引用本文： 唐榮, 梁建軍. 外周血維生素 D 水平在評價危重癥患者機械通氣撤機結局的臨床價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 394-399. doi: 10.7507/1671-6205.201711048 復制
機械通氣作為一種重要的生命支持手段，在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）危重癥患者的救治中發揮了無可替代的作用。機械通氣撤機是臨床醫師經常面對的問題之一，接受機械通氣的患者能否成功撤機對預后影響較大，如何成功撤機仍是困擾 ICU 醫師的一個棘手的難題[1]。研究顯示，嚴格地執行自主呼吸測試（spontaneous breathing test，SBT）流程后，危重癥患者撤機失敗率仍高達 15%～40%[2]。維生素 D 是人體必需的營養素，具有多種生理功能，包括調節免疫功能、鈣磷代謝、誘導細胞分化和凋亡，并降低心血管疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤的發病率。近些年的國內外研究顯示，ICU 重癥患者普遍存在維生素 D 不足或缺乏狀態，而此類異常狀態不僅與患者病情嚴重程度具有顯著的關聯性，還是患者死亡的獨立危險因素[3-5]。然而，目前關于危重癥患者機械通氣撤機結局與維生素 D 水平的關系的研究則鮮有報道。本研究旨在通過檢測危重癥患者機械通氣患者外周血 25-羥基維生素 D3［25（OH）D3］水平，探討其在通氣撤機結局中臨床價值，為臨床評估撤機結局提供經驗參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2014 年 6 月至 2017 年 6 月我院急診科收治的危重癥機械通氣患者 130 例為研究對象。納入標準：（1）年齡>18 歲，急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分>8 分，均為氣管插管，接受機械通氣時間>48 h，住 ICU 時間>3 d；（2）患者家屬簽署經過醫院倫理委員會批準的知情同意書；（3）病例資料完整。排除標準：胸廓畸形、妊娠和哺乳期女性，嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙，凝血功能障礙，惡性腫瘤，自身免疫系統疾病，甲狀旁腺疾病，骨質疏松癥病史，近 3 個月內補充過維生素 D 制劑或使用糖皮質激素者。按照撤機結局將患者分為撤機成功組和撤機失敗組。
1.2 方法
1.2.1 撤機成功與否的標準
SBT 實施前均需要通過《機械通氣臨床應用指南（2006）》[6]制定的撤機篩查標準：（1）引起機械通氣的病因祛除或好轉；（2）氧合指數 PaO2/FiO2≥150～300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），血 pH≥7.25，FiO2≤0.40，呼氣末正壓≤8 cm H2O；（3）血流動力學平穩，無顯著的低血壓（不需要或只需要小劑量血管活性藥物維持，如去甲腎上腺素<0.1 μg·kg–1·min–1或多巴胺<5 μg·kg–1·min–1）；（4）具有自主呼吸能力。撤機成功標準[6-7]：患者通過 SBT，并拔除氣管插管，且維持自主呼吸>48 h。撤機失敗標準[6-7]：SBT 失敗，或于拔除氣管插管 48 h 內再次插管行機械通氣輔助治療，并排除因吸痰時操作粗暴或不當（引起氣道黏液纖毛廓清系統受損而導致的氣道分泌物儲留阻塞）等原因造成的再次插管。
1.2.2 臨床資料收集
采用前瞻性研究方法，由科室經過培訓的 2 名主治以上醫師建立 Excel 數據庫，收集患者入院時的一般臨床資料、SBT 前當日的實驗室檢查指標。（1）年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、APACHEⅡ評分、原發病、機械通氣時間、住 ICU 時間。（2）SBT 前相關指標，包括心率（heart rate，HR）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、呼吸淺快指數（rapid shallowbreathing index，RSBI）、PaCO2、血 pH、氧合指數、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、N-末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，Alb）、血肌酐（serumcreatinine，SCr）、血清鈉（Na+）、血清鉀（K+）。（3）維生素 D 測定，本研究以血清 25（OH）D3 水平反映機體維生素 D 水平，采集入院時、SBT 前當日靜脈血，離心 10 min（3 000 r/min）取血清后放置–80 ℃ 冰箱中保存待測，采用雙抗體夾心法測定（試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司）。將維生素 D 水平分為 3 個級別[4-5]：血清 25（OH）D3 >30 ng/ml 為正常，20～30 ng/ml 為不足，≤20 ng/ml 為缺乏。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 19.0 統計軟件和 Graphpad prism 5.0 軟件進行統計學分析，采用 Kolmogorov-Smirnov 法對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布者以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用成組 t 檢驗；計數資料采用百分比或率表示，兩組或多組比較采用 χ2 檢驗；等級資料比較采用非參數秩和檢驗（Wilcoxon 法）；撤機失敗的相關因素采用非條件二分類 Logistic 回歸分析；采用受試者工作特征（receiver operatingcharacteristic，ROC）曲線評價血清 25（OH）D3 水平預測撤機失敗的臨床價值。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般臨床資料、SBT 前相關指標
共納入 130 例患者，其中男 78 例，女 52 例；年齡 25～78 歲，平均年齡（56.6±11.5）歲；撤機失敗 46 例（35.38%）。撤機成功組和失敗組在年齡、性別、BMI、維生素 D 檢測季節、原發病構成比、機械通氣時間、SBT 前 HR、MAP、血 pH、PaCO2、氧合指數、Hb、Na+、K+ 水平上比較差異無統計學意義（均 P>0.05）。與撤機成功組比較，撤機失敗組 APACHEⅡ評分偏高，住 ICU 時間較長，SBT 前 RR、RSBI、CRP、NT-proBNP、SCr 均偏高，Alb 偏低，兩組比較差異有統計學意義（均P <0.05）。結果見 表 1。
表1
撤機失敗組和成功組一般臨床資料、SBT 前相關指標的比較（
）
2.2 血清 25（OH）D3 水平
撤機失敗組入院時 25（OH）D3 水平分級中正常 21.74%、不足 30.43%、缺乏 47.83%，與撤機成功組正常 35.71%、不足 39.29%、缺乏 25.00% 比較，差異有統計學意義（P=0.012）；撤機失敗組入院時血清 25（OH）D3 水平顯著低于撤機成功組［（18.16±4.33）ng/ml 比（21.60±5.25）ng/ml，P=0.007］。撤機失敗組 SBT 前 25（OH）D3 水平分級中正常 6.52%、不足 21.74%、缺乏 71.74%，與撤機成功組正常 23.81%、不足 34.52%、缺乏 41.67% 比較，差異有統計學意義（P<0.001）；撤機失敗組入院時血清 25（OH）D3水平顯著低于撤機成功組［（13.50±3.52）ng/ml 比（18.61±4.30）ng/ml，P<0.001］。結果見表 2。
表2
撤機失敗組和成功組血清 25（OH）D3 水平的比較（ng/ml，
）
2.3 危重癥患者機械通氣撤機失敗的 Logistic 回歸分析
以撤機結局作為因變量，以表 1、表 2 中單因素分析中有差異有統計學意義的相關指標作為自變量，包括 APACHEⅡ評分、SBT 前 RR、RSBI、CRP、NT-proBNP、SCr、Alb、入院時 25（OH）D3 水平，具體賦值見表 3。Logistic 回歸分析結果顯示入院時、SBT 前 25（OH）D3 缺乏是撤機失敗的獨立危險因素。結果見表 4。
表3
相關變量賦值方法
表4
危重癥患者機械通氣撤機失敗的 Logistic 回歸分析
2.4 維生素 D 水平預測危重癥患者機械通氣撤機失敗的 ROC 曲線分析
ROC 曲線分析顯示，入院時、SBT 前 25（OH）D3 水平預測的 ROC 曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）分別為 0.772 和 0.836，敏感性分別為 80.3% 和 85.2%，特異性分別為 69.0% 和 71.0%。結果見表 5、圖 1。
表5
維生素 D 水平預測危重癥患者機械通氣撤機失敗的 ROC 曲線分析
圖1
不同時間 25（OH）D3 水平預測危重癥患者機械通氣 撤機失敗的 ROC 曲線分析
3 討論
本研究結果顯示：（1）撤機失敗組入院時、SBT 前的 25（OH）D3 不足或缺乏情況較撤機成功組更為嚴重，其血清 25（OH）D3 水平均低于撤機成功組；（2）經過多元 Logistic 回歸分析矯正混雜因素后，結果顯示入院時、SBT 前 25（OH）D3 缺乏是撤機失敗的獨立預測因素；（3）ROC 曲線分析顯示入院時、SBT 前 25（OH）D3 水平預測的 AUC 分別為 0.772 和 0.836，兩者均大于 0.700，且后者大于前者，提示兩者均有良好的預測價值，且 SBT 前預測價值優于入院時。
維生素 D 是機體重要的類固醇激素，具有多種生理功能，除了具有鈣磷代謝調節、維護骨骼健康作用外，還具有調節免疫和胰島素分泌、抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡的作用。血清 25（OH）D3 是維生素 D 代謝過程中的中間產物，是 1, 25-二羥基維生素 D3［1, 25-（OH）2D3］的前體，其在血液中半衰期最長，最穩定且濃度最高，目前被認為是評價機體外周血維生素 D 水平的最佳指標[3-4]。研究顯示，ICU 危重癥患者普遍存在維生素 D 不足或缺乏現象，發生率高達 65%～95%[8]。接受機械通氣治療的危重患者維生素 D 不足或缺乏的原因有營養攝入不足，感染或應激條件下機體代謝加快消耗增多，住 ICU 期間陽光暴露減少，以及腎臟功能減退等。最新的美國腸內腸外營養學會指南指出住院患者需每日 300 IU 維生素 D 的生理攝入量，但令人擔心的是，即使給予足夠的生理攝入量，仍不足糾正維生素 D 不足或缺乏狀態[9]。
既往研究顯示糖尿病、呼吸系統疾病、心腦血管疾病的發病和預后與維生素 D 不足或缺乏密切相關，近些年臨床的焦點逐漸轉移到其與危重癥患者不良結局的關系中來。Moraes 等[10]檢測了 135 例接受機械通氣治療的危重癥患者血清 25（OH）D3 水平，發現 25（OH）D3 水平<12 ng/ml 的患者病死率顯著高于≥12 ng/ml 患者（32.2% 比 13.2%），且風險值為 2.2（95%CI 1.07～4.54，P<0.05）。Chen 等[11]收集了 236 例 ICU 危重癥患者，其中維生素 D 不足或缺乏者占 74.2%，25（OH）D3平均（23.8±6.7）ng/ml，且與 APACHEⅡ、序貫器官衰竭評分、降鈣素原呈負相關，COX 風險回歸分析顯示 25（OH）D3<20 ng/ml 是患者 28 d 死亡的獨立危險因素（HR=1.817，95%CI 1.046～3.157，P<0.05）。Quraishi 等[12]檢測了 94 例接受機械通氣的外科術后危重患者血漿 25（OH）D3，僅為（16.0±7.0）ng/ml，且機械通氣時間與 25（OH）D3 水平呈負相關，25（OH）D3 水平越低則呼吸機輔助時間延長風險越高。國外一項針對維生素 D 缺乏的危重患者隨機對照試驗顯示，給予高劑量維生素 D（首劑 540 000 IU，隨后每日給予 300 IU），能夠顯著降低病死率[13]。
危重患者機械通氣撤機失敗與血清維生素 D 缺乏的相關性機制目前還不甚明確，可能機制主要有以下幾點。（1）維生素 D 被認為是一種類固醇激素，在肺組織的損傷修復中發揮了重要作用，能夠誘導Ⅱ型肺泡上皮細胞中的維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）表達增加，還能夠誘導磷脂酰甘油、磷脂酰膽堿合成，從而促進肺泡上皮細胞表面活性物質合成，維持肺泡正常的彈性，防治肺泡塌陷和肺不張[14-15]。維生素 D 還能夠維持Ⅰ型肺泡細胞壁、內皮細胞和毛細血管基膜完整性，維持氣-血屏障功能[16]。既往有相關研究顯示，維生素 D 缺乏可誘發急性呼吸窘迫綜合征[17]。由此推測，維生素 D 缺乏消弱了肺泡損傷修復的能力，降低了肺泡表面活性物質的合成，增加了撤機失敗和再次插管的風險。（2）機械通氣過程由于高潮氣量、呼吸末正壓可誘發炎性反應和氧化應激，大量炎性因子和氧自由基生成，造成肺組織炎性損害和脂質過氧化損傷[17]，嚴重者甚至發生呼吸機相關性肺損傷[18-19]。維生素 D 則能夠通過抑制核因子-κB 的激活，發揮局部抗炎效應，抑制炎性細胞在肺組織浸潤，保護肺部微血管屏障，降低肺血管通透性，減少肺功能受損，改善肺內氣體交換[15]。（3）營養不良、應激、感染等能夠誘發炎性反應。眾所周知，機體炎性狀態不利于接受機械通氣治療的重癥患者的預后，炎性反應程度越高則患者肺功能代償能力越差，機械通氣時間越長，再插管率、病死率越高[20-21]。維生素 D 能夠與輔助型 T 細胞（Th）表面的 VDR 相結合，從而調節其增殖活化，抑制 Thl 細胞分泌促炎細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL） -6、IL-8和腫瘤壞死因子-α，促進 Th2 細胞分泌抗炎細胞因子如 IL-4、IL-10，從而發揮全身抗炎功能。維生素 D 缺乏誘發 Th1/Th2 細胞失衡，機體炎癥反應失控，加重患者病情[22]。（4）維生素 D 缺乏能夠減弱機體免疫防御能力，感染的風險顯著增大。Kim 等[23]的一項評價社區獲得性肺炎預后的臨床研究顯示，維生素 D 缺乏的患者肺炎嚴重度指數、臨床肺部感染評分、血乳酸水平均顯著高于維生素 D 不足組和正常組，且維生素 D 缺乏組入院后 28 d 病死率最高，并認為維生素 D 缺乏不利于肺部感染和炎癥的控制，增加了不良預后的發生風險。（5）心臟儲備功能和 SBT 前心功能狀態是撤機成功與否的重要參考，臨床已經證實反映心功能狀態的高水平 NT-proBNP 是非心源性危重患者機械通氣撤機失敗的獨立危險因素[24]。另一項研究亦證實在左心室射血分數>50% 的非心力衰竭患者中，機械通氣治療過程中左心室舒張功能不全發生率高達 52.3%（34/65），撤機失敗率與左心室舒張功能不全的發生率呈獨立正相關[25]。維生素 D 在維持血管彈性、心臟結構與功能方面具有重要作用。維生素 D 缺乏的患者發生心臟儲備功能不足，左心室舒張功能不全的風險較高[26]。在非心力衰竭患者（血液透析）中補充維生素 D 能夠顯著降低 NT-proBNP 水平，減輕室壁壓力和左心室重構，改善心功能狀態[27]。由此推測，維生素 D 缺乏可能起到一種“橋梁作用”，削弱了心臟儲備能力，降低了心臟舒張功能，撤機后患者胸內壓迅速由正壓轉變為負壓，回心血量顯著增加，患者心臟前負荷增大，心臟做功需要代償性增大，耗氧量增高，從而顯著增加心臟儲備功能較差的患者撤機失敗率。此外，左心室充盈壓的增大能夠誘發心源性肺水腫，亦增加了撤機失敗的風險。
綜上所述，危重癥患者維生素 D 不足或缺乏較為常見，其水平越低則撤機失敗風險越高，尤其是維生素 D 缺乏可能是撤機失敗的獨立預測因素，應當引起臨床高度關注。但本研究存在一定的局限性，如樣本量偏小，且屬于單中心研究，存在一定的選擇性偏倚。還需要在今后的臨床工作中做進一步的完善和補充。
機械通氣作為一種重要的生命支持手段，在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）危重癥患者的救治中發揮了無可替代的作用。機械通氣撤機是臨床醫師經常面對的問題之一，接受機械通氣的患者能否成功撤機對預后影響較大，如何成功撤機仍是困擾 ICU 醫師的一個棘手的難題[1]。研究顯示，嚴格地執行自主呼吸測試（spontaneous breathing test，SBT）流程后，危重癥患者撤機失敗率仍高達 15%～40%[2]。維生素 D 是人體必需的營養素，具有多種生理功能，包括調節免疫功能、鈣磷代謝、誘導細胞分化和凋亡，并降低心血管疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤的發病率。近些年的國內外研究顯示，ICU 重癥患者普遍存在維生素 D 不足或缺乏狀態，而此類異常狀態不僅與患者病情嚴重程度具有顯著的關聯性，還是患者死亡的獨立危險因素[3-5]。然而，目前關于危重癥患者機械通氣撤機結局與維生素 D 水平的關系的研究則鮮有報道。本研究旨在通過檢測危重癥患者機械通氣患者外周血 25-羥基維生素 D3［25（OH）D3］水平，探討其在通氣撤機結局中臨床價值，為臨床評估撤機結局提供經驗參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2014 年 6 月至 2017 年 6 月我院急診科收治的危重癥機械通氣患者 130 例為研究對象。納入標準：（1）年齡>18 歲，急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分>8 分，均為氣管插管，接受機械通氣時間>48 h，住 ICU 時間>3 d；（2）患者家屬簽署經過醫院倫理委員會批準的知情同意書；（3）病例資料完整。排除標準：胸廓畸形、妊娠和哺乳期女性，嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙，凝血功能障礙，惡性腫瘤，自身免疫系統疾病，甲狀旁腺疾病，骨質疏松癥病史，近 3 個月內補充過維生素 D 制劑或使用糖皮質激素者。按照撤機結局將患者分為撤機成功組和撤機失敗組。
1.2 方法
1.2.1 撤機成功與否的標準
SBT 實施前均需要通過《機械通氣臨床應用指南（2006）》[6]制定的撤機篩查標準：（1）引起機械通氣的病因祛除或好轉；（2）氧合指數 PaO2/FiO2≥150～300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），血 pH≥7.25，FiO2≤0.40，呼氣末正壓≤8 cm H2O；（3）血流動力學平穩，無顯著的低血壓（不需要或只需要小劑量血管活性藥物維持，如去甲腎上腺素<0.1 μg·kg–1·min–1或多巴胺<5 μg·kg–1·min–1）；（4）具有自主呼吸能力。撤機成功標準[6-7]：患者通過 SBT，并拔除氣管插管，且維持自主呼吸>48 h。撤機失敗標準[6-7]：SBT 失敗，或于拔除氣管插管 48 h 內再次插管行機械通氣輔助治療，并排除因吸痰時操作粗暴或不當（引起氣道黏液纖毛廓清系統受損而導致的氣道分泌物儲留阻塞）等原因造成的再次插管。
1.2.2 臨床資料收集
采用前瞻性研究方法，由科室經過培訓的 2 名主治以上醫師建立 Excel 數據庫，收集患者入院時的一般臨床資料、SBT 前當日的實驗室檢查指標。（1）年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、APACHEⅡ評分、原發病、機械通氣時間、住 ICU 時間。（2）SBT 前相關指標，包括心率（heart rate，HR）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、呼吸淺快指數（rapid shallowbreathing index，RSBI）、PaCO2、血 pH、氧合指數、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、N-末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，Alb）、血肌酐（serumcreatinine，SCr）、血清鈉（Na+）、血清鉀（K+）。（3）維生素 D 測定，本研究以血清 25（OH）D3 水平反映機體維生素 D 水平，采集入院時、SBT 前當日靜脈血，離心 10 min（3 000 r/min）取血清后放置–80 ℃ 冰箱中保存待測，采用雙抗體夾心法測定（試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司）。將維生素 D 水平分為 3 個級別[4-5]：血清 25（OH）D3 >30 ng/ml 為正常，20～30 ng/ml 為不足，≤20 ng/ml 為缺乏。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 19.0 統計軟件和 Graphpad prism 5.0 軟件進行統計學分析，采用 Kolmogorov-Smirnov 法對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布者以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用成組 t 檢驗；計數資料采用百分比或率表示，兩組或多組比較采用 χ2 檢驗；等級資料比較采用非參數秩和檢驗（Wilcoxon 法）；撤機失敗的相關因素采用非條件二分類 Logistic 回歸分析；采用受試者工作特征（receiver operatingcharacteristic，ROC）曲線評價血清 25（OH）D3 水平預測撤機失敗的臨床價值。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般臨床資料、SBT 前相關指標
共納入 130 例患者，其中男 78 例，女 52 例；年齡 25～78 歲，平均年齡（56.6±11.5）歲；撤機失敗 46 例（35.38%）。撤機成功組和失敗組在年齡、性別、BMI、維生素 D 檢測季節、原發病構成比、機械通氣時間、SBT 前 HR、MAP、血 pH、PaCO2、氧合指數、Hb、Na+、K+ 水平上比較差異無統計學意義（均 P>0.05）。與撤機成功組比較，撤機失敗組 APACHEⅡ評分偏高，住 ICU 時間較長，SBT 前 RR、RSBI、CRP、NT-proBNP、SCr 均偏高，Alb 偏低，兩組比較差異有統計學意義（均P <0.05）。結果見 表 1。
表1
撤機失敗組和成功組一般臨床資料、SBT 前相關指標的比較（
）
2.2 血清 25（OH）D3 水平
撤機失敗組入院時 25（OH）D3 水平分級中正常 21.74%、不足 30.43%、缺乏 47.83%，與撤機成功組正常 35.71%、不足 39.29%、缺乏 25.00% 比較，差異有統計學意義（P=0.012）；撤機失敗組入院時血清 25（OH）D3 水平顯著低于撤機成功組［（18.16±4.33）ng/ml 比（21.60±5.25）ng/ml，P=0.007］。撤機失敗組 SBT 前 25（OH）D3 水平分級中正常 6.52%、不足 21.74%、缺乏 71.74%，與撤機成功組正常 23.81%、不足 34.52%、缺乏 41.67% 比較，差異有統計學意義（P<0.001）；撤機失敗組入院時血清 25（OH）D3水平顯著低于撤機成功組［（13.50±3.52）ng/ml 比（18.61±4.30）ng/ml，P<0.001］。結果見表 2。
表2
撤機失敗組和成功組血清 25（OH）D3 水平的比較（ng/ml，
）
2.3 危重癥患者機械通氣撤機失敗的 Logistic 回歸分析
以撤機結局作為因變量，以表 1、表 2 中單因素分析中有差異有統計學意義的相關指標作為自變量，包括 APACHEⅡ評分、SBT 前 RR、RSBI、CRP、NT-proBNP、SCr、Alb、入院時 25（OH）D3 水平，具體賦值見表 3。Logistic 回歸分析結果顯示入院時、SBT 前 25（OH）D3 缺乏是撤機失敗的獨立危險因素。結果見表 4。
表3
相關變量賦值方法
表4
危重癥患者機械通氣撤機失敗的 Logistic 回歸分析
2.4 維生素 D 水平預測危重癥患者機械通氣撤機失敗的 ROC 曲線分析
ROC 曲線分析顯示，入院時、SBT 前 25（OH）D3 水平預測的 ROC 曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）分別為 0.772 和 0.836，敏感性分別為 80.3% 和 85.2%，特異性分別為 69.0% 和 71.0%。結果見表 5、圖 1。
表5
維生素 D 水平預測危重癥患者機械通氣撤機失敗的 ROC 曲線分析
圖1
不同時間 25（OH）D3 水平預測危重癥患者機械通氣 撤機失敗的 ROC 曲線分析
3 討論
本研究結果顯示：（1）撤機失敗組入院時、SBT 前的 25（OH）D3 不足或缺乏情況較撤機成功組更為嚴重，其血清 25（OH）D3 水平均低于撤機成功組；（2）經過多元 Logistic 回歸分析矯正混雜因素后，結果顯示入院時、SBT 前 25（OH）D3 缺乏是撤機失敗的獨立預測因素；（3）ROC 曲線分析顯示入院時、SBT 前 25（OH）D3 水平預測的 AUC 分別為 0.772 和 0.836，兩者均大于 0.700，且后者大于前者，提示兩者均有良好的預測價值，且 SBT 前預測價值優于入院時。
維生素 D 是機體重要的類固醇激素，具有多種生理功能，除了具有鈣磷代謝調節、維護骨骼健康作用外，還具有調節免疫和胰島素分泌、抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡的作用。血清 25（OH）D3 是維生素 D 代謝過程中的中間產物，是 1, 25-二羥基維生素 D3［1, 25-（OH）2D3］的前體，其在血液中半衰期最長，最穩定且濃度最高，目前被認為是評價機體外周血維生素 D 水平的最佳指標[3-4]。研究顯示，ICU 危重癥患者普遍存在維生素 D 不足或缺乏現象，發生率高達 65%～95%[8]。接受機械通氣治療的危重患者維生素 D 不足或缺乏的原因有營養攝入不足，感染或應激條件下機體代謝加快消耗增多，住 ICU 期間陽光暴露減少，以及腎臟功能減退等。最新的美國腸內腸外營養學會指南指出住院患者需每日 300 IU 維生素 D 的生理攝入量，但令人擔心的是，即使給予足夠的生理攝入量，仍不足糾正維生素 D 不足或缺乏狀態[9]。
既往研究顯示糖尿病、呼吸系統疾病、心腦血管疾病的發病和預后與維生素 D 不足或缺乏密切相關，近些年臨床的焦點逐漸轉移到其與危重癥患者不良結局的關系中來。Moraes 等[10]檢測了 135 例接受機械通氣治療的危重癥患者血清 25（OH）D3 水平，發現 25（OH）D3 水平<12 ng/ml 的患者病死率顯著高于≥12 ng/ml 患者（32.2% 比 13.2%），且風險值為 2.2（95%CI 1.07～4.54，P<0.05）。Chen 等[11]收集了 236 例 ICU 危重癥患者，其中維生素 D 不足或缺乏者占 74.2%，25（OH）D3平均（23.8±6.7）ng/ml，且與 APACHEⅡ、序貫器官衰竭評分、降鈣素原呈負相關，COX 風險回歸分析顯示 25（OH）D3<20 ng/ml 是患者 28 d 死亡的獨立危險因素（HR=1.817，95%CI 1.046～3.157，P<0.05）。Quraishi 等[12]檢測了 94 例接受機械通氣的外科術后危重患者血漿 25（OH）D3，僅為（16.0±7.0）ng/ml，且機械通氣時間與 25（OH）D3 水平呈負相關，25（OH）D3 水平越低則呼吸機輔助時間延長風險越高。國外一項針對維生素 D 缺乏的危重患者隨機對照試驗顯示，給予高劑量維生素 D（首劑 540 000 IU，隨后每日給予 300 IU），能夠顯著降低病死率[13]。
危重患者機械通氣撤機失敗與血清維生素 D 缺乏的相關性機制目前還不甚明確，可能機制主要有以下幾點。（1）維生素 D 被認為是一種類固醇激素，在肺組織的損傷修復中發揮了重要作用，能夠誘導Ⅱ型肺泡上皮細胞中的維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）表達增加，還能夠誘導磷脂酰甘油、磷脂酰膽堿合成，從而促進肺泡上皮細胞表面活性物質合成，維持肺泡正常的彈性，防治肺泡塌陷和肺不張[14-15]。維生素 D 還能夠維持Ⅰ型肺泡細胞壁、內皮細胞和毛細血管基膜完整性，維持氣-血屏障功能[16]。既往有相關研究顯示，維生素 D 缺乏可誘發急性呼吸窘迫綜合征[17]。由此推測，維生素 D 缺乏消弱了肺泡損傷修復的能力，降低了肺泡表面活性物質的合成，增加了撤機失敗和再次插管的風險。（2）機械通氣過程由于高潮氣量、呼吸末正壓可誘發炎性反應和氧化應激，大量炎性因子和氧自由基生成，造成肺組織炎性損害和脂質過氧化損傷[17]，嚴重者甚至發生呼吸機相關性肺損傷[18-19]。維生素 D 則能夠通過抑制核因子-κB 的激活，發揮局部抗炎效應，抑制炎性細胞在肺組織浸潤，保護肺部微血管屏障，降低肺血管通透性，減少肺功能受損，改善肺內氣體交換[15]。（3）營養不良、應激、感染等能夠誘發炎性反應。眾所周知，機體炎性狀態不利于接受機械通氣治療的重癥患者的預后，炎性反應程度越高則患者肺功能代償能力越差，機械通氣時間越長，再插管率、病死率越高[20-21]。維生素 D 能夠與輔助型 T 細胞（Th）表面的 VDR 相結合，從而調節其增殖活化，抑制 Thl 細胞分泌促炎細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL） -6、IL-8和腫瘤壞死因子-α，促進 Th2 細胞分泌抗炎細胞因子如 IL-4、IL-10，從而發揮全身抗炎功能。維生素 D 缺乏誘發 Th1/Th2 細胞失衡，機體炎癥反應失控，加重患者病情[22]。（4）維生素 D 缺乏能夠減弱機體免疫防御能力，感染的風險顯著增大。Kim 等[23]的一項評價社區獲得性肺炎預后的臨床研究顯示，維生素 D 缺乏的患者肺炎嚴重度指數、臨床肺部感染評分、血乳酸水平均顯著高于維生素 D 不足組和正常組，且維生素 D 缺乏組入院后 28 d 病死率最高，并認為維生素 D 缺乏不利于肺部感染和炎癥的控制，增加了不良預后的發生風險。（5）心臟儲備功能和 SBT 前心功能狀態是撤機成功與否的重要參考，臨床已經證實反映心功能狀態的高水平 NT-proBNP 是非心源性危重患者機械通氣撤機失敗的獨立危險因素[24]。另一項研究亦證實在左心室射血分數>50% 的非心力衰竭患者中，機械通氣治療過程中左心室舒張功能不全發生率高達 52.3%（34/65），撤機失敗率與左心室舒張功能不全的發生率呈獨立正相關[25]。維生素 D 在維持血管彈性、心臟結構與功能方面具有重要作用。維生素 D 缺乏的患者發生心臟儲備功能不足，左心室舒張功能不全的風險較高[26]。在非心力衰竭患者（血液透析）中補充維生素 D 能夠顯著降低 NT-proBNP 水平，減輕室壁壓力和左心室重構，改善心功能狀態[27]。由此推測，維生素 D 缺乏可能起到一種“橋梁作用”，削弱了心臟儲備能力，降低了心臟舒張功能，撤機后患者胸內壓迅速由正壓轉變為負壓，回心血量顯著增加，患者心臟前負荷增大，心臟做功需要代償性增大，耗氧量增高，從而顯著增加心臟儲備功能較差的患者撤機失敗率。此外，左心室充盈壓的增大能夠誘發心源性肺水腫，亦增加了撤機失敗的風險。
綜上所述，危重癥患者維生素 D 不足或缺乏較為常見，其水平越低則撤機失敗風險越高，尤其是維生素 D 缺乏可能是撤機失敗的獨立預測因素，應當引起臨床高度關注。但本研究存在一定的局限性，如樣本量偏小，且屬于單中心研究，存在一定的選擇性偏倚。還需要在今后的臨床工作中做進一步的完善和補充。
