引用本文： 曹霖, 龔宇, 夏洪韜, 敬毅, 趙界, 李毅, 何洋, 劉濤, 駱華宇, 趙川, 何正光. 小中劑量糖皮質激素在人感染 H7N9 禽流感中的初步應用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(1): 33-41. doi: 10.7507/1671-6205.201708057 復制
中國大陸第五波人感染 H7N9 禽流感從 2016 年 9 月 28 日浙江出現第 1 例人感染 H7N9 開始流行，其新發感染病例數在 2016 年 12 月出現飆升（106 例）[1]。截至 2017 年 7 月 31 日，第五波發病 752 例，死亡 285 例（37.9%）[2-8]。從 2013 年 3 月爆發第 1 例人感染 H7N9 禽流感，到 2016 年 8 月的四波 H7N9 流行，總共感染 775 例，其中 316 例死亡，總體死亡率 40.8%[9]。第五波人感染 H7N9 禽流感總體死亡率相比于前面四波并沒有出現明顯下降，近期報道出現高致病性人感染 H7N9 禽流感[10]，人感染 H7N9 禽流感的治療仍面臨極大挑戰。
2017 年 6 月上海復旦大學公共衛生學院聯合中國疾控中心分析中國大陸五波人感染 H7N9 禽流感流行病學數據（截至 2017 年 2 月 23 日），發現約有 50% 的病例使用了糖皮質激素[2]，還有約 30% 的患者沒有統計到是否使用了激素，激素在人感染 H7N9 病例救治過程中應用較廣泛，但未進行效果評估。病例觀察對照研究發現大劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量>150 mg/d）會增加人感染 H7N9 禽流感患者 30 d 與 60 d 死亡率，延長病毒復制時間[11]，但小中劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量25～150 mg/d）的效果暫不明確。本院根據患者不同時期臨床狀態，給予 H7N9 禽流感患者小中劑量激素，取得了不同程度臨床效果，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象均來自四川省遂寧市中心醫院，以人感染 H7N9 禽流感診療方案 2017 年第一版為標準[12]，在四川省人感染 H7N9 禽流感專家組指導下，治療方案根據遂寧市中心醫院人感染 H7N9 禽流感治療組討論決定。自 2017 年 1 月 25 日確診四川省第 1 例人感染 H7N9 禽流感開始，至 2017 年 5 月 12 日，遂寧市中心醫院先后接診 8 例危重 H7N9 患者，其中 2 例輕癥，治愈 6 例出院（含 2 例輕癥）；其中男 7 例，女性 1 例；年齡 48～75 歲，平均年齡（56.4±8.8）歲，中位數 55.5 歲。8 例患者有農民、居民、個體戶和建筑工人，發病前均有禽類接觸史，均由遂寧市疾控中心經過咽拭子 H7N9 病毒核酸檢測陽性，并送四川省疾控中心復核確診，確診后均轉入傳染病 ICU 進行隔離治療。8 例患者發病至入院時間 2～7 d，平均（5.4±3.0）d，中位數 4.5 d；發病至確診時間 3～11 d，平均（7.3±3.0）d，中位數 8.0 d；發病時以高熱、咳嗽、咯少量痰、寒戰、肌肉酸痛等癥狀為主，發病后均出現進行性呼吸困難，其中 1 例入院時表現為嚴重感染性休克，1 例合并胰腺假性囊腫。該組病例合并有慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、慢性肺源性心臟病、高血壓、陳舊性腦梗死、銀屑病、慢性乙型肝炎等基礎疾病，初發肺部影像學病灶多在一側，主要表現為肺部磨玻璃樣影、實變影。
1.2 方法
本組病例根據 H7N9 禽流感患者不同時期臨床狀態，根據臨床指標判斷，為患者使用小中劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量 25～150 mg/d），比如炎癥反應重、反復發熱（抗生素等手段難以控制）、毛細血管滲漏嚴重、過敏反應（全身多處皮疹，單一抗過敏手段效果欠佳）、心率快（難以用容量調節、抗生素等解釋控制）、胸腔積液增多（特別是為控制血性胸腔積液，為減少胸腔積液生成）以及呼吸機脫機困難等。單次激素使用未納入分析，僅納入 1 個小療程的激素治療。8 例 H7N9 禽流感患者入院后根據病情嚴重程度及病情進展情況給予了高流量吸氧，無創呼吸機輔助呼吸，有創呼吸機輔助呼吸，氣管切開，俯臥位通氣，吸痰，肺部體療等氣道、肺部管理措施；根據臨床癥狀、體征、化驗報告、影像學特點及微生物培養結果給予相應抗感染治療；給予烏司他丁抗炎性反應及自由基產生；給予白蛋白及羥乙基淀粉改善血漿膠體滲透壓；給予人免疫球蛋白或胸腺法新調節免疫狀態；給予腸內營養、腸外營養進行營養支持；補充調節水電解質，根據血氣分析調節酸堿平衡情況；根據血紅蛋白消耗情況補充懸浮紅細胞；根據凝血功能狀態給予新鮮冰凍血漿補充凝血因子；其中 2 例給予持續腎臟替代治療，病程中根據患者所處狀態給予不同級別心理支持。
1.3 觀察指標
觀察患者的疾病轉歸，包括臨床表現，感染指標 ［血白細胞（ WBC ）、C 反應蛋白（CRP）、血清降鈣素原（PCT）］，炎癥指標 ［肌酸激酶（CK）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、乳酸脫氫酶（LDH）］，體溫變化，氧合改善情況，呼吸機脫機情況，以及預后。采用脈搏氧飽和度與吸入氧濃度比值（SpO2/FiO2）評估患者氧合狀態[13]。
1.4 統計學方法
采用 Excel 2016 采集數據，采用 IBM SPSS Statistics 24 計算年齡、時間等指標平均值、標準差及中位數。采用 GraphPad Prism Version 5.01 計算氧合指標（氧飽和度與吸入氧濃度比值）每 24 h 平均值與標準差，并繪制出其隨時間推移的變化曲線以及激素使用情況；采用 GraphPad Prism Version 5.01 描繪出感染指標、炎癥指標、體溫隨住院時間推移的變化曲線以及激素使用情況。
2 結果
2.1 納入病例基本信息
本組 8 例人感染 H7N9 禽流感患者中有 5 例接受激素治療，均為重癥患者，其中 2 例死亡（病例 1 和病例 3），3 例存活（隨訪至 2017 年 8 月 22 日）。5 例患者平均年齡（59.0±10.1）歲，中位數 58.0 歲；發病至入院時間平均（5.8±3.4）d，中位數 4 d；發病至確診時間平均（8.0±3.1）d，中位數 8 d。5 例患者均有基礎疾病，有 3 例因初發病情不可確定性被收治在其他臨床科室。5 例患者被確診前均已使用不同種類抗生素，詳見表 1。5 例患者入院時均有高熱、咳嗽、低氧血癥，多有咯痰、肌肉酸痛及寒戰，入院胸部 CT 多有少量胸腔積液，且 5 例患者病程中均出現了不同程度胸腔積液，其中病例 1、病例 4 和病例 5 均接受了胸腔穿刺引流（最初為橘紅色胸腔積液），詳見表 2。5 例患者入 ICU 時均有多臟器功能受損，以肺功能、腎功能、凝血功能受損多見，詳見表 3。5 例中病例 1、病例 3、病例 5 入院時出現血 WBC 明顯降低，病例 8 在病情加重入 ICU 時出現明顯 WBC 降低，5 例患者均有不同程度血小板下降及淋巴細胞降低，均有 CRP 明顯增高 ［（182.4±18.8）mg/L］，詳見表 4。
表1
5 例人感染 H7N9 禽流感重癥患者基本信息
表2
5 例人感染 H7N9 禽流感重癥患者入院時主要臨床情況
表3
5 例患者入 ICU 時臟器功能受累情況
表4
5 例人感染 H7N9 禽流感危重癥患者入院第 1 次主要實驗室檢查
2.2 5 例患者血清 PCT 變化趨勢
5 例患者病程中多數時間 PCT 在 5 ng/ml 以下，其中病例 1、病例 3 后期并發嚴重感染性休克導致死亡，后期 PCT 明顯增高；病例 4 早期合并感染性休克，故而早期 PCT 較高；存活病例病例 4、病例 5、病例 8 在病程大多數時間 PCT 小于 2 ng/ml。結果見圖 1。
圖1
5 例患者住院期間血清 PCT 變化
2.3 5 例患者激素使用及病程轉歸情況
5 例患者入傳染病 ICU 時間平均為入院后第（3.6±1.8）d，中位數 3 d。平均在入院后第（6.4±4.4）d（中位數 6 d）接受氣管插管，有創呼吸機輔助呼吸。第 1 次接受系統性激素治療在入院后第（12.2±4.6）d（中位數 11 d），持續時間平均（4.4±1.5）d（中位數 4 d）。第 2 次接受系統性激素治療在入院后第（27.0±6.8）d（中位數 26.5 d），持續時間平均（9.8±3.9）d（中位數 9.0 d）。3 例存活患者均在此過程中脫離呼吸機支持。有創呼吸機使用時間平均（30.2±12.4）d（中位數 28 d）。本次傳染病 ICU 為每人單間獨立病房，故 3 例存活患者完成各個階段治療過程，均從傳染病 ICU 好轉出院，平均傳染病 ICU 住院時間為（39.4±15.0）d（中位數 33 d）。結果見表 5。
表5
5 例患者激素使用及疾病轉歸
2.4 5 例患者感染指標、炎癥指標變化趨勢及與激素使用關系
5 例患者早期病情加重時均有 HBDH、LDH 顯著增高，并且這兩個指標在病例 1、病例 3 病程中病情加重時再次明顯增高。病例 1、病例 3、病例 8 病情再次加重時出現 CK 明顯增高，且死亡患者病例 3 的CK 水平最高達 8 564 U/L。從病例 1、4、5、8 看來，在病情加重初期使用激素伴隨 HBDH、LDH 下降。病例 1、病例 3 病程中 WBC （或WBC 與 CRP）處于較高水平時，使用激素并沒有降低 HBDH 和 LDH。結果見圖 2。
圖2
5 例患者感染指標、炎癥指標變化趨勢及與激素使用關系
2.5 5 例患者 SpO2/FiO2變化趨勢及與激素使用的關系
在病例 1、4、5、8 病情加重初期使用激素，患者氧合狀態有不同程度改善（SpO2/FiO2 有所升高）。在病例 3、4、5 中后期使用激素，患者氧合狀態有所改善，特別是患者病例 4、5。病例 8 氧合狀態在后期使用激素過程中保持相對穩定，詳見圖 3。存活病例 4、病例 5、病例 8 在第 2 次使用激素過程中撤離呼吸機支持。
圖3
5 例患者 SpO2/FiO2 變化趨勢及與激素使用關系
2.6 激素使用與體溫變化的關系
病例 8 入院后即反復發熱，最高腋溫 39.7 ℃，在入住傳染病 ICU 初期治療后其體溫有所下降，但仍然波動于 38 ℃ 左右，從住院第 16 d（2017 年 4 月 28 日）開始，最高肛溫波動于 39 ℃ 左右。經過討論，于患者入院第 20 d（2017 年 5 月 2 日）20：00 靜脈給予負荷劑量甲基潑尼松龍 80 mg，第 2 d 體溫即出現下降，好轉后于 2017 年 5 月 12 日出院，詳見圖 4。
圖4
病例 8 應用激素前后體溫變化（溫度為肛溫）
3 討論
目前，關于是否在流感患者中使用激素存在很大爭議。既往一些文獻報道激素能改善重癥流感患者臨床預后[14]，而另一些研究不推薦使用激素[15-16]。2016 年一份主要關于激素輔助治療流感的系統評價納入 19 項研究，均為觀察性研究，其中 13 項研究納入最后 Meta 分析（12 項研究描述甲型 H1N1 流感，1 項關于 H5N1）。有 8 個研究報告了激素的劑量及使用方案，但未報告激素使用原因，其中 4 份研究報告的平均/中位激素等效劑量為潑尼松龍 67.5～117.5 mg/d，另外 4 份研究報告的激素劑量為甲基潑尼松龍 1～6 mg·kg–1·d–1（等效潑尼松龍 1.3～7.5 mg·kg–1·d–1），經過 Meta 分析發現激素治療增加死亡率（OR=3.1，95%CI 1.6～6.0），增加醫院獲得性感染發病率。但是因為這篇系統評價使用的數據來自觀察性研究，證據質量較低，不足以指導臨床醫生做出是否應該在危重流感患者中使用激素的決策[17]。
人感染 H7N9 禽流感可以使用激素嗎？研究發現人感染 H7N9 禽流感病毒可以同時結合人類的 α-2,6 唾液酸受體與禽類的 α-2,3 唾液酸受體，從而有效地感染禽類與人類。它可以侵犯人類下呼吸道上皮細胞與Ⅱ型肺泡上皮細胞，可以在離體外肺組織、支氣管組織及其他哺乳類動物進行有效復制。在人感染 H7N9 禽流感患者血清樣本中可以檢測到明顯增高的干擾素誘導蛋白-10（IP-10）、膜免疫球蛋白（MIG）、巨噬細胞炎性蛋白（MIP-1b）、單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、干擾素-a（IFN-a）[18]。并且與 H7N9 輕癥患者相比，重癥 H7N9 禽流感患者 IL-6 及趨化因子 IP-10 明顯增高[19]。各種促炎因子水平增高，導致免疫應答紊亂，形成“細胞因子風暴”，特別是細胞因子 Th1/Th17，可能會加速 H7N9 禽流感患者惡化。目前已有研究發現膿毒性休克存活患者血漿細胞因子明顯減少，推斷激素可以調節過度的炎癥反應[20]。而除了磷酸奧司他韋抗病毒藥，人感染 H7N9 禽流感病毒目前沒有特異性治療方案，激素恰好具有抗炎功能，因此許多醫生在流感治療中使用激素，以期阻斷疾病進展并改善臨床預后[11]。
2013 年 Gao 等[21]報道 111 例人感染 H7N9 禽流感患者中有 62.2% 接受了激素治療，但何時給予激素治療、給多大劑量、持續多長時間、效果如何，未作進一步說明。Cao 等[11] 2016 年分析 288 例患者資料發現，大劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量>150 mg/d）會增加患者死亡率，其中傾向得分匹配法分析得出大劑量激素使用組死亡率明顯高于對照組（30 天死亡率：38.5% 比 7.7%；60 天死亡率：50% 比 15.4%）。最近一份研究發現江蘇省四波 H7N9 禽流感患者接受激素治療的比例在增加，第一波 29 例中有 61.5% 接受了激素治療，第二波 27 例有 76.9% 接受了激素治療，第三波 22 例有 80% 接受了激素治療，第 4 波 25 例有 96% 接受了激素治療，總共 103 例患者有 47 例死亡（45.6%）；進一步多因素分析發現激素是死亡獨立預測因子，但是未作劑量描述[22]。而既往有文獻報道長療程（7 d）使用小中量激素可以改善甲型 H1N1 禽流感患者肺部損傷情況及多臟器功能不全評分，降低死亡率[14]。
浙江大學附屬第一醫院發現 CK 可以預測人感染 H7N9 禽流感患者病情嚴重程度，發現在入院 14 d 后，H7N9 患者血清 CK 水平降低；在存活患者入院 7 d 后血清 CK 水平明顯下降；還發現 CK<500 U/L 組（n=98）與 CK>500 U/L 組（n=32）相比，病程中更少發生心力衰竭、急性腎功能損傷，更少接受有創機械通氣，CRP 與 PCT 更低，氧合指數更高，死亡患者入院至死亡間隔時間更長，存活患者住院時間更短，差異均有統計學意義[23]。但是本組納入分析的 5 例患者大多數時間 PCT 值較低，小于 2 ng/ml，其中病例 5 再次嚴重感染，血 WBC 嚴重降低至（0.4～1）×109/L 時，發生膿毒性休克，但此階段 PCT 無明顯增高，相反較低（0.1～0.5 ng/ml），不能準確反映患者病情，故未分析其與激素使用的關系。
本研究發現，本組重癥人感染 H7N9 禽流感病例入院初期病情加重時 HBDH、LDH顯著增高，CK 的增幅反而不明顯（圖 2）。本組患者使用小中劑量激素，在患者病情加重早期［入院后 8～12 d，平均（10.3±1.7）d，中位數 10.5 d］似乎可以使 HBDH、LDH、CRP 下降，可以在一定程度上增加氧合，并且這種現象在存活患者（病例 4、5、8）更明顯（圖 2、圖 3）。但是本組病例第 1 次激素使用療程偏短（除外病例 4，均為3～4 d），造成氧合狀態再次變差，而病例 4 第 1 次接受口服醋酸潑尼松 40 mg qd 7 d，未造成氧合狀態大幅度下滑，但僅為觀察個例，需要進一步研究證實。已有實驗室與臨床研究發現長療程應用激素可以正向修正急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）炎癥路徑并修復受損肺組織。2016 年一份系統評價，采用個體病例數據（individual patient data，IPD）分析 4 個關于長療程激素治療 ARDS 的隨機對照試驗，有 322 例患者接受甲基潑尼松龍治療（1～2 mg·kg–1·d–1）至少 7 d，其中 118 例在 ARDS 發病 72 h 內接受激素治療（早期組），204 例在 ARDS 發病 5～7 d 后接受激素治療（晚期組），主要結局指標為研究期限 28 d 內呼吸機脫機成功率。結果發現，與對照組相比，激素治療組呼吸機脫機前死亡率明顯減少（12% 比 29%），更多患者成功脫離呼吸機（80% 比 50%），住院 28 d 時更少患者接受機械通氣（8% 比 21%），更多患者成功轉出 ICU（75% 比 49%），并且激素治療組更早脫離呼吸機，差異均有統計學意義（P<0.001）；但是若呼吸機脫機患者激素快速減量會導致炎癥反跳，臨床癥狀惡化，會增加再次機械通氣風險；激素治療組與對照組兩組間院感發生情況差異無統計學意義；早期與晚期激素治療之間未發現明顯差異[24]。Meduri 等[24]認為在 ARDS 發病 14 d 以內接受長療程小劑量激素治療，死亡率明顯降低。
目前有研究不推薦晚期使用激素[25]。但是本組人感染 H7N9 病例有 4 例在住院 20～35 d 接受了第 2 次激素治療（療程 6～15 d，3 例存活患者分別為 8 d、10 d、15 d），3 例存活患者均在此階段成功脫離呼吸機（該過程中，有 2 例氧合狀態繼續得到明顯改善，另 1 例病例 8 的 SpO2/FiO2 波動于 290～300 mm Hg）。并且病例 8 在第 2 次使用激素前反復發熱（圖 4），WBC、PCT、CRP 處于較低水平，吸入氧濃度（FiO2）降至 31% 左右，呼吸機吸氣壓力（PI）降至 7～9 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣末正壓（PEEP）降至 3 cm H2O，雙肺底部可聞及少許濕啰音，痰液白色（量少），復查胸部 CT 示病灶較前明顯吸收好轉，但難以脫離呼吸機。考慮患者全身炎癥反應嚴重，使用激素，發熱迅速得到控制，并實現呼吸機脫機，拔出氣管插管（圖 4）。這一結果說明在此類患者，晚期小中劑量長療程激素也許可以減輕肺部和全身炎癥反應，促使早日脫離呼吸機與氧氣支持。
本組病例中病例 1、病例 3 死亡，病例 1 在接受第 2 次激素治療末期出現 HBDH、LDH、WBC 升高；病例 3 激素治療開始時 HBDH、LDH、CK 逐步升高，療程結束時 HBDH、LDH 明顯升高，CK 顯著增高，WBC 升高；并且兩者在該病程階段痰培養出嗜麥芽窄食假單胞菌，再次出現嚴重感染性休克，心功能衰竭，需要進行循環支持。說明此階段患者病情加重主要為感染嚴重引起，此階段應加強抗感染治療，加強肺部引流。病例 4 后期呼吸快，呼吸機脫機困難，心率增快，除了根據臨床指標更換抗感染治療方案，加用了 15 d 小劑量激素，呼吸頻率逐步降低，心率下降，成功脫離呼吸機。病例 5 病程中再次病情加重時，背部、頸部出現散在紅色皮疹，雙膝出現花斑，反復發熱，血壓下降，血 WBC 最低降至 0.4×109/L，一方面考慮過敏，給予抗過敏治療；一方面血液科會診考慮粒細胞缺乏待診，建議給予粒細胞集落刺激因子，同時完善免疫全套，尋找可能的感染灶。結果其陰道分泌物查見霉菌，尿培養白色假絲酵母菌，血培養大腸埃希菌，痰培養屎腸球菌，考慮膿毒性休克，全身嚴重感染，給予利奈唑胺、卡泊芬凈、美羅培南強化抗感染治療，同時使用 10 d 小劑量口服醋酸潑尼松，患者病情逐步緩解，并逐步脫離呼吸機支持。本組患者治療經驗說明，在人感染 H7N9 禽流感病例治療中，激素作為輔助治療，并不是導致二次感染的真正危險因素; 從另一個角度，我們可能應該在抗感染同時或在嚴密控制患者可能的感染基礎上使用激素，才能充分發揮其抗炎性反應的作用。
人感染 H7N9 禽流感患者應在什么時候接受激素治療？截至 2015 年 3 月 1 日，Cao 等[11]納入 288 例人感染 H7N9 病例，發現在患者發病中位時間 7 d 左右（IQR：5.0～9.4 d）或入院（中位數 0 d，IQR：0～2 d）開始接受激素治療，療程中位時間 7 d（IQR：4.0～11.3 d）。激素療程多長？Meduri 等[24]認為激素療程是治療效果主要決定因素，縱向測定 ARDS 患者血漿與支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子與膠原蛋白水平，發現即使脫離人工輔助通氣，ARDS 導致的全身與肺部炎癥反應以及纖維增生可能會持續至少 4 周。使用甲基潑尼松龍治療 10～14 d，會明顯抑制 ARDS 患者局部和全身炎癥反應以及纖維增生。從本組患者數據分析發現，第 1 次激素使用也許應該在患者病情加重，炎癥峰值過后或同期，ARDS 發病 10～14 d 以內開始使用，直至血清 HBDH、LDH 水平降至較低范圍。第二療程激素也許可以在患者氧合狀態得不到明顯提升時（難以用其他原因解釋）加用，以及在呼吸機脫機困難、出現膿毒性休克及難以控制的反復發熱時使用；使用約 10～14 d 或使用至血清 HBDH、LDH 水平再次降低，感染被控制（WBC、CRP、PCT 降低），臨床癥狀得到改善。但本研究病例少，缺乏對照組，也許可以為后續人感染 H7N9 病例治療提供一個選擇方案，但結論尚不足以推廣。后期需要增加樣本量進一步分析，并可設計嚴密的臨床觀察試驗或隨機對照試驗來進一步驗證。
中國大陸第五波人感染 H7N9 禽流感從 2016 年 9 月 28 日浙江出現第 1 例人感染 H7N9 開始流行，其新發感染病例數在 2016 年 12 月出現飆升（106 例）[1]。截至 2017 年 7 月 31 日，第五波發病 752 例，死亡 285 例（37.9%）[2-8]。從 2013 年 3 月爆發第 1 例人感染 H7N9 禽流感，到 2016 年 8 月的四波 H7N9 流行，總共感染 775 例，其中 316 例死亡，總體死亡率 40.8%[9]。第五波人感染 H7N9 禽流感總體死亡率相比于前面四波并沒有出現明顯下降，近期報道出現高致病性人感染 H7N9 禽流感[10]，人感染 H7N9 禽流感的治療仍面臨極大挑戰。
2017 年 6 月上海復旦大學公共衛生學院聯合中國疾控中心分析中國大陸五波人感染 H7N9 禽流感流行病學數據（截至 2017 年 2 月 23 日），發現約有 50% 的病例使用了糖皮質激素[2]，還有約 30% 的患者沒有統計到是否使用了激素，激素在人感染 H7N9 病例救治過程中應用較廣泛，但未進行效果評估。病例觀察對照研究發現大劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量>150 mg/d）會增加人感染 H7N9 禽流感患者 30 d 與 60 d 死亡率，延長病毒復制時間[11]，但小中劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量25～150 mg/d）的效果暫不明確。本院根據患者不同時期臨床狀態，給予 H7N9 禽流感患者小中劑量激素，取得了不同程度臨床效果，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象均來自四川省遂寧市中心醫院，以人感染 H7N9 禽流感診療方案 2017 年第一版為標準[12]，在四川省人感染 H7N9 禽流感專家組指導下，治療方案根據遂寧市中心醫院人感染 H7N9 禽流感治療組討論決定。自 2017 年 1 月 25 日確診四川省第 1 例人感染 H7N9 禽流感開始，至 2017 年 5 月 12 日，遂寧市中心醫院先后接診 8 例危重 H7N9 患者，其中 2 例輕癥，治愈 6 例出院（含 2 例輕癥）；其中男 7 例，女性 1 例；年齡 48～75 歲，平均年齡（56.4±8.8）歲，中位數 55.5 歲。8 例患者有農民、居民、個體戶和建筑工人，發病前均有禽類接觸史，均由遂寧市疾控中心經過咽拭子 H7N9 病毒核酸檢測陽性，并送四川省疾控中心復核確診，確診后均轉入傳染病 ICU 進行隔離治療。8 例患者發病至入院時間 2～7 d，平均（5.4±3.0）d，中位數 4.5 d；發病至確診時間 3～11 d，平均（7.3±3.0）d，中位數 8.0 d；發病時以高熱、咳嗽、咯少量痰、寒戰、肌肉酸痛等癥狀為主，發病后均出現進行性呼吸困難，其中 1 例入院時表現為嚴重感染性休克，1 例合并胰腺假性囊腫。該組病例合并有慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、慢性肺源性心臟病、高血壓、陳舊性腦梗死、銀屑病、慢性乙型肝炎等基礎疾病，初發肺部影像學病灶多在一側，主要表現為肺部磨玻璃樣影、實變影。
1.2 方法
本組病例根據 H7N9 禽流感患者不同時期臨床狀態，根據臨床指標判斷，為患者使用小中劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量 25～150 mg/d），比如炎癥反應重、反復發熱（抗生素等手段難以控制）、毛細血管滲漏嚴重、過敏反應（全身多處皮疹，單一抗過敏手段效果欠佳）、心率快（難以用容量調節、抗生素等解釋控制）、胸腔積液增多（特別是為控制血性胸腔積液，為減少胸腔積液生成）以及呼吸機脫機困難等。單次激素使用未納入分析，僅納入 1 個小療程的激素治療。8 例 H7N9 禽流感患者入院后根據病情嚴重程度及病情進展情況給予了高流量吸氧，無創呼吸機輔助呼吸，有創呼吸機輔助呼吸，氣管切開，俯臥位通氣，吸痰，肺部體療等氣道、肺部管理措施；根據臨床癥狀、體征、化驗報告、影像學特點及微生物培養結果給予相應抗感染治療；給予烏司他丁抗炎性反應及自由基產生；給予白蛋白及羥乙基淀粉改善血漿膠體滲透壓；給予人免疫球蛋白或胸腺法新調節免疫狀態；給予腸內營養、腸外營養進行營養支持；補充調節水電解質，根據血氣分析調節酸堿平衡情況；根據血紅蛋白消耗情況補充懸浮紅細胞；根據凝血功能狀態給予新鮮冰凍血漿補充凝血因子；其中 2 例給予持續腎臟替代治療，病程中根據患者所處狀態給予不同級別心理支持。
1.3 觀察指標
觀察患者的疾病轉歸，包括臨床表現，感染指標 ［血白細胞（ WBC ）、C 反應蛋白（CRP）、血清降鈣素原（PCT）］，炎癥指標 ［肌酸激酶（CK）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、乳酸脫氫酶（LDH）］，體溫變化，氧合改善情況，呼吸機脫機情況，以及預后。采用脈搏氧飽和度與吸入氧濃度比值（SpO2/FiO2）評估患者氧合狀態[13]。
1.4 統計學方法
采用 Excel 2016 采集數據，采用 IBM SPSS Statistics 24 計算年齡、時間等指標平均值、標準差及中位數。采用 GraphPad Prism Version 5.01 計算氧合指標（氧飽和度與吸入氧濃度比值）每 24 h 平均值與標準差，并繪制出其隨時間推移的變化曲線以及激素使用情況；采用 GraphPad Prism Version 5.01 描繪出感染指標、炎癥指標、體溫隨住院時間推移的變化曲線以及激素使用情況。
2 結果
2.1 納入病例基本信息
本組 8 例人感染 H7N9 禽流感患者中有 5 例接受激素治療，均為重癥患者，其中 2 例死亡（病例 1 和病例 3），3 例存活（隨訪至 2017 年 8 月 22 日）。5 例患者平均年齡（59.0±10.1）歲，中位數 58.0 歲；發病至入院時間平均（5.8±3.4）d，中位數 4 d；發病至確診時間平均（8.0±3.1）d，中位數 8 d。5 例患者均有基礎疾病，有 3 例因初發病情不可確定性被收治在其他臨床科室。5 例患者被確診前均已使用不同種類抗生素，詳見表 1。5 例患者入院時均有高熱、咳嗽、低氧血癥，多有咯痰、肌肉酸痛及寒戰，入院胸部 CT 多有少量胸腔積液，且 5 例患者病程中均出現了不同程度胸腔積液，其中病例 1、病例 4 和病例 5 均接受了胸腔穿刺引流（最初為橘紅色胸腔積液），詳見表 2。5 例患者入 ICU 時均有多臟器功能受損，以肺功能、腎功能、凝血功能受損多見，詳見表 3。5 例中病例 1、病例 3、病例 5 入院時出現血 WBC 明顯降低，病例 8 在病情加重入 ICU 時出現明顯 WBC 降低，5 例患者均有不同程度血小板下降及淋巴細胞降低，均有 CRP 明顯增高 ［（182.4±18.8）mg/L］，詳見表 4。
表1
5 例人感染 H7N9 禽流感重癥患者基本信息
表2
5 例人感染 H7N9 禽流感重癥患者入院時主要臨床情況
表3
5 例患者入 ICU 時臟器功能受累情況
表4
5 例人感染 H7N9 禽流感危重癥患者入院第 1 次主要實驗室檢查
2.2 5 例患者血清 PCT 變化趨勢
5 例患者病程中多數時間 PCT 在 5 ng/ml 以下，其中病例 1、病例 3 后期并發嚴重感染性休克導致死亡，后期 PCT 明顯增高；病例 4 早期合并感染性休克，故而早期 PCT 較高；存活病例病例 4、病例 5、病例 8 在病程大多數時間 PCT 小于 2 ng/ml。結果見圖 1。
圖1
5 例患者住院期間血清 PCT 變化
2.3 5 例患者激素使用及病程轉歸情況
5 例患者入傳染病 ICU 時間平均為入院后第（3.6±1.8）d，中位數 3 d。平均在入院后第（6.4±4.4）d（中位數 6 d）接受氣管插管，有創呼吸機輔助呼吸。第 1 次接受系統性激素治療在入院后第（12.2±4.6）d（中位數 11 d），持續時間平均（4.4±1.5）d（中位數 4 d）。第 2 次接受系統性激素治療在入院后第（27.0±6.8）d（中位數 26.5 d），持續時間平均（9.8±3.9）d（中位數 9.0 d）。3 例存活患者均在此過程中脫離呼吸機支持。有創呼吸機使用時間平均（30.2±12.4）d（中位數 28 d）。本次傳染病 ICU 為每人單間獨立病房，故 3 例存活患者完成各個階段治療過程，均從傳染病 ICU 好轉出院，平均傳染病 ICU 住院時間為（39.4±15.0）d（中位數 33 d）。結果見表 5。
表5
5 例患者激素使用及疾病轉歸
2.4 5 例患者感染指標、炎癥指標變化趨勢及與激素使用關系
5 例患者早期病情加重時均有 HBDH、LDH 顯著增高，并且這兩個指標在病例 1、病例 3 病程中病情加重時再次明顯增高。病例 1、病例 3、病例 8 病情再次加重時出現 CK 明顯增高，且死亡患者病例 3 的CK 水平最高達 8 564 U/L。從病例 1、4、5、8 看來，在病情加重初期使用激素伴隨 HBDH、LDH 下降。病例 1、病例 3 病程中 WBC （或WBC 與 CRP）處于較高水平時，使用激素并沒有降低 HBDH 和 LDH。結果見圖 2。
圖2
5 例患者感染指標、炎癥指標變化趨勢及與激素使用關系
2.5 5 例患者 SpO2/FiO2變化趨勢及與激素使用的關系
在病例 1、4、5、8 病情加重初期使用激素，患者氧合狀態有不同程度改善（SpO2/FiO2 有所升高）。在病例 3、4、5 中后期使用激素，患者氧合狀態有所改善，特別是患者病例 4、5。病例 8 氧合狀態在后期使用激素過程中保持相對穩定，詳見圖 3。存活病例 4、病例 5、病例 8 在第 2 次使用激素過程中撤離呼吸機支持。
圖3
5 例患者 SpO2/FiO2 變化趨勢及與激素使用關系
2.6 激素使用與體溫變化的關系
病例 8 入院后即反復發熱，最高腋溫 39.7 ℃，在入住傳染病 ICU 初期治療后其體溫有所下降，但仍然波動于 38 ℃ 左右，從住院第 16 d（2017 年 4 月 28 日）開始，最高肛溫波動于 39 ℃ 左右。經過討論，于患者入院第 20 d（2017 年 5 月 2 日）20：00 靜脈給予負荷劑量甲基潑尼松龍 80 mg，第 2 d 體溫即出現下降，好轉后于 2017 年 5 月 12 日出院，詳見圖 4。
圖4
病例 8 應用激素前后體溫變化（溫度為肛溫）
3 討論
目前，關于是否在流感患者中使用激素存在很大爭議。既往一些文獻報道激素能改善重癥流感患者臨床預后[14]，而另一些研究不推薦使用激素[15-16]。2016 年一份主要關于激素輔助治療流感的系統評價納入 19 項研究，均為觀察性研究，其中 13 項研究納入最后 Meta 分析（12 項研究描述甲型 H1N1 流感，1 項關于 H5N1）。有 8 個研究報告了激素的劑量及使用方案，但未報告激素使用原因，其中 4 份研究報告的平均/中位激素等效劑量為潑尼松龍 67.5～117.5 mg/d，另外 4 份研究報告的激素劑量為甲基潑尼松龍 1～6 mg·kg–1·d–1（等效潑尼松龍 1.3～7.5 mg·kg–1·d–1），經過 Meta 分析發現激素治療增加死亡率（OR=3.1，95%CI 1.6～6.0），增加醫院獲得性感染發病率。但是因為這篇系統評價使用的數據來自觀察性研究，證據質量較低，不足以指導臨床醫生做出是否應該在危重流感患者中使用激素的決策[17]。
人感染 H7N9 禽流感可以使用激素嗎？研究發現人感染 H7N9 禽流感病毒可以同時結合人類的 α-2,6 唾液酸受體與禽類的 α-2,3 唾液酸受體，從而有效地感染禽類與人類。它可以侵犯人類下呼吸道上皮細胞與Ⅱ型肺泡上皮細胞，可以在離體外肺組織、支氣管組織及其他哺乳類動物進行有效復制。在人感染 H7N9 禽流感患者血清樣本中可以檢測到明顯增高的干擾素誘導蛋白-10（IP-10）、膜免疫球蛋白（MIG）、巨噬細胞炎性蛋白（MIP-1b）、單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、干擾素-a（IFN-a）[18]。并且與 H7N9 輕癥患者相比，重癥 H7N9 禽流感患者 IL-6 及趨化因子 IP-10 明顯增高[19]。各種促炎因子水平增高，導致免疫應答紊亂，形成“細胞因子風暴”，特別是細胞因子 Th1/Th17，可能會加速 H7N9 禽流感患者惡化。目前已有研究發現膿毒性休克存活患者血漿細胞因子明顯減少，推斷激素可以調節過度的炎癥反應[20]。而除了磷酸奧司他韋抗病毒藥，人感染 H7N9 禽流感病毒目前沒有特異性治療方案，激素恰好具有抗炎功能，因此許多醫生在流感治療中使用激素，以期阻斷疾病進展并改善臨床預后[11]。
2013 年 Gao 等[21]報道 111 例人感染 H7N9 禽流感患者中有 62.2% 接受了激素治療，但何時給予激素治療、給多大劑量、持續多長時間、效果如何，未作進一步說明。Cao 等[11] 2016 年分析 288 例患者資料發現，大劑量激素（等效甲基潑尼松龍劑量>150 mg/d）會增加患者死亡率，其中傾向得分匹配法分析得出大劑量激素使用組死亡率明顯高于對照組（30 天死亡率：38.5% 比 7.7%；60 天死亡率：50% 比 15.4%）。最近一份研究發現江蘇省四波 H7N9 禽流感患者接受激素治療的比例在增加，第一波 29 例中有 61.5% 接受了激素治療，第二波 27 例有 76.9% 接受了激素治療，第三波 22 例有 80% 接受了激素治療，第 4 波 25 例有 96% 接受了激素治療，總共 103 例患者有 47 例死亡（45.6%）；進一步多因素分析發現激素是死亡獨立預測因子，但是未作劑量描述[22]。而既往有文獻報道長療程（7 d）使用小中量激素可以改善甲型 H1N1 禽流感患者肺部損傷情況及多臟器功能不全評分，降低死亡率[14]。
浙江大學附屬第一醫院發現 CK 可以預測人感染 H7N9 禽流感患者病情嚴重程度，發現在入院 14 d 后，H7N9 患者血清 CK 水平降低；在存活患者入院 7 d 后血清 CK 水平明顯下降；還發現 CK<500 U/L 組（n=98）與 CK>500 U/L 組（n=32）相比，病程中更少發生心力衰竭、急性腎功能損傷，更少接受有創機械通氣，CRP 與 PCT 更低，氧合指數更高，死亡患者入院至死亡間隔時間更長，存活患者住院時間更短，差異均有統計學意義[23]。但是本組納入分析的 5 例患者大多數時間 PCT 值較低，小于 2 ng/ml，其中病例 5 再次嚴重感染，血 WBC 嚴重降低至（0.4～1）×109/L 時，發生膿毒性休克，但此階段 PCT 無明顯增高，相反較低（0.1～0.5 ng/ml），不能準確反映患者病情，故未分析其與激素使用的關系。
本研究發現，本組重癥人感染 H7N9 禽流感病例入院初期病情加重時 HBDH、LDH顯著增高，CK 的增幅反而不明顯（圖 2）。本組患者使用小中劑量激素，在患者病情加重早期［入院后 8～12 d，平均（10.3±1.7）d，中位數 10.5 d］似乎可以使 HBDH、LDH、CRP 下降，可以在一定程度上增加氧合，并且這種現象在存活患者（病例 4、5、8）更明顯（圖 2、圖 3）。但是本組病例第 1 次激素使用療程偏短（除外病例 4，均為3～4 d），造成氧合狀態再次變差，而病例 4 第 1 次接受口服醋酸潑尼松 40 mg qd 7 d，未造成氧合狀態大幅度下滑，但僅為觀察個例，需要進一步研究證實。已有實驗室與臨床研究發現長療程應用激素可以正向修正急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）炎癥路徑并修復受損肺組織。2016 年一份系統評價，采用個體病例數據（individual patient data，IPD）分析 4 個關于長療程激素治療 ARDS 的隨機對照試驗，有 322 例患者接受甲基潑尼松龍治療（1～2 mg·kg–1·d–1）至少 7 d，其中 118 例在 ARDS 發病 72 h 內接受激素治療（早期組），204 例在 ARDS 發病 5～7 d 后接受激素治療（晚期組），主要結局指標為研究期限 28 d 內呼吸機脫機成功率。結果發現，與對照組相比，激素治療組呼吸機脫機前死亡率明顯減少（12% 比 29%），更多患者成功脫離呼吸機（80% 比 50%），住院 28 d 時更少患者接受機械通氣（8% 比 21%），更多患者成功轉出 ICU（75% 比 49%），并且激素治療組更早脫離呼吸機，差異均有統計學意義（P<0.001）；但是若呼吸機脫機患者激素快速減量會導致炎癥反跳，臨床癥狀惡化，會增加再次機械通氣風險；激素治療組與對照組兩組間院感發生情況差異無統計學意義；早期與晚期激素治療之間未發現明顯差異[24]。Meduri 等[24]認為在 ARDS 發病 14 d 以內接受長療程小劑量激素治療，死亡率明顯降低。
目前有研究不推薦晚期使用激素[25]。但是本組人感染 H7N9 病例有 4 例在住院 20～35 d 接受了第 2 次激素治療（療程 6～15 d，3 例存活患者分別為 8 d、10 d、15 d），3 例存活患者均在此階段成功脫離呼吸機（該過程中，有 2 例氧合狀態繼續得到明顯改善，另 1 例病例 8 的 SpO2/FiO2 波動于 290～300 mm Hg）。并且病例 8 在第 2 次使用激素前反復發熱（圖 4），WBC、PCT、CRP 處于較低水平，吸入氧濃度（FiO2）降至 31% 左右，呼吸機吸氣壓力（PI）降至 7～9 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣末正壓（PEEP）降至 3 cm H2O，雙肺底部可聞及少許濕啰音，痰液白色（量少），復查胸部 CT 示病灶較前明顯吸收好轉，但難以脫離呼吸機。考慮患者全身炎癥反應嚴重，使用激素，發熱迅速得到控制，并實現呼吸機脫機，拔出氣管插管（圖 4）。這一結果說明在此類患者，晚期小中劑量長療程激素也許可以減輕肺部和全身炎癥反應，促使早日脫離呼吸機與氧氣支持。
本組病例中病例 1、病例 3 死亡，病例 1 在接受第 2 次激素治療末期出現 HBDH、LDH、WBC 升高；病例 3 激素治療開始時 HBDH、LDH、CK 逐步升高，療程結束時 HBDH、LDH 明顯升高，CK 顯著增高，WBC 升高；并且兩者在該病程階段痰培養出嗜麥芽窄食假單胞菌，再次出現嚴重感染性休克，心功能衰竭，需要進行循環支持。說明此階段患者病情加重主要為感染嚴重引起，此階段應加強抗感染治療，加強肺部引流。病例 4 后期呼吸快，呼吸機脫機困難，心率增快，除了根據臨床指標更換抗感染治療方案，加用了 15 d 小劑量激素，呼吸頻率逐步降低，心率下降，成功脫離呼吸機。病例 5 病程中再次病情加重時，背部、頸部出現散在紅色皮疹，雙膝出現花斑，反復發熱，血壓下降，血 WBC 最低降至 0.4×109/L，一方面考慮過敏，給予抗過敏治療；一方面血液科會診考慮粒細胞缺乏待診，建議給予粒細胞集落刺激因子，同時完善免疫全套，尋找可能的感染灶。結果其陰道分泌物查見霉菌，尿培養白色假絲酵母菌，血培養大腸埃希菌，痰培養屎腸球菌，考慮膿毒性休克，全身嚴重感染，給予利奈唑胺、卡泊芬凈、美羅培南強化抗感染治療，同時使用 10 d 小劑量口服醋酸潑尼松，患者病情逐步緩解，并逐步脫離呼吸機支持。本組患者治療經驗說明，在人感染 H7N9 禽流感病例治療中，激素作為輔助治療，并不是導致二次感染的真正危險因素; 從另一個角度，我們可能應該在抗感染同時或在嚴密控制患者可能的感染基礎上使用激素，才能充分發揮其抗炎性反應的作用。
人感染 H7N9 禽流感患者應在什么時候接受激素治療？截至 2015 年 3 月 1 日，Cao 等[11]納入 288 例人感染 H7N9 病例，發現在患者發病中位時間 7 d 左右（IQR：5.0～9.4 d）或入院（中位數 0 d，IQR：0～2 d）開始接受激素治療，療程中位時間 7 d（IQR：4.0～11.3 d）。激素療程多長？Meduri 等[24]認為激素療程是治療效果主要決定因素，縱向測定 ARDS 患者血漿與支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子與膠原蛋白水平，發現即使脫離人工輔助通氣，ARDS 導致的全身與肺部炎癥反應以及纖維增生可能會持續至少 4 周。使用甲基潑尼松龍治療 10～14 d，會明顯抑制 ARDS 患者局部和全身炎癥反應以及纖維增生。從本組患者數據分析發現，第 1 次激素使用也許應該在患者病情加重，炎癥峰值過后或同期，ARDS 發病 10～14 d 以內開始使用，直至血清 HBDH、LDH 水平降至較低范圍。第二療程激素也許可以在患者氧合狀態得不到明顯提升時（難以用其他原因解釋）加用，以及在呼吸機脫機困難、出現膿毒性休克及難以控制的反復發熱時使用；使用約 10～14 d 或使用至血清 HBDH、LDH 水平再次降低，感染被控制（WBC、CRP、PCT 降低），臨床癥狀得到改善。但本研究病例少，缺乏對照組，也許可以為后續人感染 H7N9 病例治療提供一個選擇方案，但結論尚不足以推廣。后期需要增加樣本量進一步分析，并可設計嚴密的臨床觀察試驗或隨機對照試驗來進一步驗證。
