“金斯爾”品牌試劑系列。血漿 Hcy 的參考值：成人至 85 歲為 6～17 μmol/L，超過 85 歲為 15～30 μmol//L。血漿 PA、hs-CRP 的參考值分別 160～400 mg/L 和0～10 mg/L。
1.2.3 肺功能測定
測定前均測量身高及體重，計算 BMI。肺功能測定采用德國 MS-Diffusion 耶格（Jaeger）肺功能儀，所有受試者充分休息并在安靜環境下測定（對照組在體檢當日，試驗組在治療 1 周后至出院前）。檢測項目主要包括用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼吸容積（FEV1）及 FEV1%pred、FEV1/FVC、氣道阻力等。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，并進行組間多重比較；相關性分析用 Pearson 相關分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 試驗組治療前后與對照組間 Hcy、PA 和 hs-CRP 指標比較
試驗組患者治療前后的 PA、Hcy 和 hs-CRP 水平較對照組分別有明顯升高或降低（P<0.01 或P<0.05），試驗組治療后的上述三種指標較治療前也有顯著改善（P<0.01）。結果見表 1。
表1
慢阻肺急性加重治療前后及對照組之間 Hcy、PA、hs-CRP 指標比較（
）
2.2 PA、Hcy 與 hs-CRP 及 BMI 的相關性
試驗組的 Hcy 與 hs-CRP 及 BMI 之間不具有相關性。試驗組患者治療前后的血漿 PA 值與同期的 hs-CRP 水平呈負相關（r 值分別為 –0.207 和 –0.199，均 P<0.05），與 BMI 呈正相關（r 值分別為 0.573 和 0.550，均 P<0.01）。結果見圖 1 至圖 4。
圖1
試驗組治療前 PA 與 hs-CRP 相關性分析
圖2
試驗組治療后 PA 與 hs-CRP 相關性分析
圖3
試驗組治療前 PA 與 BMI 相關性分析
圖4
試驗組治療后 PA 與 BMI 相關性分析
3 討論
慢阻肺是全球常見病和多發病，具有較高的致殘率和致死率，嚴重威脅患者的生命健康。在慢阻肺急性加重期，機體會釋放組織胺、血小板活化因子、蛋白溶解酶血栓素 A2、白三烯等多種炎性介質，導致氣道腺體分泌增加，血管通透性增加，黏膜充血水腫，使氣道的反應性增高，氣管收縮，肺功能急劇下降。住院的慢阻肺急性加重患者在應用抗菌藥、支氣管舒張劑基礎上，可短期加用糖皮質激素口服或靜脈治療，推薦首選使用潑尼松治療[9]，可縮短患者病程及康復時間，改善肺功能（如 FEV1）和氧合[8]。
hs-CRP 是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性時相蛋白，在炎癥開始數小時就升高，48 h 即可達峰值，隨著病變消退、組織、結構和功能的恢復降至正常水平[10]。慢阻肺急性加重時 hs-CRP 水平明顯升高，研究表明它可作為慢阻肺急性加重較好的炎性標志物[11-12]。本研究結果顯示慢阻肺急性加重治療前血漿 hs-CRP 水平最高，治療后下降明顯但仍高于對照組，提示 hs-CRP 水平可以反映慢阻肺的炎性水平。
血漿 PA 也被稱為轉甲狀腺素蛋白，主要由肝臟合成，可反映肝臟合成和儲備能力。由于半衰期短（約 1.9 d），是臨床上評價患者機體營養狀況的敏感指標[13]。同時 PA 是一種非特異性宿主防御物質，在創傷或患病等應激情況下，能有效清除機體在感染過程中釋放的有毒代謝產物并被逐漸消耗，所以又被稱為感染狀態的負急性時相反應蛋白[14]，且炎癥越嚴重，血漿 PA 消耗越多[15]。我們研究發現，在疾病初期即急性加重時患者血漿 PA 水平即發生明顯降低，隨著治療后病情的好轉其水平升高，但仍低于健康對照組的 PA 水平。這可能與以下原因有關：首先，慢阻肺急性加重患者多因細菌感染誘發，急性期由于應激和高分解狀態，呼吸肌做功及氧耗增加，而細菌或毒素在缺氧狀態下，損傷組織器官的同時也損害肝血竇內皮細胞，影響肝細胞蛋白合成[16]；其次，慢阻肺急性加重患者在患病期間營養物質攝入不足，肝臟能量供給減少，蛋白消耗，血清 PA 水平下降[3]。由于 BMI 是反應營養狀態的常用指標，治療前后的 PA 水平與治療前后hs-CRP 呈負相關，與 BMI 呈顯著正相關，提示一方面血漿 PA 水平可以反映患者的炎癥水平，另外隨著慢性疾病發展，血清 PA 可逐漸成為反映其營養不良狀態的指標。
Hcy 是氨基酸半胱氨酸的變種，它是通過 S-腺苷基蛋氨酸反應而形成。Hcy 有兩個轉化途徑，大部分通過轉硫化途徑分解代謝為胱氨酸，另一部分可再甲基化生成蛋氨酸[17]。一些關鍵的代謝酶及維生素如葉酸、維生素 B12、維生素 B6 在 Hcy 代謝過程中有重要作用[18-19]。近年來已有大量研究證實 Hcy 與心血管、腦血管及代謝性疾病相關，如冠心病、糖尿病、高血壓等[17]。本研究發現與對照組相比，Hcy 水平在慢阻肺急性加重患者中明顯升高，隨著治療后患者病情的好轉，Hcy 水平明顯下降，但仍高于對照組，表明血漿 Hcy 水平與患者的病情一致，其檢測有助于判斷慢阻肺患者的病情，這與文獻[20-21]報道一致。Hcy 的升高可能是由于患者急性期病情重，其全身炎癥反應重、缺氧明顯等導致氧化應急增強，同時與急性期患者食欲下降攝入量減少等有著密切的關系[22]。我們也發現患者血漿 Hcy 水平與炎癥因子 hs-CRP 并沒有顯著相關性，與胡萍等[23]的研究結果一致。這可能與血漿 Hcy 的變化幅度不如 hs-CRP 大，其本身影響因素較多，且我們選擇的患者的肺功能為Ⅲ～Ⅳ級、樣本量還不足夠大等有關。
本研究發現肺功能 GOLD 分級為Ⅲ～Ⅳ級的慢阻肺急性加重患者在治療前血漿 PA 水平最低，Hcy 及 hs-CRP 水平升高明顯，經治療后三者水平明顯升高或降低，但與健康對照者的上述指標仍有顯著差異。血漿 PA 水平與 hs-CRP 呈負相關，與 BMI 呈正相關。檢測血漿 PA 及 Hcy 水平有助于判斷慢性阻塞性肺疾病患者的病情，血漿 PA 水平還能在一定程度上反映慢阻肺患者一定的炎癥水平及營養狀態。
