引用本文： 張曉巖, 林江濤, 賈玉萍, 甘世保, 笪冀平, 于明安. 淋巴瘤繼發副腫瘤性天皰瘡相關性閉塞性細支氣管炎一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(1): 70-75. doi: 10.7507/1671-6205.201709055 復制
閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）在非移植后的成人中實屬少見，中文文獻中有關于 Castleman 病并發副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）和 BO 的記載[1]。但迄今為止，少有淋巴瘤并發 PNP 和 BO 的報道[2]。本文報道 1 例以 PNP 首發，繼而出現 BO，最終診斷為淋巴瘤的病例。同時，我們檢索了淋巴瘤并發 PNP 和 BO 的中英文文獻，總結出一些臨床特點及診療思路，供臨床醫生參考。
1 臨床資料
患者女性，44 歲，因 “反復口腔潰瘍 2 年，呼吸困難 14 個月 ”于 2015 年 12 月收入中日友好醫院。2013 年 7 月無誘因出現口腔黏膜及舌頭潰爛，就診于皮膚病醫院，檢查舌背病理：黏膜組織慢性炎并潰瘍形成，天皰瘡循環抗體 1∶80，診斷為天皰瘡。口服甲潑尼龍（商品名美卓樂）24 mg 并逐漸減量。2013 年 10 月患者無誘因出現活動后氣短，吸氣費力，能說整句話，步行 10 m 即感氣短。伴咳嗽，少量黏白痰。當地醫院予沙美特羅替卡松吸入劑（商品名舒利迭） 50/250 μg q12 h 治療 2 個月，效果欠佳。2015 年 1 月，在外院查橋粒芯蛋白 1 抗體、橋粒芯蛋白 3 抗體、BP180 抗體、小鼠膀胱上皮間接免疫熒光抗體均陰性。皮膚科門診考慮天皰瘡，不排除 PNP。胸部 CT 示右肺上葉后段磨玻璃密度結節，雙肺散在軟組織密度微結節，考慮炎性可能性大，雙肺可疑透光度增高。頸部超聲示鎖骨上區及頸部多發淋巴結腫大。行頸部淋巴結穿刺活檢，病理示淋巴結反應性增生。腹部 CT 增強未見腫瘤性病變及淋巴結腫大。建議行骨髓穿刺，患者拒絕。呼吸科門診給予噻托溴銨粉吸入劑（商品名思力華）18 μg qd，口服茶堿緩釋片治療 2 個月。患者仍有間斷活動后氣短，較前加重。2015 年 3 月，超聲心動圖示心臟各內徑正常，左室舒張功能減退（E 峰<A 峰）。2015 年 5 月，查動脈血氣：pH 7.43，PaCO2 38 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PaO2 73 mm Hg，SaO2 97.8%。胸部 CT 示右肺多發磨玻璃小結節，右肺少許纖維灶。未接受治療。2015 年 11 月，患者氣短癥狀明顯加重，如廁、穿脫衣服、稍活動即可出現，伴輕微咳嗽，少量黏白痰，夜間不能平臥。就診后行動脈血氣：pH 7.405，PaCO2 41.8 mm Hg，PaO2 75.2 mm Hg，SaO2 95%。CT 肺動脈造影：肺動脈及其主要分支未見明顯異常。診斷為天皰瘡、肺纖維化、肺炎、肺氣腫，給予甲潑尼龍 40 mg qd 靜脈點滴 20 d，患者癥狀稍緩解，后口服潑尼松 40 mg，每 3 d 減 10 mg，入院時已減至 10 mg。
自本次發病以來，體重減輕 20 kg。既往：20 年前車禍行右肘部皮膚植皮術。15 年前行闌尾手術。高血壓病 2 年。生于山東省肥城縣，久居本地，服裝廠工作 20 年，從事縫紉工作，退休 2 年。入院查體：P 101 次/min，BP 140/80 mm Hg。體型消瘦，雙側頸部、腹股溝多個米粒大小淋巴結腫大，邊界清楚，質軟，活動度可，無壓痛。口腔、舌尖可見大片黏膜破損、潰瘍（圖 1）。吸氣時可見三凹征，雙肺可聞及散在呼氣相哮鳴音。心律齊，未聞雜音。腹部查體無異常，雙下肢無水腫。
圖1
患者口腔及舌體大體像
a. 口腔；b. 舌體。均可見潰瘍及黏膜脫落
入院后肺功能示：阻塞性通氣功能障礙，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）減低，1.22 L，占預計值百分比（FVC%pred）42.4%，第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）0.42 L，FEV1%pred 17.1%，FEV1/FVC 34.43%，支氣管舒張試驗陰性。胸部 CT 示：雙肺小支氣管擴張，右上肺小結節影，呼氣相 CT 未見相應肺組織密度增高（圖 2）。支氣管鏡示：聲門開啟如常，會厭部正常，隆突銳利，活動度如常；氣管、各支氣管管腔通暢，未見新生物及異常分泌物；各氣管、支氣管黏膜正常，未見充血、水腫及出血點。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細胞分類計數：中性粒細胞百分比升高，達 96.7%，嗜酸性粒細胞百分比 2.8%，巨噬細胞百分比 0.5%。因患者呼吸困難重，無法進行經支氣管肺活檢，故停止氣管鏡操作。B 超引導下右腹股溝淋巴結穿刺，病理示結合免疫組化及 Ig 重排陽性，考慮為非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤Ⅰ～Ⅱ級，局灶濾泡性分布）。頸部淋巴結活檢，病理示非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤Ⅰ～Ⅱ級，局灶濾泡性分布）（圖 3）。故肺部情況診斷為淋巴瘤繼發 PNP，并發 BO。建議患者進行全面評估后針對淋巴瘤化療。患者因經濟狀況欠佳，要求出院，給予噻托溴銨 18 μg qd 對癥治療。隨訪：患者在當地醫院血液科行 CHOP 方案化療 10 個周期，淋巴結縮小，天皰瘡好轉，但呼吸困難始終不緩解，于 2017 年 1 月因呼吸衰竭死亡。
圖2
胸部 HRCT 吸氣相檢查像
a. 主動脈弓層面；b. 支氣管分叉層面。可見磨玻璃結節影（紅箭）、細支氣管擴張（綠箭）及密度減低區（黃五角星），密度減低區與周圍區域形成馬賽克征
圖3
頸部淋巴結病理檢查像
a. 蘇木精-伊紅染色×100；b. 蘇木精-伊紅染色×200。腫瘤細胞成濾泡樣生長，濾泡大小、形狀相似，界限不清。提示非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤）
2 文獻復習
以 “副腫瘤性天皰瘡 ”， “閉塞性細支氣管炎 ”和 “淋巴瘤 ”為關鍵詞通過萬方醫學網，對中文文獻進行檢索。以 “paraneoplastic pemphigus ”， “bronchiolitis obliterans ”或 “obstructive bronchiolitis ”或 “constrictive bronchiolitis ”和 “lymphoma ”為關鍵詞通過 PubMed 數據庫進行檢索，檢索時間截至 2017 年 12 月。檢索到中文文獻 1 篇，國外文獻 17 篇，其中 1 篇為荷蘭語[3]，1 篇為綜述性文章[4]。
共有 15 例 PNP 相關性 BO 繼發于淋巴瘤的個案報道[2, 5-18]，其中男女比為 1∶2，平均年齡（50±12）歲。肺通氣功能除了 2 例未記錄[6, 17]，其他均為嚴重的阻塞性通氣障礙[2, 5, 7-16, 18]。血氣分析 80%（8/10）存在低氧血癥[2, 5-9, 14, 18]，5 例記錄了 CO2 潴留[2, 9, 13, 15, 18]。影像學的特點是 4 例胸部 X 線片正常[6, 10-11, 14]，1 例胸部 CT 未見異常[14]，其他表現包括呼氣相氣體陷閉、支氣管壁增厚、磨玻璃影、支氣管擴張。15 例患者中 B 細胞淋巴瘤占 47%（7/15）[6-7, 9, 12-15]，濾泡性淋巴瘤占 47%（7/15）[2, 5, 10-12, 15, 18]。47%（7/15）未獲得病理組織學證據為臨床診斷[2, 5, 9-11, 16, 18]，2 例通過尸檢證實 BO[4, 8]，4 例支氣管黏膜活檢診斷[6, 8, 14, 17]，1 例胸腔鏡活檢[17]，1 例開胸活檢[12]。結果見表 1。
表1
PNP 相關性 BO 繼發于淋巴瘤的臨床資料
這些患者在臨床上均表現出淋巴瘤－PNP－BO 的臨床三聯征，以 PNP 為首發癥狀的占 67%（10/15），40%（6/15）病例臨床表現先后順序為 PNP、淋巴瘤、BO、死亡。1 例患者以 BO 為首先表現[13]。1 例存活，2 例未交代預后[10, 17]，余 12 例患者均死亡。除 5 例時間交代不清外[2, 10, 12, 16-17]，患者由發病至死亡的時間為 7～60 個月。結果見表 2。
表2
臨床癥候群相繼出現的順序和時間
3 討論
本院收治的這例患者，從呼吸困難的臨床特征，到胸部 CT 的影像學表現、肺功能和氣管鏡的檢查，診斷 BO 明確。結合患者天皰瘡的特點，以及最終在淋巴結活檢明確了淋巴瘤的病理診斷，其淋巴瘤繼發 PNP 和 PNP 相關性 BO 診斷明確。我們通過萬方醫學網和 PubMed 數據庫檢索得到 15 例此類疾病患者，選取臨床上的重要觀察指標，總結出此類患者的臨床特征、診斷方法以及治療的選擇和預后。
BO 是 1901 年由 Lange 提出的一種炎癥或纖維化所導致的細支氣管狹窄或阻塞性致命性疾病。常見于兒童，特別是病毒感染后[19]，通常預后較好。臨床上，成人患者非常罕見，主要的病因有毒煙物的吸入、類風濕性關節炎、肺移植，60% 以上 5 年內死于呼吸衰竭[1]。
當患者出現用肺部影像學無法解釋的呼吸困難時，要考慮到 BO。影像學往往會出現馬賽克征、支氣管管壁增厚等細節提示[20]。本例患者吸氣相存在局部肺密度減低，提示患者存在嚴重的氣體陷閉[21]。氣體陷閉是小氣道疾病的主要征象。小氣道阻塞減少肺組織進行足夠的氣體交換，在遠離阻塞部位區域出現肺動靜脈分流，這種分流會導致小氣道病變區域出現肺灌注減少，肺透過度增加[22]。呼氣相的影像不僅可以鑒別馬賽克征和氣體陷閉，而且可以直接將病變部位定位于小氣道。
PNP 是 Anhalt 等[23]在 1990 年首先報道的一種罕見的自身免疫性皮膚病，以皮膚黏膜疼痛、糜爛、瘙癢及斑丘疹為特征。我國 1999 年第一次報道該病[24]。口腔黏膜糜爛潰瘍及口唇損害往往是 PNP 最先出現的癥狀，而且皮損持續伴疼痛明顯，全身皮膚呈多形性皮疹。病理表現是表皮基底細胞層上方棘細胞層松解或水皰及孤立或小灶狀壞死的角質形成細胞，基底細胞空泡化或液化變性，真皮淺層致密的以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤。患者血清稀釋后行以鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光檢查，抗體滴度可達 1∶640[25]。既往的國外研究資料顯示：163 例 PNP 患者中，原發病比例依次是非何杰金氏淋巴瘤占 38.6%，慢性淋巴細胞白血病和 Castleman 病均占 18.4%，良性胸腺瘤占 5.5%[26]。而 Morikawa 等[10]總結了 2000 年以后的 PNP 合并淋巴瘤的病例共 56 例，其中 B 細胞淋巴瘤占 89%，特別是惰性 B 細胞淋巴瘤，包括慢性淋巴細胞性白血病和濾泡型淋巴瘤，占 B 細胞淋巴瘤 86%，淋巴瘤 77%。我國的文獻顯示 PNP 合并 Castleman 病占 80%[25]。90% PNP 患者在 2 年內死亡，20% 患者發生 BO，且預后更差[27]。
淋巴瘤、PNP、BO 構成一組臨床綜合征。推測可能的機制為淋巴瘤激發了某種免疫機制，導致免疫球蛋白或補體沉積于皮膚和支氣管柱狀上皮細胞，從而出現的皮膚、口腔黏膜和支氣管上皮的脫落，臨床表現為 PNP 和 BO。文獻中大部分患者以 PNP 起病，可能是因為淋巴瘤和 BO 起病隱襲，難以發現和診斷。也有淋巴瘤患者數月或數年后出現 PNP[7, 12, 14]。以 BO 起病罕見，容易漏診和誤診。有這組臨床綜合征的患者，淋巴瘤本身進展緩慢，病理類型可為低度惡性，但預后并不理想，BO 是患者的主要致死原因。
文獻中大部分患者經歷了化療和（或）激素、免疫抑制劑和（或）免疫球蛋白的治療，患者仍在診斷后 1 年死亡。治療過程中皮膚損害可減輕，黏膜損害不變，呼吸困難卻突然加重[9, 11]。王京等[25]建議對 Castleman 病和 PNP 相關性 BO 患者行綜合治療：切除腫瘤，術前血液透析，術前、術中、術后給予免疫球蛋白封閉抗體。也有文獻證實大環內酯類藥物對器官移植后的 BO 有一定的療效[28]。本例患者在外院經過化療，淋巴瘤和天皰瘡都減輕，但 BO 持續不能緩解，最終死亡。
本病例的不足之處是 BO 未獲得病理學的證據。主要的原因是患者呼吸困難嚴重，不能配合氣管鏡的操作活檢。我們查閱文獻發現近一半的患者未獲得病理組織學結果。BO 的病理改變是細支氣管及其周圍的炎癥和纖維化導致細支氣管管腔狹窄和（或）閉塞，病變不可逆，無肺泡受累[29]。需要指出的是我們經常遇到的閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎中的閉塞性細支氣管炎是指纖維母細胞栓子阻塞細支氣管，并延伸至肺泡，導致細支氣管管腔阻塞及肺泡的實變，激素治療可導致病變可逆，這與本病例的 BO 不同。Hasleton[30]指出 BO 的病理改變可能是局灶的，不充足的標本可能錯過典型的病理表現。
本病例的創新處在于我們完成了 BALF 的檢查，且發現患者 BALF 中的中性粒細胞百分比明顯升高。這項結果在其他文獻中鮮有報道。我們總結了淋巴瘤-PNP-BO 臨床三聯征的出現的時間先后順序和特征，發現 67% 的患者以 PNP 首發，臨床建議遇到天皰瘡的患者，特別是口腔病變重于皮膚的患者，首先排除淋巴瘤，呼吸困難的患者更要警惕 BO。
綜上所述，BO 和 PNP 均繼發于淋巴瘤，且可能均是自身免疫反應的表現。BO 出現是患者預后不良的征象，通常是患者死亡的主要原因。
閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）在非移植后的成人中實屬少見，中文文獻中有關于 Castleman 病并發副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）和 BO 的記載[1]。但迄今為止，少有淋巴瘤并發 PNP 和 BO 的報道[2]。本文報道 1 例以 PNP 首發，繼而出現 BO，最終診斷為淋巴瘤的病例。同時，我們檢索了淋巴瘤并發 PNP 和 BO 的中英文文獻，總結出一些臨床特點及診療思路，供臨床醫生參考。
1 臨床資料
患者女性，44 歲，因 “反復口腔潰瘍 2 年，呼吸困難 14 個月 ”于 2015 年 12 月收入中日友好醫院。2013 年 7 月無誘因出現口腔黏膜及舌頭潰爛，就診于皮膚病醫院，檢查舌背病理：黏膜組織慢性炎并潰瘍形成，天皰瘡循環抗體 1∶80，診斷為天皰瘡。口服甲潑尼龍（商品名美卓樂）24 mg 并逐漸減量。2013 年 10 月患者無誘因出現活動后氣短，吸氣費力，能說整句話，步行 10 m 即感氣短。伴咳嗽，少量黏白痰。當地醫院予沙美特羅替卡松吸入劑（商品名舒利迭） 50/250 μg q12 h 治療 2 個月，效果欠佳。2015 年 1 月，在外院查橋粒芯蛋白 1 抗體、橋粒芯蛋白 3 抗體、BP180 抗體、小鼠膀胱上皮間接免疫熒光抗體均陰性。皮膚科門診考慮天皰瘡，不排除 PNP。胸部 CT 示右肺上葉后段磨玻璃密度結節，雙肺散在軟組織密度微結節，考慮炎性可能性大，雙肺可疑透光度增高。頸部超聲示鎖骨上區及頸部多發淋巴結腫大。行頸部淋巴結穿刺活檢，病理示淋巴結反應性增生。腹部 CT 增強未見腫瘤性病變及淋巴結腫大。建議行骨髓穿刺，患者拒絕。呼吸科門診給予噻托溴銨粉吸入劑（商品名思力華）18 μg qd，口服茶堿緩釋片治療 2 個月。患者仍有間斷活動后氣短，較前加重。2015 年 3 月，超聲心動圖示心臟各內徑正常，左室舒張功能減退（E 峰<A 峰）。2015 年 5 月，查動脈血氣：pH 7.43，PaCO2 38 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PaO2 73 mm Hg，SaO2 97.8%。胸部 CT 示右肺多發磨玻璃小結節，右肺少許纖維灶。未接受治療。2015 年 11 月，患者氣短癥狀明顯加重，如廁、穿脫衣服、稍活動即可出現，伴輕微咳嗽，少量黏白痰，夜間不能平臥。就診后行動脈血氣：pH 7.405，PaCO2 41.8 mm Hg，PaO2 75.2 mm Hg，SaO2 95%。CT 肺動脈造影：肺動脈及其主要分支未見明顯異常。診斷為天皰瘡、肺纖維化、肺炎、肺氣腫，給予甲潑尼龍 40 mg qd 靜脈點滴 20 d，患者癥狀稍緩解，后口服潑尼松 40 mg，每 3 d 減 10 mg，入院時已減至 10 mg。
自本次發病以來，體重減輕 20 kg。既往：20 年前車禍行右肘部皮膚植皮術。15 年前行闌尾手術。高血壓病 2 年。生于山東省肥城縣，久居本地，服裝廠工作 20 年，從事縫紉工作，退休 2 年。入院查體：P 101 次/min，BP 140/80 mm Hg。體型消瘦，雙側頸部、腹股溝多個米粒大小淋巴結腫大，邊界清楚，質軟，活動度可，無壓痛。口腔、舌尖可見大片黏膜破損、潰瘍（圖 1）。吸氣時可見三凹征，雙肺可聞及散在呼氣相哮鳴音。心律齊，未聞雜音。腹部查體無異常，雙下肢無水腫。
圖1
患者口腔及舌體大體像
a. 口腔；b. 舌體。均可見潰瘍及黏膜脫落
入院后肺功能示：阻塞性通氣功能障礙，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）減低，1.22 L，占預計值百分比（FVC%pred）42.4%，第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）0.42 L，FEV1%pred 17.1%，FEV1/FVC 34.43%，支氣管舒張試驗陰性。胸部 CT 示：雙肺小支氣管擴張，右上肺小結節影，呼氣相 CT 未見相應肺組織密度增高（圖 2）。支氣管鏡示：聲門開啟如常，會厭部正常，隆突銳利，活動度如常；氣管、各支氣管管腔通暢，未見新生物及異常分泌物；各氣管、支氣管黏膜正常，未見充血、水腫及出血點。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細胞分類計數：中性粒細胞百分比升高，達 96.7%，嗜酸性粒細胞百分比 2.8%，巨噬細胞百分比 0.5%。因患者呼吸困難重，無法進行經支氣管肺活檢，故停止氣管鏡操作。B 超引導下右腹股溝淋巴結穿刺，病理示結合免疫組化及 Ig 重排陽性，考慮為非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤Ⅰ～Ⅱ級，局灶濾泡性分布）。頸部淋巴結活檢，病理示非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤Ⅰ～Ⅱ級，局灶濾泡性分布）（圖 3）。故肺部情況診斷為淋巴瘤繼發 PNP，并發 BO。建議患者進行全面評估后針對淋巴瘤化療。患者因經濟狀況欠佳，要求出院，給予噻托溴銨 18 μg qd 對癥治療。隨訪：患者在當地醫院血液科行 CHOP 方案化療 10 個周期，淋巴結縮小，天皰瘡好轉，但呼吸困難始終不緩解，于 2017 年 1 月因呼吸衰竭死亡。
圖2
胸部 HRCT 吸氣相檢查像
a. 主動脈弓層面；b. 支氣管分叉層面。可見磨玻璃結節影（紅箭）、細支氣管擴張（綠箭）及密度減低區（黃五角星），密度減低區與周圍區域形成馬賽克征
圖3
頸部淋巴結病理檢查像
a. 蘇木精-伊紅染色×100；b. 蘇木精-伊紅染色×200。腫瘤細胞成濾泡樣生長，濾泡大小、形狀相似，界限不清。提示非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤）
2 文獻復習
以 “副腫瘤性天皰瘡 ”， “閉塞性細支氣管炎 ”和 “淋巴瘤 ”為關鍵詞通過萬方醫學網，對中文文獻進行檢索。以 “paraneoplastic pemphigus ”， “bronchiolitis obliterans ”或 “obstructive bronchiolitis ”或 “constrictive bronchiolitis ”和 “lymphoma ”為關鍵詞通過 PubMed 數據庫進行檢索，檢索時間截至 2017 年 12 月。檢索到中文文獻 1 篇，國外文獻 17 篇，其中 1 篇為荷蘭語[3]，1 篇為綜述性文章[4]。
共有 15 例 PNP 相關性 BO 繼發于淋巴瘤的個案報道[2, 5-18]，其中男女比為 1∶2，平均年齡（50±12）歲。肺通氣功能除了 2 例未記錄[6, 17]，其他均為嚴重的阻塞性通氣障礙[2, 5, 7-16, 18]。血氣分析 80%（8/10）存在低氧血癥[2, 5-9, 14, 18]，5 例記錄了 CO2 潴留[2, 9, 13, 15, 18]。影像學的特點是 4 例胸部 X 線片正常[6, 10-11, 14]，1 例胸部 CT 未見異常[14]，其他表現包括呼氣相氣體陷閉、支氣管壁增厚、磨玻璃影、支氣管擴張。15 例患者中 B 細胞淋巴瘤占 47%（7/15）[6-7, 9, 12-15]，濾泡性淋巴瘤占 47%（7/15）[2, 5, 10-12, 15, 18]。47%（7/15）未獲得病理組織學證據為臨床診斷[2, 5, 9-11, 16, 18]，2 例通過尸檢證實 BO[4, 8]，4 例支氣管黏膜活檢診斷[6, 8, 14, 17]，1 例胸腔鏡活檢[17]，1 例開胸活檢[12]。結果見表 1。
表1
PNP 相關性 BO 繼發于淋巴瘤的臨床資料
這些患者在臨床上均表現出淋巴瘤－PNP－BO 的臨床三聯征，以 PNP 為首發癥狀的占 67%（10/15），40%（6/15）病例臨床表現先后順序為 PNP、淋巴瘤、BO、死亡。1 例患者以 BO 為首先表現[13]。1 例存活，2 例未交代預后[10, 17]，余 12 例患者均死亡。除 5 例時間交代不清外[2, 10, 12, 16-17]，患者由發病至死亡的時間為 7～60 個月。結果見表 2。
表2
臨床癥候群相繼出現的順序和時間
3 討論
本院收治的這例患者，從呼吸困難的臨床特征，到胸部 CT 的影像學表現、肺功能和氣管鏡的檢查，診斷 BO 明確。結合患者天皰瘡的特點，以及最終在淋巴結活檢明確了淋巴瘤的病理診斷，其淋巴瘤繼發 PNP 和 PNP 相關性 BO 診斷明確。我們通過萬方醫學網和 PubMed 數據庫檢索得到 15 例此類疾病患者，選取臨床上的重要觀察指標，總結出此類患者的臨床特征、診斷方法以及治療的選擇和預后。
BO 是 1901 年由 Lange 提出的一種炎癥或纖維化所導致的細支氣管狹窄或阻塞性致命性疾病。常見于兒童，特別是病毒感染后[19]，通常預后較好。臨床上，成人患者非常罕見，主要的病因有毒煙物的吸入、類風濕性關節炎、肺移植，60% 以上 5 年內死于呼吸衰竭[1]。
當患者出現用肺部影像學無法解釋的呼吸困難時，要考慮到 BO。影像學往往會出現馬賽克征、支氣管管壁增厚等細節提示[20]。本例患者吸氣相存在局部肺密度減低，提示患者存在嚴重的氣體陷閉[21]。氣體陷閉是小氣道疾病的主要征象。小氣道阻塞減少肺組織進行足夠的氣體交換，在遠離阻塞部位區域出現肺動靜脈分流，這種分流會導致小氣道病變區域出現肺灌注減少，肺透過度增加[22]。呼氣相的影像不僅可以鑒別馬賽克征和氣體陷閉，而且可以直接將病變部位定位于小氣道。
PNP 是 Anhalt 等[23]在 1990 年首先報道的一種罕見的自身免疫性皮膚病，以皮膚黏膜疼痛、糜爛、瘙癢及斑丘疹為特征。我國 1999 年第一次報道該病[24]。口腔黏膜糜爛潰瘍及口唇損害往往是 PNP 最先出現的癥狀，而且皮損持續伴疼痛明顯，全身皮膚呈多形性皮疹。病理表現是表皮基底細胞層上方棘細胞層松解或水皰及孤立或小灶狀壞死的角質形成細胞，基底細胞空泡化或液化變性，真皮淺層致密的以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤。患者血清稀釋后行以鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光檢查，抗體滴度可達 1∶640[25]。既往的國外研究資料顯示：163 例 PNP 患者中，原發病比例依次是非何杰金氏淋巴瘤占 38.6%，慢性淋巴細胞白血病和 Castleman 病均占 18.4%，良性胸腺瘤占 5.5%[26]。而 Morikawa 等[10]總結了 2000 年以后的 PNP 合并淋巴瘤的病例共 56 例，其中 B 細胞淋巴瘤占 89%，特別是惰性 B 細胞淋巴瘤，包括慢性淋巴細胞性白血病和濾泡型淋巴瘤，占 B 細胞淋巴瘤 86%，淋巴瘤 77%。我國的文獻顯示 PNP 合并 Castleman 病占 80%[25]。90% PNP 患者在 2 年內死亡，20% 患者發生 BO，且預后更差[27]。
淋巴瘤、PNP、BO 構成一組臨床綜合征。推測可能的機制為淋巴瘤激發了某種免疫機制，導致免疫球蛋白或補體沉積于皮膚和支氣管柱狀上皮細胞，從而出現的皮膚、口腔黏膜和支氣管上皮的脫落，臨床表現為 PNP 和 BO。文獻中大部分患者以 PNP 起病，可能是因為淋巴瘤和 BO 起病隱襲，難以發現和診斷。也有淋巴瘤患者數月或數年后出現 PNP[7, 12, 14]。以 BO 起病罕見，容易漏診和誤診。有這組臨床綜合征的患者，淋巴瘤本身進展緩慢，病理類型可為低度惡性，但預后并不理想，BO 是患者的主要致死原因。
文獻中大部分患者經歷了化療和（或）激素、免疫抑制劑和（或）免疫球蛋白的治療，患者仍在診斷后 1 年死亡。治療過程中皮膚損害可減輕，黏膜損害不變，呼吸困難卻突然加重[9, 11]。王京等[25]建議對 Castleman 病和 PNP 相關性 BO 患者行綜合治療：切除腫瘤，術前血液透析，術前、術中、術后給予免疫球蛋白封閉抗體。也有文獻證實大環內酯類藥物對器官移植后的 BO 有一定的療效[28]。本例患者在外院經過化療，淋巴瘤和天皰瘡都減輕，但 BO 持續不能緩解，最終死亡。
本病例的不足之處是 BO 未獲得病理學的證據。主要的原因是患者呼吸困難嚴重，不能配合氣管鏡的操作活檢。我們查閱文獻發現近一半的患者未獲得病理組織學結果。BO 的病理改變是細支氣管及其周圍的炎癥和纖維化導致細支氣管管腔狹窄和（或）閉塞，病變不可逆，無肺泡受累[29]。需要指出的是我們經常遇到的閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎中的閉塞性細支氣管炎是指纖維母細胞栓子阻塞細支氣管，并延伸至肺泡，導致細支氣管管腔阻塞及肺泡的實變，激素治療可導致病變可逆，這與本病例的 BO 不同。Hasleton[30]指出 BO 的病理改變可能是局灶的，不充足的標本可能錯過典型的病理表現。
本病例的創新處在于我們完成了 BALF 的檢查，且發現患者 BALF 中的中性粒細胞百分比明顯升高。這項結果在其他文獻中鮮有報道。我們總結了淋巴瘤-PNP-BO 臨床三聯征的出現的時間先后順序和特征，發現 67% 的患者以 PNP 首發，臨床建議遇到天皰瘡的患者，特別是口腔病變重于皮膚的患者，首先排除淋巴瘤，呼吸困難的患者更要警惕 BO。
綜上所述，BO 和 PNP 均繼發于淋巴瘤，且可能均是自身免疫反應的表現。BO 出現是患者預后不良的征象，通常是患者死亡的主要原因。
