引用本文： 王贖, 熊晶, 劉煥兵, 余紹青, 方繼偉, 付志云, 張偉. 男性阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者性激素水平與骨密度的相關性研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(1): 55-58. doi: 10.7507/1671-6205.201708060 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）以夜間間歇性低氧及睡眠結構紊亂為主要特征，可累及心腦血管、神經、腎臟以及內分泌代謝等系統，導致多器官損害，日漸被大家所重視[1]。大規模流行病學研究顯示，OSAHS 在普通人群中發病率高達 7%，且以男性發病居多[2]。近幾年國內外研究均證實，OSAHS 患者容易出現骨密度下降，從而導致骨質疏松的發生[3-6]，但對具體的作用機制報道甚少。本研究擬通過測定男性 OSAHS 患者骨代謝指標、骨密度及性激素水平并做相關性分析，進一步探討 OSAHS 與骨質疏松的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2014 年 10 月到 2016 年 10 月在我院呼吸科行多導睡眠圖監測（PSG）確診為 OSAHS 的男性患者 88 例作為 OSAHS 組，年齡 45～65 歲。選擇年齡相匹配的經 PSG 監測除外 OSAHS 的健康男性 30 例作為正常對照組。OSAHS 的診斷標準參考《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》（2011 年修訂版）[7]。所有入選者排除高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、骨折、骨關節炎等疾病，未服用可能影響骨代謝的藥物，如雙膦酸鹽、維生素 D、鈣劑及糖皮質激素等。本研究所有受試者均簽署知情同意書，并獲得南昌大學第一附屬醫院倫理委員會的批準。
1.2 方法
1.2.1 一般情況收集
記錄所有研究對象的基本資料，包括年齡、體重、身高、頸圍、腰圍、臀圍及吸煙、飲酒史等，并計算體重指數（BMI）。
1.2.2 PSG 監測
所有研究對象均接受整夜多導睡眠儀（飛利浦 Alice LE 多導睡眠監測儀）監測，記錄呼吸暫停低通氣指數（AHI）和最低血氧飽和度（LSaO2）。
1.2.3 骨代謝相關指標
次日清晨空腹抽取肘靜脈血 3 ml，經離心分離血清，應用全自動生化分析儀測定血清鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）、總 Ⅰ 型前膠原氨基端延長肽（TP1NP）和其特異序列 β-骨膠原交聯（β-CTX）的濃度。
1.2.4 骨密度測定
采用美國 Hologic-2000 雙能 X 線骨密度儀測定受試者腰椎（L1-4）及左側股骨頸（Neck）骨密度。
1.2.5 性激素測定
清晨空腹抽取肘靜脈血 3 ml，經離心分離血清，應用全自動化學發光免疫分析儀測定血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 醫學統計軟件對所有數據進行統計學分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（
）表示。組間均數比較采用 t 檢驗。各指標的相關性研究采用 Pearson 相關分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組一般情況比較
OSAHS 組患者吸煙、飲酒比例均較對照組增高，差異有統計學意義（P<0.05）；OSAHS 組患者頸圍、BMI 均較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
兩組一般情況及 PSG 參數比較（
）
2.2 兩組骨代謝指標及骨密度比較
兩組血鈣、磷、ALP、TP1NP 比較差異無統計學意義（P>0.05）。OSAHS 組 β-CTX 較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05）。與對照組比較，OSAHS 組 L1-4、Neck 骨密度均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
表2
兩組骨代謝指標、骨密度比較（
）
2.3 兩組性激素水平比較
兩組血清 E2、P、FSH、LH、PRL 差異無統計學意義（P>0.05）。OSAHS 組血清 T 水平較對照組下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 3。
表3
兩組人群性激素水平比較
2.4 Pearson 相關性分析
相關分析結果顯示，AHI 與腰椎、股骨頸骨密度呈負相關（r=–0.752，P<0.001；r=–0.834、P<0.001），LSaO2 與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關（r=0.419，P<0.01；r=0.438，P<0.01）。睪酮與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關（r=0.375，P<0.01；r=0.396，P<0.01）。結果見表 4。
表4
PSG 參數、性激素水平與骨密度的相關性分析
3 討論
骨質疏松是一種以骨量較少、骨微結構破壞、骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身代謝性疾病，臨床上以骨密度作為測量指標。既往骨質疏松多被誤認為是婦女疾病，尤其是絕經后女性，但近來研究發現男性骨質疏松發病率亦是逐年上升，且骨折及骨折死亡率明顯增高。本研究通過測定男性 OSAHS 患者骨代謝指標及骨密度，結果發現男性 OSAHS 患者血清 β-CTX 水平較對照組顯著增加，腰椎、股骨頸骨密度顯著降低，Pearson 相關性分析顯示 AHI 與骨密度呈負相關，LSaO2 與骨密度呈正相關。說明男性 OSAHS 患者存在的夜間間歇性缺氧可能增加了骨吸收從而導致骨密度的下降，將來有發生骨質疏松的風險，且與缺氧程度密切相關，這與最新國內外的一些相關研究結果較一致[8-9]。間歇性缺氧引起骨密度下降的原因可能與觸發氧化應激及炎癥反應有關[10]，也可能與激活某些細胞因子如低氧誘導因子-1（HIF-1）、生長分化因子 15（GDF15）等有關[11]，但具體的作用機制尚不完全明確。
本研究從男性性激素水平入手，發現 OSAHS 患者血清睪酮較對照組明顯降低，且與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關。研究發現，在骨代謝過程，睪酮對骨量的維持起著重要作用，多認為與成骨細胞的分化有關。多項研究均指出睪酮的降低可引起骨密度的下降[12-13]。Erben 等[14]研究發現雄性大鼠去勢后 28 周，睪酮水平會降低，骨量隨之減少，骨形態計量學檢查顯示骨小梁變松、變細，提示了骨質疏松的形成。而 OSHAS 患者引起睪酮下降的原因可能有以下幾種。（1）缺氧：既往研究指出 OSAHS 患者睪酮含量明顯低于正常水平，且與 AHI 和血氧飽和度等之間存在著相關性[15]，究其原因可能與睡眠呼吸暫停導致的睡眠片斷化、間歇性缺氧直接對下丘腦產生不同程度的抑制和損傷作用有關。另有研究指出夜間間歇缺氧導致機體處于缺氧-復氧的波動過程中，引起大量炎性因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）等的釋放，升高的 TNF-α 可通過 IL-1 間接抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌而抑制生殖功能，并抑制間質細胞合成與睪酮分泌[16]。江濤源等[17]也指出中重度 OSAHS 患者接受經鼻持續氣道正壓通氣（nCPAP）治療 3 個月后血清睪酮水平可較前顯著升高，因此缺氧可能是 OSAHS 患者睪酮下降的主要原因。（2）肥胖：OSAHS 患者多存在肥胖的問題，本研究發現 OSAHS 患者頸圍及 BMI 均較對照組明顯增加，這與其他研究結果也較一致[18]。肥胖男性睪酮水平下降的機制可能與外周組織通過芳香化酶作用使雄激素向雌激素轉換增加有關[19]。（3）吸煙：本研究還發現 OSAHS 患者中伴隨吸煙、飲酒史者較對照組顯著增多。既往 Trummer 等[20]研究發現吸煙使男性睪酮水平下降；李亮亮等[21]研究指出雄性小鼠血清中睪酮水平在吸煙組明顯低于對照組，且隨吸煙時間的延長而下降；亦有報道指出煙霧中的鎘通過在人體血液中的累積，可導致睪丸間質細胞形態及結構的改變，從而影響睪酮的生成[22]。
綜上所述，本研究結果提示男性 OSAHS 患者有發生骨質疏松的風險，且與缺氧程度有關，血清睪酮水平下降可能是其原因之一。希望臨床工作者能常規對 OSAHS 患者進行性激素、骨密度檢測，及早發現其睪酮及骨量下降情況，積極預防并干預骨質疏松的發生與發展。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）以夜間間歇性低氧及睡眠結構紊亂為主要特征，可累及心腦血管、神經、腎臟以及內分泌代謝等系統，導致多器官損害，日漸被大家所重視[1]。大規模流行病學研究顯示，OSAHS 在普通人群中發病率高達 7%，且以男性發病居多[2]。近幾年國內外研究均證實，OSAHS 患者容易出現骨密度下降，從而導致骨質疏松的發生[3-6]，但對具體的作用機制報道甚少。本研究擬通過測定男性 OSAHS 患者骨代謝指標、骨密度及性激素水平并做相關性分析，進一步探討 OSAHS 與骨質疏松的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2014 年 10 月到 2016 年 10 月在我院呼吸科行多導睡眠圖監測（PSG）確診為 OSAHS 的男性患者 88 例作為 OSAHS 組，年齡 45～65 歲。選擇年齡相匹配的經 PSG 監測除外 OSAHS 的健康男性 30 例作為正常對照組。OSAHS 的診斷標準參考《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》（2011 年修訂版）[7]。所有入選者排除高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、骨折、骨關節炎等疾病，未服用可能影響骨代謝的藥物，如雙膦酸鹽、維生素 D、鈣劑及糖皮質激素等。本研究所有受試者均簽署知情同意書，并獲得南昌大學第一附屬醫院倫理委員會的批準。
1.2 方法
1.2.1 一般情況收集
記錄所有研究對象的基本資料，包括年齡、體重、身高、頸圍、腰圍、臀圍及吸煙、飲酒史等，并計算體重指數（BMI）。
1.2.2 PSG 監測
所有研究對象均接受整夜多導睡眠儀（飛利浦 Alice LE 多導睡眠監測儀）監測，記錄呼吸暫停低通氣指數（AHI）和最低血氧飽和度（LSaO2）。
1.2.3 骨代謝相關指標
次日清晨空腹抽取肘靜脈血 3 ml，經離心分離血清，應用全自動生化分析儀測定血清鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）、總 Ⅰ 型前膠原氨基端延長肽（TP1NP）和其特異序列 β-骨膠原交聯（β-CTX）的濃度。
1.2.4 骨密度測定
采用美國 Hologic-2000 雙能 X 線骨密度儀測定受試者腰椎（L1-4）及左側股骨頸（Neck）骨密度。
1.2.5 性激素測定
清晨空腹抽取肘靜脈血 3 ml，經離心分離血清，應用全自動化學發光免疫分析儀測定血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 醫學統計軟件對所有數據進行統計學分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（
）表示。組間均數比較采用 t 檢驗。各指標的相關性研究采用 Pearson 相關分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組一般情況比較
OSAHS 組患者吸煙、飲酒比例均較對照組增高，差異有統計學意義（P<0.05）；OSAHS 組患者頸圍、BMI 均較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1。
表1
兩組一般情況及 PSG 參數比較（
）
2.2 兩組骨代謝指標及骨密度比較
兩組血鈣、磷、ALP、TP1NP 比較差異無統計學意義（P>0.05）。OSAHS 組 β-CTX 較對照組增加，差異有統計學意義（P<0.05）。與對照組比較，OSAHS 組 L1-4、Neck 骨密度均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
表2
兩組骨代謝指標、骨密度比較（
）
2.3 兩組性激素水平比較
兩組血清 E2、P、FSH、LH、PRL 差異無統計學意義（P>0.05）。OSAHS 組血清 T 水平較對照組下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 3。
表3
兩組人群性激素水平比較
2.4 Pearson 相關性分析
相關分析結果顯示，AHI 與腰椎、股骨頸骨密度呈負相關（r=–0.752，P<0.001；r=–0.834、P<0.001），LSaO2 與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關（r=0.419，P<0.01；r=0.438，P<0.01）。睪酮與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關（r=0.375，P<0.01；r=0.396，P<0.01）。結果見表 4。
表4
PSG 參數、性激素水平與骨密度的相關性分析
3 討論
骨質疏松是一種以骨量較少、骨微結構破壞、骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身代謝性疾病，臨床上以骨密度作為測量指標。既往骨質疏松多被誤認為是婦女疾病，尤其是絕經后女性，但近來研究發現男性骨質疏松發病率亦是逐年上升，且骨折及骨折死亡率明顯增高。本研究通過測定男性 OSAHS 患者骨代謝指標及骨密度，結果發現男性 OSAHS 患者血清 β-CTX 水平較對照組顯著增加，腰椎、股骨頸骨密度顯著降低，Pearson 相關性分析顯示 AHI 與骨密度呈負相關，LSaO2 與骨密度呈正相關。說明男性 OSAHS 患者存在的夜間間歇性缺氧可能增加了骨吸收從而導致骨密度的下降，將來有發生骨質疏松的風險，且與缺氧程度密切相關，這與最新國內外的一些相關研究結果較一致[8-9]。間歇性缺氧引起骨密度下降的原因可能與觸發氧化應激及炎癥反應有關[10]，也可能與激活某些細胞因子如低氧誘導因子-1（HIF-1）、生長分化因子 15（GDF15）等有關[11]，但具體的作用機制尚不完全明確。
本研究從男性性激素水平入手，發現 OSAHS 患者血清睪酮較對照組明顯降低，且與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關。研究發現，在骨代謝過程，睪酮對骨量的維持起著重要作用，多認為與成骨細胞的分化有關。多項研究均指出睪酮的降低可引起骨密度的下降[12-13]。Erben 等[14]研究發現雄性大鼠去勢后 28 周，睪酮水平會降低，骨量隨之減少，骨形態計量學檢查顯示骨小梁變松、變細，提示了骨質疏松的形成。而 OSHAS 患者引起睪酮下降的原因可能有以下幾種。（1）缺氧：既往研究指出 OSAHS 患者睪酮含量明顯低于正常水平，且與 AHI 和血氧飽和度等之間存在著相關性[15]，究其原因可能與睡眠呼吸暫停導致的睡眠片斷化、間歇性缺氧直接對下丘腦產生不同程度的抑制和損傷作用有關。另有研究指出夜間間歇缺氧導致機體處于缺氧-復氧的波動過程中，引起大量炎性因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）等的釋放，升高的 TNF-α 可通過 IL-1 間接抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌而抑制生殖功能，并抑制間質細胞合成與睪酮分泌[16]。江濤源等[17]也指出中重度 OSAHS 患者接受經鼻持續氣道正壓通氣（nCPAP）治療 3 個月后血清睪酮水平可較前顯著升高，因此缺氧可能是 OSAHS 患者睪酮下降的主要原因。（2）肥胖：OSAHS 患者多存在肥胖的問題，本研究發現 OSAHS 患者頸圍及 BMI 均較對照組明顯增加，這與其他研究結果也較一致[18]。肥胖男性睪酮水平下降的機制可能與外周組織通過芳香化酶作用使雄激素向雌激素轉換增加有關[19]。（3）吸煙：本研究還發現 OSAHS 患者中伴隨吸煙、飲酒史者較對照組顯著增多。既往 Trummer 等[20]研究發現吸煙使男性睪酮水平下降；李亮亮等[21]研究指出雄性小鼠血清中睪酮水平在吸煙組明顯低于對照組，且隨吸煙時間的延長而下降；亦有報道指出煙霧中的鎘通過在人體血液中的累積，可導致睪丸間質細胞形態及結構的改變，從而影響睪酮的生成[22]。
綜上所述，本研究結果提示男性 OSAHS 患者有發生骨質疏松的風險，且與缺氧程度有關，血清睪酮水平下降可能是其原因之一。希望臨床工作者能常規對 OSAHS 患者進行性激素、骨密度檢測，及早發現其睪酮及骨量下降情況，積極預防并干預骨質疏松的發生與發展。
