引用本文： 門翔, 黨強, 段秋立, 鄭大煒, 尚喜雨. 甲狀腺轉錄因子-1 對不同化療方案治療晚期肺腺癌患者的預后價值研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(1): 59-65. doi: 10.7507/1671-6205.201706023 復制
肺癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占 85%，而肺腺癌占肺癌的 40% 左右[1]。肺腺癌因病灶小且極易淋巴結轉移，多數患者早期并無明顯癥狀，發現時已經處于晚期，失去手術、放療以及靶向治療的意義[1]。甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor 1，TTF-1）是一種表達于肺及甲狀腺上皮細胞的特異性轉錄因子[2]，研究發現 TTF-1 對肺腺癌、肺鱗癌以及轉移性腺癌原發部位的鑒別診斷具有重要意義，但是 TTF-1 對不同手段治療后預測價值研究有較大分歧[3-4]。本研究旨在探討 TTF-1 對三種不同化療方案治療療效是否存在一定的預測價值，從而為臨床治療晚期肺腺癌選擇合理的化療方案提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
前瞻性收集 2013 年 12 月至 2015 年 12 月就診于我院胸內科的 126 例 ⅢB 或者 Ⅳ 期初治療肺腺癌患者的臨床資料，經病理學或者細胞學研究證實為晚期肺腺癌，且影像學檢查有可測病灶。診斷需要符合以下要求：（1）年齡≥22 歲；（2）經病理學或者細胞學證實為肺腺癌；（3）預期患者生存在 3 個月以上；（4）既往未接受過化療或者胸部放療；（5）TNM 分期證實為 ⅢB 或者 Ⅳ 期，無手術指征，無放療指征或者患者不愿行放療治療；（6）接受化療前體力狀況 ECOG 評分在 0～2 分；（7）化療前 1 周內行血常規檢查，各指標值不低于正常值下限，肝腎功能與心電圖基本正常；（8）有可測量病灶，可以評估近期療效。排除標準：（1）臨床分期在 ⅢB 期以下，其他病理類型肺癌患者；（2）有心、腎、肝臟功能不全者；（3）不能耐受化療者或不適合接受化療者；（4）臨床資料不完整者；（5）有手術指征，失去近期療效者，已經接受過放療等輔助治療者。
1.2 方法
1.2.1 一般臨床資料收集 主要收集患者的性別、年齡、吸煙史、慢性病史、首診轉移部位、化療方案、表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態、化療相關生化指標檢查等。
1.2.2 血清生化指標檢測 所有患者均于化療前 1 周內檢測血清中糖類抗原 19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）以及 TTF-1 水平，采用電化學發光試劑盒（美國羅氏公司）進行檢測。CA19-9 正常閾值為 35 U/ml，可檢測范圍 0.6～500 000 U/ml；CEA 正常閾值為 3.2 ng/ml，可檢測范圍 0～10 ng/ml；TTF-1 正常閾值為 13.6 ng/ml，可檢測范圍 0～20 ng/ml。觀察治療 3 個周期后，于清晨空腹抽取肘靜脈血，再次檢測血清中 TTF-1。
1.2.3 化療方案分組、給藥劑量及途徑 根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）對 NSCLC 指南推薦[5]，對于表皮生長因子為野生型或者未知的 EGFR 基因狀態患者，加入鉑類為基礎的化療方案，同時配合紫杉醇、培美曲塞（pemetrexed，PEM）等三代化療藥物及鉑類藥物治療晚期肺癌。奈達鉑（nedaplatin，NDP）脂溶性更高，對腎毒性較小，已經用于臨床。本研究的 126 例患者均為 EGFR 基因野生型，而后按照隨機數字表順序分為以下三組：培美曲塞+奈達鉑組（PEM+NDP 組，n=31）、培美曲塞+順鉑/卡鉑組（PEM+DDP/CBP 組，n=36）以及三代化療藥+順鉑/卡鉑組（3G agent+DDP/CBP 組，n=59 例），其中三代化療藥主要包含紫杉醇、多烯紫杉醇、長春瑞濱以及吉西他濱。所有化療藥物均需要根據體表面積計算所需藥物劑量。培美曲塞按照 500 mg/m2，第 1 d，靜脈滴注，以 21 d 為 1 個周期，同時在培美曲塞給藥前 7 d 需要給予葉酸、維生素 B12，地塞米松在給予培美曲塞前 1 d 口服。奈達鉑按照 80～100 mg/m2，第 1 d，21 d 為 1 個周期，給藥結束后需要給予 1 000 ml 液體水化。順鉑按照 75 mg/m2，分 3～5 d 靜脈滴注，按照 21 d 為 1 個周期。三代化療藥物：多烯紫杉醇按照 75 mg/m2，第 1 d；紫杉醇 135～175 mg/m2，第 1 d；長春瑞濱按照 25 mg/m2，第 1、8 d；吉西他濱按照 1 000～1 250 mg/m2，第 1、8 d；所有三代化療藥物均按照 21 d 為一個周期。其中輸注多烯紫杉醇或者紫杉醇前需給予口服地塞米松。所有患者在化療前均需給予止吐藥以及抑制胃酸藥物以便減輕胃腸道的不良反應，同時需要給予保肝藥物，并充分水化以便減輕順鉑對腎臟損傷。所有患者均接受至少 2 個周期的化療，每 2 個化療周期需要進行 1 次療效評價。
1.2.4 評價標準 所有患者均接受 2～3 個周期的化療。采用 RECIST 實體瘤近期療效評價標準，對可探測的病灶行近期療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）。其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）按照 CR+PR 計算，疾病控制率（disease control rate，DCR）按照 CR+PR+SD 計算。
1.2.5 隨訪 采用電話、門診等方式進行隨訪，隨訪截止時間為 2017 年 4 月 26 日，隨訪時間為 38 個月，中位時間為 18 個月。分析 TTF-1 表達、臨床因素與復發率的關系；化療后隨訪患者生存情況，分析 TTF-1 表達對預后生存的影響。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 數據處理軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差（
）表示，采用 t 檢驗，組間采用單因素方差分析；計數資料以例數或百分率表示，采用 χ2 檢驗；采用 Kaplan-Meier 分析患者生存情況，采用 Long-rank test 分析曲線的差異，采用 Cox 比例風險模型對晚期肺腺癌預后行多因素回歸分析，采用 ROC 曲線分析治療前后 TTF-1 對不同治療方案的預測價值。 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 三種不同化療方案組患者的臨床資料比較
三種不同化療方案組性別、年齡、吸煙史、慢性病史、ECOG 評分、腦轉移患者比例、TNM 分期差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。結果見表 1。
表1
三種不同化療方案組患者的臨床資料比較[例（%）]
2.2 不同臨床因素與化療前 TTF-1 表達的關系
單因素分析結果顯示 CA19-9、CEA 表達量、ECOG 評分、腦轉移以及 TNM 分期與 TTF-1 的表達具有相關性（P<0.05）。結果見表 2。
表2
不同臨床因素與化療前 TTF-1 表達的關系（
）
2.3 不同化療方案組間 ORR 及 DCR 比較
研究顯示，三種不同化療方案在 DCR、ORR 方面差異無統計學意義（P>0.05）。三組間治療 3 個周期后 TTF-1 表達量差異有統計學意義（P<0.05），PEM+NDP 組 TTF-1 表達量顯著低于 EM+DDP/CBP 組和 3G agent+DDP/CBP 組（P<0.05）。結果見表 3。
表3
不同化療方案組間 ORR 及 DCR 比較（
）
2.4 TTF-1 對不同化療方案的預后的預測價值
ROC 曲線分析研究結果顯示，治療前 TTF-1 對 PEM+NDP 組、PEM+DDP/CBP 組及 3G agent+DDP/CBP 組治療預后價值的曲線下面積分別為 0.789（95%CI 0.694～0.885）、0.680（95%CI 0.567～0.793）、0.717（95%CI 0.608～0.826）。治療后 TTF-1 對 PEM+NDP 組、PEM+DDP/CBP 組及 3G agent+DDP/CBP 組預后價值的曲線下面積分別為 0.773（95%CI 0.673～0.874）、0.554（95%CI 0.432～0.676）、0.588（95%CI 0.467～0.709）。結果見圖 1。
圖1
治療前后 TTF-1 對不同治療方案的預后價值分析
a. PEM+NDP 組； b. PEM+DDP/CBP 組； c. 3G agent+DDP/CBP 組
2.5 TTF-1 表達及臨床因素與不同化療方案治療后預后的單因素分析
PEM+NDP 組 1、2、3 年的總生存率分別為 80.65%、45.16%、9.68%，PEM+DDP/CBP 組 1、2、3 年的總生存率分別為 55.56%、27.78%、5.56%，3G agent+DDP/CBP 組 1、2、3 年的總生存率分別為 69.49%、28.81%、6.80%，三組比較差異有統計學意義（P=0.029）。單因素分析研究結果顯示，ECOG 評分、腦轉移、CA19-9、TTF-1 與 PEM+NDP 均存在相關性（P<0.05）；ECOG 評分、腦轉移、CA19-9 與 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 治療存在相關性（P<0.05）。結果見表 4 和圖 2。
表4
不同化療方案治療后預后影響因素的單因素分析
圖2
Kaplan-Meier法分析不同因素對晚期肺腺癌影響的生存曲線分析
a. 不同化療方案（Log rank=6.440）； b. 腦轉移（Log rank=42.973）； c. TTF-1（Log rank=7.520）； d. ECOG 評分（Log rank=7.873）
2.6 晚期肺腺癌患者不同化療方案的預后多因素分析
Cox 比例風險模型研究結果顯示，ECOG 評分、腦轉移、CA19-9、TTF-1 為 PEM+NDP 治療后預后的影響因素；ECOG 評分、腦轉移為 PEM+DDP/CBP 治療后預后的影響因素；ECOG 評分、腦轉移、CA19-9 為 3G agent+DDP/CBP 治療后預后的影響因素。結果見表 5。
表5
晚期肺腺癌患者不同化療方案的預后多因素分析
3 討論
肺癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內其死亡率位居首位，近年來隨著環境、氣候的不斷改變，肺癌的發病率呈逐年增高的趨勢。在組織學上可以將肺癌分為小細胞肺癌（SCLC）和 NSCLC，其中 NSCLC 可以分為鱗狀細胞癌、腺癌以及大細胞癌，其中肺腺癌占肺癌的 40%。肺腺癌極易出現區域淋巴結和遠處轉移，此外該類型肺癌外周病灶小，早期多無明顯癥狀，因此早期診斷較為困難，多數患者發現時已經處于遠處轉移，5 年生存率低，這也是本研究納入肺腺癌患者并將隨訪期限定為 3 年的原因。
2014 版NSCLC NCCN 臨床實踐指南指出：順鉑或卡鉑聯合紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞等任何一種藥物聯合治療晚期肺腺癌顯示出更好的療效以及更低的毒性，化療在晚期肺腺癌的治療中占有重要的地位[6]。培美曲塞是一類抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，可以抑制葉酸代謝途徑所需要的 3 種關鍵酶的合成，從而抑制腫瘤細胞的增殖和生長。奈達鉑是一種類似于順鉑的藥物，具有廣譜抗腫瘤作用，其水溶性是順鉑的 100 倍，腎毒性和消化道反應均較小，已在臨床廣泛使用。國外大型 ECOG1594 試驗結果顯示，對于晚期 NSCLC，采用紫杉醇、吉西他濱、多西他賽分別聯合順鉑或卡鉑治療效果基本相當，這也就確認了三代化療藥聯合鉑類一線藥物治療晚期 NSCLC 的地位。Lin 等[7]研究顯示培美曲塞治療非鱗癌的 NSCLC 患者效果明顯優于吉西他濱；劉聯等[8]發現培美曲塞聯合順鉑治療晚期 NSCLC 的 ORR 顯著高于吉西他濱聯合順鉑；而黃芳等[9]的研究則顯示培美曲塞聯合奈達鉑治療組無進展生存期顯著高于培美曲塞聯合順鉑/卡鉑、三代化療藥聯合順鉑/卡鉑治療組。本研究顯示，三種化療方案近期治療效果基本相當，而 3 年內中位生存期比較顯示，培美曲塞聯合奈達鉑治療組則更長，這也從側面印證了黃芳等[9]的研究結果。
臨床研究發現 ECOG 評分、是否出現腦轉移以及轉移的病灶數目是影響晚期肺腺癌 1 年、2 年生存率的重要因素[10]。其中，ECOG 評分可以直接反映患者全身狀態、合并癥以及各器官的功能情況，對患者接受的治療方法以及治療效果起著決定性作用。研究發現行為狀態評分差的患者治療較為困難、生存期短，是影響晚期 NSCLC 的獨立預后危險因素[11]。肺癌患者出現腦轉移的發生率在 23%～65% ，一旦出現腦轉移則預后較差，中位生存時間在 3～12 個月[12-13]。腦轉移是肺腺癌腦轉移最常見的遠處轉移之一，也是導致治療失敗以及患者死亡的重要原因。本研究結果顯示各化療組 ECOG 評分患者中評分為 0 分的患者中位生存期均顯著高于評分為 1 分、2 分患者，表明患者全身功能對預后具有顯著影響。各治療組腦轉移患者的中位生存期均顯著短于未出現腦轉移的患者；進一步采用 Cox 比例風險模型分析，結果顯示 ECOG 評分、腦轉移均為晚期肺腺癌化療治療預后的獨立危險因素。
TTF-1 也被稱之為甲狀腺特異性增強子結合蛋白，主要表達于肺及甲狀腺的上皮細胞，是肺及甲狀腺特異基因表達蛋白。以往研究表明 TTF-1 在肺腺癌患者體內高表達，而在肺鱗癌患者體內低表達[10]。國內外學者做了大量關于 TTF-1 對肺癌預后的影響的研究，有學者發現 TTF-1 陽性患者預后較差，陰性患者預后較好[14-15]。進一步研究發現 TTF-1 在肺腺癌發生發展中具有致癌作用，在促進腫瘤細胞分化和形態發育中起到重要作用，為肺腺癌高敏感性和特異性的分子標志物[16-17]。目前 TTF-1 在肺腺癌與肺鱗癌的鑒別診斷以及轉移性腺癌原發部位的鑒別方面具有重要的意義[18-20]，但 TTF-1 水平對肺癌化療的預后是否有預測價值以及與生存之間的關系還存在分歧。本研究結果顯示，TTF-1 表達影響化療的治療效果，TTF-1 為 PEM+NDP 化療的影響因素，而對 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 預后的預測效果不明顯，具體原因有待進一步研究明確。我們認為，培美曲塞聯合奈達鉑具有協同作用，從而能更為有效地抑制葉酸代謝途徑相關酶或者其他途徑，從而抑制 TTF-1 的表達，而 3G agent+DDP/CBP 治療效果對 TTF-1 的抑制作用可能不明顯。ROC 曲線分析結果顯示治療前 TTF-1 對三種治療方案治療晚期肺腺癌預后具有一定的預測價值，但是治療后 TTF-1 僅對 PEM+NDP 化療方案有一定的預測價值，表明 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 治療晚期肺腺癌患者對 TTF-1 的影響較小。
綜上所述，TTF-1 是 PEM+NDP 化療后預后的獨立預后危險因素，而對 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 化療后預后的預測作用不明顯。
肺癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占 85%，而肺腺癌占肺癌的 40% 左右[1]。肺腺癌因病灶小且極易淋巴結轉移，多數患者早期并無明顯癥狀，發現時已經處于晚期，失去手術、放療以及靶向治療的意義[1]。甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor 1，TTF-1）是一種表達于肺及甲狀腺上皮細胞的特異性轉錄因子[2]，研究發現 TTF-1 對肺腺癌、肺鱗癌以及轉移性腺癌原發部位的鑒別診斷具有重要意義，但是 TTF-1 對不同手段治療后預測價值研究有較大分歧[3-4]。本研究旨在探討 TTF-1 對三種不同化療方案治療療效是否存在一定的預測價值，從而為臨床治療晚期肺腺癌選擇合理的化療方案提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
前瞻性收集 2013 年 12 月至 2015 年 12 月就診于我院胸內科的 126 例 ⅢB 或者 Ⅳ 期初治療肺腺癌患者的臨床資料，經病理學或者細胞學研究證實為晚期肺腺癌，且影像學檢查有可測病灶。診斷需要符合以下要求：（1）年齡≥22 歲；（2）經病理學或者細胞學證實為肺腺癌；（3）預期患者生存在 3 個月以上；（4）既往未接受過化療或者胸部放療；（5）TNM 分期證實為 ⅢB 或者 Ⅳ 期，無手術指征，無放療指征或者患者不愿行放療治療；（6）接受化療前體力狀況 ECOG 評分在 0～2 分；（7）化療前 1 周內行血常規檢查，各指標值不低于正常值下限，肝腎功能與心電圖基本正常；（8）有可測量病灶，可以評估近期療效。排除標準：（1）臨床分期在 ⅢB 期以下，其他病理類型肺癌患者；（2）有心、腎、肝臟功能不全者；（3）不能耐受化療者或不適合接受化療者；（4）臨床資料不完整者；（5）有手術指征，失去近期療效者，已經接受過放療等輔助治療者。
1.2 方法
1.2.1 一般臨床資料收集 主要收集患者的性別、年齡、吸煙史、慢性病史、首診轉移部位、化療方案、表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態、化療相關生化指標檢查等。
1.2.2 血清生化指標檢測 所有患者均于化療前 1 周內檢測血清中糖類抗原 19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）以及 TTF-1 水平，采用電化學發光試劑盒（美國羅氏公司）進行檢測。CA19-9 正常閾值為 35 U/ml，可檢測范圍 0.6～500 000 U/ml；CEA 正常閾值為 3.2 ng/ml，可檢測范圍 0～10 ng/ml；TTF-1 正常閾值為 13.6 ng/ml，可檢測范圍 0～20 ng/ml。觀察治療 3 個周期后，于清晨空腹抽取肘靜脈血，再次檢測血清中 TTF-1。
1.2.3 化療方案分組、給藥劑量及途徑 根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）對 NSCLC 指南推薦[5]，對于表皮生長因子為野生型或者未知的 EGFR 基因狀態患者，加入鉑類為基礎的化療方案，同時配合紫杉醇、培美曲塞（pemetrexed，PEM）等三代化療藥物及鉑類藥物治療晚期肺癌。奈達鉑（nedaplatin，NDP）脂溶性更高，對腎毒性較小，已經用于臨床。本研究的 126 例患者均為 EGFR 基因野生型，而后按照隨機數字表順序分為以下三組：培美曲塞+奈達鉑組（PEM+NDP 組，n=31）、培美曲塞+順鉑/卡鉑組（PEM+DDP/CBP 組，n=36）以及三代化療藥+順鉑/卡鉑組（3G agent+DDP/CBP 組，n=59 例），其中三代化療藥主要包含紫杉醇、多烯紫杉醇、長春瑞濱以及吉西他濱。所有化療藥物均需要根據體表面積計算所需藥物劑量。培美曲塞按照 500 mg/m2，第 1 d，靜脈滴注，以 21 d 為 1 個周期，同時在培美曲塞給藥前 7 d 需要給予葉酸、維生素 B12，地塞米松在給予培美曲塞前 1 d 口服。奈達鉑按照 80～100 mg/m2，第 1 d，21 d 為 1 個周期，給藥結束后需要給予 1 000 ml 液體水化。順鉑按照 75 mg/m2，分 3～5 d 靜脈滴注，按照 21 d 為 1 個周期。三代化療藥物：多烯紫杉醇按照 75 mg/m2，第 1 d；紫杉醇 135～175 mg/m2，第 1 d；長春瑞濱按照 25 mg/m2，第 1、8 d；吉西他濱按照 1 000～1 250 mg/m2，第 1、8 d；所有三代化療藥物均按照 21 d 為一個周期。其中輸注多烯紫杉醇或者紫杉醇前需給予口服地塞米松。所有患者在化療前均需給予止吐藥以及抑制胃酸藥物以便減輕胃腸道的不良反應，同時需要給予保肝藥物，并充分水化以便減輕順鉑對腎臟損傷。所有患者均接受至少 2 個周期的化療，每 2 個化療周期需要進行 1 次療效評價。
1.2.4 評價標準 所有患者均接受 2～3 個周期的化療。采用 RECIST 實體瘤近期療效評價標準，對可探測的病灶行近期療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）。其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）按照 CR+PR 計算，疾病控制率（disease control rate，DCR）按照 CR+PR+SD 計算。
1.2.5 隨訪 采用電話、門診等方式進行隨訪，隨訪截止時間為 2017 年 4 月 26 日，隨訪時間為 38 個月，中位時間為 18 個月。分析 TTF-1 表達、臨床因素與復發率的關系；化療后隨訪患者生存情況，分析 TTF-1 表達對預后生存的影響。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 數據處理軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差（
）表示，采用 t 檢驗，組間采用單因素方差分析；計數資料以例數或百分率表示，采用 χ2 檢驗；采用 Kaplan-Meier 分析患者生存情況，采用 Long-rank test 分析曲線的差異，采用 Cox 比例風險模型對晚期肺腺癌預后行多因素回歸分析，采用 ROC 曲線分析治療前后 TTF-1 對不同治療方案的預測價值。 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 三種不同化療方案組患者的臨床資料比較
三種不同化療方案組性別、年齡、吸煙史、慢性病史、ECOG 評分、腦轉移患者比例、TNM 分期差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。結果見表 1。
表1
三種不同化療方案組患者的臨床資料比較[例（%）]
2.2 不同臨床因素與化療前 TTF-1 表達的關系
單因素分析結果顯示 CA19-9、CEA 表達量、ECOG 評分、腦轉移以及 TNM 分期與 TTF-1 的表達具有相關性（P<0.05）。結果見表 2。
表2
不同臨床因素與化療前 TTF-1 表達的關系（
）
2.3 不同化療方案組間 ORR 及 DCR 比較
研究顯示，三種不同化療方案在 DCR、ORR 方面差異無統計學意義（P>0.05）。三組間治療 3 個周期后 TTF-1 表達量差異有統計學意義（P<0.05），PEM+NDP 組 TTF-1 表達量顯著低于 EM+DDP/CBP 組和 3G agent+DDP/CBP 組（P<0.05）。結果見表 3。
表3
不同化療方案組間 ORR 及 DCR 比較（
）
2.4 TTF-1 對不同化療方案的預后的預測價值
ROC 曲線分析研究結果顯示，治療前 TTF-1 對 PEM+NDP 組、PEM+DDP/CBP 組及 3G agent+DDP/CBP 組治療預后價值的曲線下面積分別為 0.789（95%CI 0.694～0.885）、0.680（95%CI 0.567～0.793）、0.717（95%CI 0.608～0.826）。治療后 TTF-1 對 PEM+NDP 組、PEM+DDP/CBP 組及 3G agent+DDP/CBP 組預后價值的曲線下面積分別為 0.773（95%CI 0.673～0.874）、0.554（95%CI 0.432～0.676）、0.588（95%CI 0.467～0.709）。結果見圖 1。
圖1
治療前后 TTF-1 對不同治療方案的預后價值分析
a. PEM+NDP 組； b. PEM+DDP/CBP 組； c. 3G agent+DDP/CBP 組
2.5 TTF-1 表達及臨床因素與不同化療方案治療后預后的單因素分析
PEM+NDP 組 1、2、3 年的總生存率分別為 80.65%、45.16%、9.68%，PEM+DDP/CBP 組 1、2、3 年的總生存率分別為 55.56%、27.78%、5.56%，3G agent+DDP/CBP 組 1、2、3 年的總生存率分別為 69.49%、28.81%、6.80%，三組比較差異有統計學意義（P=0.029）。單因素分析研究結果顯示，ECOG 評分、腦轉移、CA19-9、TTF-1 與 PEM+NDP 均存在相關性（P<0.05）；ECOG 評分、腦轉移、CA19-9 與 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 治療存在相關性（P<0.05）。結果見表 4 和圖 2。
表4
不同化療方案治療后預后影響因素的單因素分析
圖2
Kaplan-Meier法分析不同因素對晚期肺腺癌影響的生存曲線分析
a. 不同化療方案（Log rank=6.440）； b. 腦轉移（Log rank=42.973）； c. TTF-1（Log rank=7.520）； d. ECOG 評分（Log rank=7.873）
2.6 晚期肺腺癌患者不同化療方案的預后多因素分析
Cox 比例風險模型研究結果顯示，ECOG 評分、腦轉移、CA19-9、TTF-1 為 PEM+NDP 治療后預后的影響因素；ECOG 評分、腦轉移為 PEM+DDP/CBP 治療后預后的影響因素；ECOG 評分、腦轉移、CA19-9 為 3G agent+DDP/CBP 治療后預后的影響因素。結果見表 5。
表5
晚期肺腺癌患者不同化療方案的預后多因素分析
3 討論
肺癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內其死亡率位居首位，近年來隨著環境、氣候的不斷改變，肺癌的發病率呈逐年增高的趨勢。在組織學上可以將肺癌分為小細胞肺癌（SCLC）和 NSCLC，其中 NSCLC 可以分為鱗狀細胞癌、腺癌以及大細胞癌，其中肺腺癌占肺癌的 40%。肺腺癌極易出現區域淋巴結和遠處轉移，此外該類型肺癌外周病灶小，早期多無明顯癥狀，因此早期診斷較為困難，多數患者發現時已經處于遠處轉移，5 年生存率低，這也是本研究納入肺腺癌患者并將隨訪期限定為 3 年的原因。
2014 版NSCLC NCCN 臨床實踐指南指出：順鉑或卡鉑聯合紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞等任何一種藥物聯合治療晚期肺腺癌顯示出更好的療效以及更低的毒性，化療在晚期肺腺癌的治療中占有重要的地位[6]。培美曲塞是一類抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，可以抑制葉酸代謝途徑所需要的 3 種關鍵酶的合成，從而抑制腫瘤細胞的增殖和生長。奈達鉑是一種類似于順鉑的藥物，具有廣譜抗腫瘤作用，其水溶性是順鉑的 100 倍，腎毒性和消化道反應均較小，已在臨床廣泛使用。國外大型 ECOG1594 試驗結果顯示，對于晚期 NSCLC，采用紫杉醇、吉西他濱、多西他賽分別聯合順鉑或卡鉑治療效果基本相當，這也就確認了三代化療藥聯合鉑類一線藥物治療晚期 NSCLC 的地位。Lin 等[7]研究顯示培美曲塞治療非鱗癌的 NSCLC 患者效果明顯優于吉西他濱；劉聯等[8]發現培美曲塞聯合順鉑治療晚期 NSCLC 的 ORR 顯著高于吉西他濱聯合順鉑；而黃芳等[9]的研究則顯示培美曲塞聯合奈達鉑治療組無進展生存期顯著高于培美曲塞聯合順鉑/卡鉑、三代化療藥聯合順鉑/卡鉑治療組。本研究顯示，三種化療方案近期治療效果基本相當，而 3 年內中位生存期比較顯示，培美曲塞聯合奈達鉑治療組則更長，這也從側面印證了黃芳等[9]的研究結果。
臨床研究發現 ECOG 評分、是否出現腦轉移以及轉移的病灶數目是影響晚期肺腺癌 1 年、2 年生存率的重要因素[10]。其中，ECOG 評分可以直接反映患者全身狀態、合并癥以及各器官的功能情況，對患者接受的治療方法以及治療效果起著決定性作用。研究發現行為狀態評分差的患者治療較為困難、生存期短，是影響晚期 NSCLC 的獨立預后危險因素[11]。肺癌患者出現腦轉移的發生率在 23%～65% ，一旦出現腦轉移則預后較差，中位生存時間在 3～12 個月[12-13]。腦轉移是肺腺癌腦轉移最常見的遠處轉移之一，也是導致治療失敗以及患者死亡的重要原因。本研究結果顯示各化療組 ECOG 評分患者中評分為 0 分的患者中位生存期均顯著高于評分為 1 分、2 分患者，表明患者全身功能對預后具有顯著影響。各治療組腦轉移患者的中位生存期均顯著短于未出現腦轉移的患者；進一步采用 Cox 比例風險模型分析，結果顯示 ECOG 評分、腦轉移均為晚期肺腺癌化療治療預后的獨立危險因素。
TTF-1 也被稱之為甲狀腺特異性增強子結合蛋白，主要表達于肺及甲狀腺的上皮細胞，是肺及甲狀腺特異基因表達蛋白。以往研究表明 TTF-1 在肺腺癌患者體內高表達，而在肺鱗癌患者體內低表達[10]。國內外學者做了大量關于 TTF-1 對肺癌預后的影響的研究，有學者發現 TTF-1 陽性患者預后較差，陰性患者預后較好[14-15]。進一步研究發現 TTF-1 在肺腺癌發生發展中具有致癌作用，在促進腫瘤細胞分化和形態發育中起到重要作用，為肺腺癌高敏感性和特異性的分子標志物[16-17]。目前 TTF-1 在肺腺癌與肺鱗癌的鑒別診斷以及轉移性腺癌原發部位的鑒別方面具有重要的意義[18-20]，但 TTF-1 水平對肺癌化療的預后是否有預測價值以及與生存之間的關系還存在分歧。本研究結果顯示，TTF-1 表達影響化療的治療效果，TTF-1 為 PEM+NDP 化療的影響因素，而對 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 預后的預測效果不明顯，具體原因有待進一步研究明確。我們認為，培美曲塞聯合奈達鉑具有協同作用，從而能更為有效地抑制葉酸代謝途徑相關酶或者其他途徑，從而抑制 TTF-1 的表達，而 3G agent+DDP/CBP 治療效果對 TTF-1 的抑制作用可能不明顯。ROC 曲線分析結果顯示治療前 TTF-1 對三種治療方案治療晚期肺腺癌預后具有一定的預測價值，但是治療后 TTF-1 僅對 PEM+NDP 化療方案有一定的預測價值，表明 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 治療晚期肺腺癌患者對 TTF-1 的影響較小。
綜上所述，TTF-1 是 PEM+NDP 化療后預后的獨立預后危險因素，而對 3G agent+DDP/CBP、PEM+DDP/CBP 化療后預后的預測作用不明顯。
