引用本文： 朱建勇, 曾玉琴, 胡清, 徐萍. 西地那非聯合波生坦治療結締組織病相關中重度肺動脈高壓的臨床療效. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 369-372. doi: 10.7507/1671-6205.201711045 復制
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種已知或未知原因引起肺動脈壓異常升高的一種病理生理狀態。2008 年世界衛生組織將 PAH 分為動脈性、左心疾病、肺部疾病或低氧血癥、慢性血栓性以及未明多因素機制所致五大類。系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、混合性結締組織病等均可合并 PAH，臨床上稱為結締組織病相關肺動脈高壓（connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）。CTD-PAH 屬于動脈性 PAH，在結締組織病中的發病率為 15%～30%，嚴重 PAH 是各種 CTD 的致命性并發癥[1]。西地那非是選擇性磷酸二酯酶-5 抑制劑，波生坦是一種內皮素受體拮抗劑，兩者均有降低肺動脈高壓的作用。已有研究報道西地那非聯合波生坦治療先天性心臟病并發 PAH 可以取得良好的療效[2-3]，但關于兩藥聯合治療結締組織病相關中重度肺動脈高壓（connective tissue disease associated moderate-severe pulmonary arterial hypertension，CTD-MS-PAH）患者的臨床研究甚少。本研究旨在探討西地那非聯合波生坦對改善 CTD-MS-PAH 患者心肺功能的臨床療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
研究對象為 2013 年 1 月至 2017 年 1 月在湖北醫藥學院附屬人民醫院及太和醫院就診的門診或住院患者，各種結締組織病的診斷均符合相關標準[4]，將超聲心動圖檢查肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）≥60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）視為中重度。將收集的 76 例 CTD-MS-PAH 患者按照分層隨機化的方法分入 A、B 兩組。在 A 組 41 例中，男 6 例，女 35 例；平均年齡（42±11）歲；平均體重（56.7±12.6）kg；其中系統性紅斑狼瘡 20 例，混合性結締組織病 10 例，系統性硬化癥 7 例，原發性干燥綜合征 4 例。在 B 組 35 例中，男 5 例，女 30 例；平均年齡（41±8）歲；平均體重（60.1±10.5）kg；其中系統性紅斑狼瘡 18 例，混合性結締組織病 8 例，系統性硬化癥 5 例，原發性干燥綜合征 4 例。將存在嚴重低血壓、精神障礙、肝腎功能異常、不能配合或沒能完成療程者剔除。為便于研究，在分組的過程中即注意兩組盡可能在年齡、性別、體重、疾病的構成、病程及嚴重程度上相匹配，兩組病例的一般資料比較差異無統計學意義（均 P>0.05）。所有研究對象均簽署知情同意書，研究方案經湖北醫藥學院附屬人民醫院倫理委員會批準。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
所有患者原發病的基礎治療（華法林、利尿劑、氧療或糖皮質激素等）不變。A 組口服枸櫞酸西地那非片（廣州白云山醫藥集團股份有限公司生產）25 mg，3 次/d；B 組將枸櫞酸西地那非片調整為 25 mg，2 次/d，同時加服波生坦片（加拿大 Patheon Inc 公司生產）62.5 mg，2 次/d。療程均為 12 周。在用藥期間記錄服用藥物后的不良反應。
1.2.2 觀察指標
所有入選者在治療前均常規進行血壓、心率、丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transaminase，AST）、血肌酐（creatinine，Cr）、血清腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和動脈氧分壓（partial pressure of oxygen in artery，PaO2）的檢測；測定 6 分鐘步行距離（six-minute walking distance，6MWD）和 Borg 呼吸困難指數評分。采用美國 GE 公司 V730 Expert 彩色多普勒超聲心動圖，由固定的心臟超聲專業醫生根據三尖瓣反流估測 PASP 及測定右心室前后徑（right ventricular diameter，RVD）。治療 12 周后，對上述指標進行復測。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 13.0 統計軟件包進行分析，數據用均數±標準差（
±s）表示，采用 t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前后心肺功能指標的比較
治療前，兩組的各心肺功能指標差異無統計學意義（t 值 0.916～2.517，均 P >0.05）。治療后，A 組、B 組患者 6MWD 均延長，Borg 呼吸困難指數評分均降低，PASP、RVD、BNP 均下降，PaO 2 均提高，差異均有統計學意義（t 值 2.973～5.636，均 P<0.05）；與 A 組比較，B 組各心肺功能指標改善程度更優，差異均有統計學意義（t 值 2.956～4.156，均P <0.05）。結果見 表 1。
表1
CTD-MS-PAH 患者治療前后心肺功能指標的比較（
）
2.2 治療前后血壓、心率、肝腎功及不良反應比較
A 組、B 組患者治療前后的血壓、心率、肝腎功比較，差異無統計學意義（t 值 0.851～2.423，均 P>0.05），結果見表 2。在服藥的患者中 A 組發生面部潮紅 2 例，心悸 1 例；B 組發生面部潮紅 1 例，心悸 1 例，肝酶輕度升高 1 例。均未特殊處理，癥狀自行緩解。
表2
CTD-MS-PAH 患者治療前后血壓、心率及肝腎功能的比較（
）
3 討論
超聲心動圖可以較好地評價 PAH 患者的右心功能[5]，其估測的 PASP 與右心導管測得的肺動脈壓也有良好的相關性，其敏感性為 0.79～1，特異性為 0.6～0.98[6]，故本研究采用超聲心動圖檢查作為評價 CTD-PAH 的重要方式。根據歐美心臟病學會/呼吸病學會 2009 年發布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》選擇 6MWD、Brog 呼吸困難指數、PaO2 和 BNP 綜合評價患者心肺功能[7]，以了解西地那非聯合波生坦治療 CTD-PAH 的臨床效果。
CTD-PAH 的發生和肺小動脈內皮損傷后引起肺血管收縮與舒張、生長刺激與抑制因子之間失衡，最終導致微血管重塑有關；微血栓的形成、免疫復合物的沉積、血管壁的炎癥、痙攣、低氧和肺毛細管床的減少可能參與其中[8]。肺血管的收縮和舒張由肺血管內皮分泌的收縮和舒張因子共同調控，前者主要為血栓素和內皮素，后者主要為前列環素和一氧化氮。西地那非可通過抑制肺動脈血管平滑肌細胞內磷酸二酯酶的活性，使 cGMP 降解減少，cGMP 濃度的增加可促進鉀通道的開放，導致肺動脈血管的擴張及增加內源性一氧化氮的血管舒張作用，從而降低肺動脈壓[9]。內皮素是一種強效的血管收縮素，并可促進血管內皮細胞的增生、血管壁的纖維化和組織重構。波生坦作為內皮素受體拮抗劑，可阻斷內皮素的作用從而降低肺和全身血管的阻力，逆轉重構的肺血管及肥大的心肌[10]。CTD 患者肺動脈壓的水平與其預后密切相關，未經治療的 PAH 患者 3 年病死率達 38.9%，重度 PAH 甚至高達 50%[11]，積極尋找緩解肺動脈高壓的方法，對于改善 CTD-MS-PAH 患者的預后有著重要意義。
本研究針對 CTD-MS-PAH 患者，A、B 兩組患者的年齡、性別、體重、疾病構成、病程及嚴重程度相匹配，治療前的各項心肺功能指標比較無顯著差異，提示兩組具有同質可比性。本研究發現，CTD-MS-PAH 患者在原發病治療的基礎上，A 組患者給予西地那非片治療可以使患者 6MWD 延長，Borg 呼吸困難指數評分降低，PASP、RVD、BNP 下降，PaO2 升高，這說明口服西地那非片可以有效降低 CTD-MS-PAH 患者肺血管的阻力，增加心排量并提高血氧含量，改善心肺功能和活動耐力，這與現有的研究結果基本一致[12-13]。CTD-PAH 患者肺動脈壓力降低的同時，心臟順應性也隨之改變，其生存率有望進一步提高[14]。與 A 組比較，B 組患者給予西地那非聯合波生坦治療后，上述指標更優，說明西地那非聯合波生坦緩解患者肺動脈高壓水平、改善心肺功能的療效更佳，這可能與兩種藥物同時針對 CTD 肺動脈壓增高的不同機制有關。
在本研究中，B 組西地那非的每天用藥次數較 A 組減少，波生坦的用量也明顯低于常規劑量（4 周內，62.5 mg/次，2 次/d；4 周后，125 mg/次，2 次/d），同樣取得了顯著效果。這提示在治療 CTD-MS-PAH的過程中需要注意個體差異，聯合治療時可先從小劑量開始。口服西地那非對體循環和外周血管的阻力影響較小[15]。波生坦主要通過肝臟細胞色素 P450 酶系統代謝，肝功能損害是其最常見的不良反應，用藥后的肝功能損害程度又與用藥劑量明顯相關[16]。本研究中，A、B 兩組患者治療前后的血壓、心率、肝腎功能均無顯著變化，服藥后也無嚴重不良反應發生，這說明西地那非不論是單用還是聯合波生坦治療 CTD-MS-PAH 均具有良好的安全性，兩藥聯用時因劑量的減少更有可能預防不良反應的發生。
綜上所述，西地那非能夠降低 CTD-MS-PAH 患者的肺動脈高壓，改善心肺功能，但西地那非聯合波生坦療效更佳，且具有較好的安全性。當然，由于本研究樣本量較小，并沒有采用右心導管的方法對患者肺動脈壓進行實測，故本結果尚需多中心大樣本研究進一步證實。
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種已知或未知原因引起肺動脈壓異常升高的一種病理生理狀態。2008 年世界衛生組織將 PAH 分為動脈性、左心疾病、肺部疾病或低氧血癥、慢性血栓性以及未明多因素機制所致五大類。系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、混合性結締組織病等均可合并 PAH，臨床上稱為結締組織病相關肺動脈高壓（connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）。CTD-PAH 屬于動脈性 PAH，在結締組織病中的發病率為 15%～30%，嚴重 PAH 是各種 CTD 的致命性并發癥[1]。西地那非是選擇性磷酸二酯酶-5 抑制劑，波生坦是一種內皮素受體拮抗劑，兩者均有降低肺動脈高壓的作用。已有研究報道西地那非聯合波生坦治療先天性心臟病并發 PAH 可以取得良好的療效[2-3]，但關于兩藥聯合治療結締組織病相關中重度肺動脈高壓（connective tissue disease associated moderate-severe pulmonary arterial hypertension，CTD-MS-PAH）患者的臨床研究甚少。本研究旨在探討西地那非聯合波生坦對改善 CTD-MS-PAH 患者心肺功能的臨床療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
研究對象為 2013 年 1 月至 2017 年 1 月在湖北醫藥學院附屬人民醫院及太和醫院就診的門診或住院患者，各種結締組織病的診斷均符合相關標準[4]，將超聲心動圖檢查肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）≥60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）視為中重度。將收集的 76 例 CTD-MS-PAH 患者按照分層隨機化的方法分入 A、B 兩組。在 A 組 41 例中，男 6 例，女 35 例；平均年齡（42±11）歲；平均體重（56.7±12.6）kg；其中系統性紅斑狼瘡 20 例，混合性結締組織病 10 例，系統性硬化癥 7 例，原發性干燥綜合征 4 例。在 B 組 35 例中，男 5 例，女 30 例；平均年齡（41±8）歲；平均體重（60.1±10.5）kg；其中系統性紅斑狼瘡 18 例，混合性結締組織病 8 例，系統性硬化癥 5 例，原發性干燥綜合征 4 例。將存在嚴重低血壓、精神障礙、肝腎功能異常、不能配合或沒能完成療程者剔除。為便于研究，在分組的過程中即注意兩組盡可能在年齡、性別、體重、疾病的構成、病程及嚴重程度上相匹配，兩組病例的一般資料比較差異無統計學意義（均 P>0.05）。所有研究對象均簽署知情同意書，研究方案經湖北醫藥學院附屬人民醫院倫理委員會批準。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
所有患者原發病的基礎治療（華法林、利尿劑、氧療或糖皮質激素等）不變。A 組口服枸櫞酸西地那非片（廣州白云山醫藥集團股份有限公司生產）25 mg，3 次/d；B 組將枸櫞酸西地那非片調整為 25 mg，2 次/d，同時加服波生坦片（加拿大 Patheon Inc 公司生產）62.5 mg，2 次/d。療程均為 12 周。在用藥期間記錄服用藥物后的不良反應。
1.2.2 觀察指標
所有入選者在治療前均常規進行血壓、心率、丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transaminase，AST）、血肌酐（creatinine，Cr）、血清腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和動脈氧分壓（partial pressure of oxygen in artery，PaO2）的檢測；測定 6 分鐘步行距離（six-minute walking distance，6MWD）和 Borg 呼吸困難指數評分。采用美國 GE 公司 V730 Expert 彩色多普勒超聲心動圖，由固定的心臟超聲專業醫生根據三尖瓣反流估測 PASP 及測定右心室前后徑（right ventricular diameter，RVD）。治療 12 周后，對上述指標進行復測。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 13.0 統計軟件包進行分析，數據用均數±標準差（
±s）表示，采用 t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前后心肺功能指標的比較
治療前，兩組的各心肺功能指標差異無統計學意義（t 值 0.916～2.517，均 P >0.05）。治療后，A 組、B 組患者 6MWD 均延長，Borg 呼吸困難指數評分均降低，PASP、RVD、BNP 均下降，PaO 2 均提高，差異均有統計學意義（t 值 2.973～5.636，均 P<0.05）；與 A 組比較，B 組各心肺功能指標改善程度更優，差異均有統計學意義（t 值 2.956～4.156，均P <0.05）。結果見 表 1。
表1
CTD-MS-PAH 患者治療前后心肺功能指標的比較（
）
2.2 治療前后血壓、心率、肝腎功及不良反應比較
A 組、B 組患者治療前后的血壓、心率、肝腎功比較，差異無統計學意義（t 值 0.851～2.423，均 P>0.05），結果見表 2。在服藥的患者中 A 組發生面部潮紅 2 例，心悸 1 例；B 組發生面部潮紅 1 例，心悸 1 例，肝酶輕度升高 1 例。均未特殊處理，癥狀自行緩解。
表2
CTD-MS-PAH 患者治療前后血壓、心率及肝腎功能的比較（
）
3 討論
超聲心動圖可以較好地評價 PAH 患者的右心功能[5]，其估測的 PASP 與右心導管測得的肺動脈壓也有良好的相關性，其敏感性為 0.79～1，特異性為 0.6～0.98[6]，故本研究采用超聲心動圖檢查作為評價 CTD-PAH 的重要方式。根據歐美心臟病學會/呼吸病學會 2009 年發布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》選擇 6MWD、Brog 呼吸困難指數、PaO2 和 BNP 綜合評價患者心肺功能[7]，以了解西地那非聯合波生坦治療 CTD-PAH 的臨床效果。
CTD-PAH 的發生和肺小動脈內皮損傷后引起肺血管收縮與舒張、生長刺激與抑制因子之間失衡，最終導致微血管重塑有關；微血栓的形成、免疫復合物的沉積、血管壁的炎癥、痙攣、低氧和肺毛細管床的減少可能參與其中[8]。肺血管的收縮和舒張由肺血管內皮分泌的收縮和舒張因子共同調控，前者主要為血栓素和內皮素，后者主要為前列環素和一氧化氮。西地那非可通過抑制肺動脈血管平滑肌細胞內磷酸二酯酶的活性，使 cGMP 降解減少，cGMP 濃度的增加可促進鉀通道的開放，導致肺動脈血管的擴張及增加內源性一氧化氮的血管舒張作用，從而降低肺動脈壓[9]。內皮素是一種強效的血管收縮素，并可促進血管內皮細胞的增生、血管壁的纖維化和組織重構。波生坦作為內皮素受體拮抗劑，可阻斷內皮素的作用從而降低肺和全身血管的阻力，逆轉重構的肺血管及肥大的心肌[10]。CTD 患者肺動脈壓的水平與其預后密切相關，未經治療的 PAH 患者 3 年病死率達 38.9%，重度 PAH 甚至高達 50%[11]，積極尋找緩解肺動脈高壓的方法，對于改善 CTD-MS-PAH 患者的預后有著重要意義。
本研究針對 CTD-MS-PAH 患者，A、B 兩組患者的年齡、性別、體重、疾病構成、病程及嚴重程度相匹配，治療前的各項心肺功能指標比較無顯著差異，提示兩組具有同質可比性。本研究發現，CTD-MS-PAH 患者在原發病治療的基礎上，A 組患者給予西地那非片治療可以使患者 6MWD 延長，Borg 呼吸困難指數評分降低，PASP、RVD、BNP 下降，PaO2 升高，這說明口服西地那非片可以有效降低 CTD-MS-PAH 患者肺血管的阻力，增加心排量并提高血氧含量，改善心肺功能和活動耐力，這與現有的研究結果基本一致[12-13]。CTD-PAH 患者肺動脈壓力降低的同時，心臟順應性也隨之改變，其生存率有望進一步提高[14]。與 A 組比較，B 組患者給予西地那非聯合波生坦治療后，上述指標更優，說明西地那非聯合波生坦緩解患者肺動脈高壓水平、改善心肺功能的療效更佳，這可能與兩種藥物同時針對 CTD 肺動脈壓增高的不同機制有關。
在本研究中，B 組西地那非的每天用藥次數較 A 組減少，波生坦的用量也明顯低于常規劑量（4 周內，62.5 mg/次，2 次/d；4 周后，125 mg/次，2 次/d），同樣取得了顯著效果。這提示在治療 CTD-MS-PAH的過程中需要注意個體差異，聯合治療時可先從小劑量開始。口服西地那非對體循環和外周血管的阻力影響較小[15]。波生坦主要通過肝臟細胞色素 P450 酶系統代謝，肝功能損害是其最常見的不良反應，用藥后的肝功能損害程度又與用藥劑量明顯相關[16]。本研究中，A、B 兩組患者治療前后的血壓、心率、肝腎功能均無顯著變化，服藥后也無嚴重不良反應發生，這說明西地那非不論是單用還是聯合波生坦治療 CTD-MS-PAH 均具有良好的安全性，兩藥聯用時因劑量的減少更有可能預防不良反應的發生。
綜上所述，西地那非能夠降低 CTD-MS-PAH 患者的肺動脈高壓，改善心肺功能，但西地那非聯合波生坦療效更佳，且具有較好的安全性。當然，由于本研究樣本量較小，并沒有采用右心導管的方法對患者肺動脈壓進行實測，故本結果尚需多中心大樣本研究進一步證實。
