引用本文： 王賡, 劉婷, 王發平, 蒲銀, 毛輝. 茚達特羅在慢性阻塞性肺疾病中的臨床應用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(3): 300-304. doi: 10.7507/1671-6205.201708050 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以慢性不可逆性氣流受限為特征的呼吸道疾病。目前，慢阻肺是導致患者死亡的第四大死因，并且在 2020 年將有可能位列第三[1]。2012 年全球因患慢阻肺死亡的人數超過三百萬，占全部死亡人數的 6%[2]。藥物治療慢阻肺主要以改善癥狀，減少急性加重的次數和嚴重程度，提高活動耐力和健康狀態為主要目的。目前，吸入型支氣管舒張劑是穩定期慢阻肺的主要治療藥物，2017 年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指出與口服支氣管舒張劑相比較更推薦使用吸入型支氣管舒張劑來控制穩定期慢阻肺的癥狀[2]，主要包括短效/長效腎上腺素能受體激動劑（short-acting and long-acting β2-adrenoceptor agonists，SABA/LABA）、短效/長效膽堿能受體阻斷劑（short-acting and long-acting muscarinic antagonist，SAMA/LAMA）。茚達特羅（indacaterol）是 FDA 唯一批準用于慢阻肺治療的吸入型超長效 β2 受體激動劑，具有起效快、藥效持續時間長的特點。近年來國外許多研究機構研發了多種茚達特羅與長效膽堿能受體阻斷劑、吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）的復合制劑，并對各種復合制劑的臨床療效、安全性進行了比較。本文就茚達特羅的臨床應用現狀、藥理作用新發現、安全性及其與其他藥物聯合使用情況等方面做一綜述。
1 茚達特羅的臨床應用現狀
茚達特羅能在 5 min 內發揮作用，且藥效能持續至少 24 h。這種快速舒張支氣管的作用不受使用時間的影響，即早晨或晚上使用不會影響藥效的發揮[3]，但由于支氣管運動的晝夜節律導致晨起時氣道阻力達最高峰，故在早晨使用茚達特羅能迅速緩解癥狀[4]。一些研究數據表明 75 μg 的茚達特羅為最低有效劑量，與安慰劑相比較其能改善中-重度氣流受限慢阻肺患者的肺功能和癥狀，提示 75 μg 的茚達特羅可用于慢阻肺的常規治療[5]，但該劑量僅在美國得到應用[6]。目前全球市場有 75 μg、150 μg 和 300 μg 三種劑量的吸入型茚達特羅。茚達特羅應用于癥狀較少、GOLD A 組的患者，能顯著提高肺功能，減少呼吸困難及急性加重的次數[7]。中度氣流受限的慢阻肺患者使用 150 μg 茚達特羅療效顯著，肺功能重度受損的患者可加至 300 μg[8]。日本研究者 Kinoshita 等設計的一個多中心、雙盲、隨機、對照試驗發現茚達特羅 150 μg 及 300 μg 在亞洲人群中均有顯著的支氣管擴張作用，并能改善呼吸困難癥狀、提高健康水平[9]。一項研究將目前常用的吸入型 β 受體激動劑單獨使用的療效進行比較，其中包括一天吸入 1 次（OD）的茚達特羅 75 μg、150 μg、300 μg，一天吸入 2 次（BID）的沙美特羅 50 μg，福莫特羅 12 μg BID，奧達特羅 5 μg、10 μg OD，維蘭特羅 25 μg OD。結果顯示在中重度慢阻肺患者中 300 μg 的茚達特羅療效最佳，其次為 150 μg、75 μg 的茚達特羅[10]。2017 版 GOLD 尚未明確在癥狀分組 B 組患者中 LABA 或是 LAMA 更有效，但對于有中度氣流受限且在過去一年無急性加重的慢阻肺患者，茚達特羅比噻托溴銨在改善呼吸困難及健康水平方面的作用更明顯[1]。上述研究結果表明慢阻肺患者 GOLD 癥狀分組為 B 組患者使用茚達特羅治療較噻托溴銨獲益更多，對于癥狀分組 B 組的患者來說可能 LABA 較 LAMA 更為有效。
2 茚達特羅藥理作用的新發現
關于茚達特羅的新藥理作用，近期 Cazzola 等[11]報道了關于茚達特羅抗腫瘤細胞侵襲、預防肺損傷的研究結果。其中提到腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）是激動核轉錄因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）的重要細胞因子，NF-κB 是最重要的轉錄因子之一，在大多數免疫、炎癥反應及基質金屬酶蛋白-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的調節中起重要作用。NF-κB 與許多炎癥性肺疾病如哮喘、慢阻肺等有關，TNF-α 的過度表達常引起 NF-κB 的增多進而導致慢阻肺相關的病理改變如肺組織的炎細胞浸潤、肺纖維化、肺氣腫，可見 TNF-α/NF-κB 信號通路在慢阻肺的病理生理發展中起著不可忽視的作用。過去的研究發現 MMP-9 的過度表達與肺損傷密切相關[12]，目前同樣被認為是與慢阻肺肺氣腫有關的潛在靶基因，并且在不同組織的腫瘤侵襲及轉移中起關鍵作用[13]。從觀察中發現，茚達特羅可阻斷 NF-κB 通路以此減少慢阻肺和肺癌相關靶基因的表達，并可通過降低 MMP-9 的表達及其活性來抑制腫瘤細胞的侵襲。由此推測，茚達特羅有望成為改善慢阻肺患者肺功能的理想藥物[11]。慢阻肺患者合并肺癌發生率高達 40%～70%[14]，茚達特羅有可能為此類人群帶來巨大獲益。茚達特羅抑制腫瘤細胞轉移及減少肺組織慢性炎癥的作用為相關疾病治療的研究帶來了新方向。但此作用在人體中效力有多大、是否能應用于臨床目前尚不清楚。茚達特羅可能還存在未知的藥理作用能夠為慢阻肺患者帶來更多益處，尚需進一步研究探索。
3 茚達特羅與其他藥物聯合使用
對于有持續呼吸困難或頻繁發生急性加重的慢阻肺患者 GOLD 指南推薦聯合使用兩種支氣管舒張劑。這類患者中分組為 D 組的患者推薦起始即使用 LABA/LAMA，預防急性加重優于 LABA/ICS[2]。目前上市的茚達特羅聯合制劑包括茚達特羅/甘羅溴銨（110 μg/50 μg），茚達特羅/莫美他松（150 μg/80 μg，150 μg/320 μg），以下將主要闡述茚達特羅/甘羅溴銨臨床療效的研究進展。
3.1 茚達特羅/甘羅溴銨
氣道平滑肌由交感神經及副交感神經同時支配，許多研究證實 β2 受體激動劑聯合抗膽堿能藥物來增強支氣管擴張作用是一個很好的選擇[15-16]。近期較多研究發現，當單用 LAMA 癥狀控制不佳時，加用 LABA 不僅能發揮更強的支氣管舒張作用[17-19]，還能顯著提高患者相關結果（patient-related outcomes，PROs）[20]。茚達特羅和甘羅溴銨聯合使用的協同作用是通過增加支氣管平滑肌細胞及上皮細胞中 cAMP 的聚集來減少上皮細胞釋放乙酰膽堿實現的。研究發現甘羅溴銨并不能介導 cAMP 的聚集，而茚達特羅能將 cAMP 濃度提高大約 3 倍，茚達特羅/甘羅溴銨固定劑量組合（fixed-dose combination，FDC）能將 cAMP 的濃度提高約 7 倍。茚達特羅和甘羅溴銨單獨使用時均不能改變支氣管上皮細胞中乙酰膽堿的釋放，聯合使用時能抑制其釋放達到與陽離子轉運體抑制劑奎寧相同的程度。有臨床研究顯示在原有噻托溴銨治療基礎上加用茚達特羅能明顯提高 FEV1 及吸氣功能[17]，同時發現 300 μg 茚達特羅聯合 50 μg 甘羅溴銨的支氣管舒張作用明顯強于噻托溴銨。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 中含茚達特羅 110 μg、甘羅溴銨 50 μg，使用 FDC 可以減少茚達特羅用量，在降低不良反應的同時達到最佳療效[11]。茚達特羅/甘羅溴銨的支氣管舒張作用較安慰劑、單用制劑和其他藥物顯著且持續時間長，PROs 的改善更為明顯，安全性更高[21]。
3.1.1 茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 對肺功能的影響
一項為期 52 周的 ENLIGHTEN 研究結果顯示茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 與安慰劑相比大幅度提高了 FEV1，并且茚達特羅帶來的 FEV1 提高與大部分患者描述的“沒有日間癥狀”、“可以從事日常活動”、“沒有夜間憋醒”的情況相關聯[22]。
SHINE 研究將茚達特羅/甘羅溴銨與茚達特羅 150 μg，甘羅溴銨 50 μg，噻托溴銨 18 μg 及安慰劑進行了比較，為期 6 個月以上[23]。茚達特羅/甘羅溴銨對 FEV1 的提高不僅優于安慰劑，亦優于療效明顯高于安慰劑的其他支氣管舒張劑。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 能明顯提高呼吸困難指數（Mahler’s transition dyspnoea index，TDI），雖然小于最小臨床重要差異（minimal clinically important difference，MCID），但是茚達特羅/甘羅溴銨超過 MCID 的患者比例顯著高于安慰劑和噻托溴銨。
3.1.2 茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 對癥狀的改善
SPARK 為一項大規模的臨床研究，納入對象均為 FEV1<50% 且過去一年至少有 1 次急性加重的慢阻肺患者[24]。值得注意的是，在觀察期內 75% 的患者繼續接受了 ICS 治療。與單用甘羅溴銨相比，茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 減少了 12% 的中-重度急性加重發生率，此差異有統計學意義。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 與單用甘羅溴銨或噻托溴銨相比較分別減少 15%、14%，可見，其對減少輕度急性加重發生率的作用更加顯著。隨訪至 52 周時，茚達特羅/甘羅溴銨組的圣喬治呼吸問卷（St. George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）評分更低，即使減少 4 分以上為 MCID，茚達特羅/甘羅溴銨組減少 4 分以上的患者比另外兩個單用 LAMA 的觀察組所占比例更大。
3.1.3 茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 與其他制劑療效的比較
Wedzicha 等[25]為期 52 周的隨機、雙盲試驗—FLAME 是專門針對亞洲人群進行的研究，他們發現茚達特羅/甘羅溴銨（110 μg/50 μg）在預防急性加重方面比沙美特羅/氟替卡松（salmeterol/fluticasone，SFC）（50 μg/500 μg）更有效。該試驗的研究對象為 40 歲以上、mMRC 2 級以上且FEV1 占預計值 25%～60% 的慢阻肺患者。茚達特羅/甘羅溴銨組在年急性加重次數、第一次急性加重時間、年中-重度急性加重率（需要醫療機構治療）均較 SFC 組有明顯改善。在第 52 周時，茚達特羅/甘羅溴銨組 FEV1 值較基線提高 62 ml 明顯大于 SFC 組 52 ml。根據基線血嗜酸性粒細胞分析年中-重度急性加重率，發現無論是基線血嗜酸性粒細胞百分比是否大于 2%，茚達特羅/甘羅溴銨組急性加重發生率均低于 SFC 組，這與過去對于嗜酸性粒細胞增高的慢阻肺患者使用 LABA/ICS 比 LABA/LAMA 更有效的研究結果相悖。總的來說，茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 比 SFC 預防急性加重更有效，且未監測到不良反應發生率的增加[26]。這與 LANTERN 研究結果相似，并且中-重度急性加重發生率和肺炎罹患率茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 明顯比 SFC 低[27]。這可能與富馬酸沙美特羅單獨使用不能完全舒張小氣道，而茚達特羅能夠消除末梢氣道的收縮張力有關[11]。由上可猜想無論慢阻肺患者嗜酸性粒細胞百分比是否增高，LAMA/LABA 可能比 LABA/ICS 為患者帶來更多益處，但尚且只有一項研究發現了這一結果，仍需更多的臨床研究來論證。比較一致的結論是中-重度慢阻肺患者接受茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 治療比 SFC 獲益更多，包括更低的肺炎罹患率。
CRYSTAL 研究[28]中隨機納入了 4 389 例中度 COPD 患者，其中 2 160 例患者從原有治療方案調整為茚達特羅/甘羅溴銨 110 μg/50 μg 治療，其中1 083 例患者既往使用 LABA+ICS、1 077 例患者單獨使用 LABA 或 LAMA 規律治療，12 周后調整治療方案為茚達特羅/甘羅溴銨的患者 FEV1 及呼吸困難癥狀的改善明顯優于維持原治療方案的患者。
QUANTIFY 研究[29]比較了茚達特羅/甘羅溴銨與噻托溴銨+福莫特羅應用于中-重度慢阻肺患者時療效的差異。研究對象為慢阻肺分級 3 級、年急性加重不超過 2 次的慢阻肺患者。26 周后，茚達特羅/甘羅溴銨組對于 TDI 的改善較噻托溴銨+福莫特羅組更顯著。
雖然上述研究均得到了肯定的結果，但研究觀察期均較短，更可靠的結果需要更長時間的觀察得出。并且遺憾的是，目前尚無研究對不同的固定劑量 LAMA/LABA 吸入制劑的臨床療效進行比較。
3.2 茚達特羅與 ICS 的協同作用
茚達特羅可以放大糖皮質激素介導的信號分子的活化，這種作用與體內存在的糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）激動劑的活性相關，表現為 GR 激動劑的親和力和結合效力沒有變化的情況下將激動作用增加到最大。茚達特羅同時也提高了糖皮質激素介導的基因表達。在他們的研究中發現茚達特羅激動一個分子變阻器，其能以一種激動劑和基因依賴的方式增強 GR 轉運能力[30]。此研究結果為合理的 LABA/ICS 復合制劑的設計提供了依據。茚達特羅/莫美他松的出現可能暗示了基于 ICS 對 COPD 控制治療的進一步改善，在中-極重度 COPD 患者中進行的茚達特羅/莫美他松（150 μg/160 μg qd）與沙美特羅/氟替卡松（50 μg/500 μg bid）療效比較的研究中[31]，分別用藥 12 周后茚達特羅/莫美他松組對 FEV1 的提高比沙美特羅/氟替卡松組增加 56 ml，提示茚達特羅/莫美他松療效優于沙美特羅/氟替卡松，并且兩種 FDC 使用的安全性和耐受性相似，由于研究時間較短，兩種藥物對患者長期預后的影響是否有差異還不能得出結論。現下關于茚達特羅/莫美他松（150 μg/80 μg，150 μg/320 μg）臨床療效的研究尚少，需要更多的研究為臨床工作做出指導。
茚達特羅與其他 LAMA 或 ICS 是否會產生更強的協同作用、能否明顯改善急性加重，尚需進一步的研究證實。國內外尚無三聯復合制劑上市，但有研究發現將一種 LAMA 加至已有的 LABA/ICS 治療方案中能提高肺功能及 PROs，特別是急性加重風險[32-34]。由此，固定劑量的 LAMA/LABA/ICS 聯合吸入制劑能否為患者帶來更多獲益，使用同一裝置的三聯制劑能否減少每種制劑的用量以此降低藥物不良反應，都是亟待研究的問題。
4 吸入裝置
Juvelekian 等[35]通過研究發現 85% 患者認為每日使用 1 次的茚達特羅裝置簡單易用，同時 Chapman 等[36]報道 81% 患者在第 1 天使用茚達特羅裝置時沒有出現嚴重錯誤，而相比之下正確使用噻托溴銨干粉吸入劑的患者僅為 70%。Bosnic-Anticevich 等[37]研究發現不同的吸入型支氣管舒張劑需要使用多個不同吸入方法的吸入裝置時將會對慢阻肺患者的治療結果產生負面影響，故在需要多種吸入制劑聯合治療的慢阻肺患者，建議選擇使用一個裝置的復合制劑或相同吸入方式的裝置。目前尚有較多 LAMA/LABA 復合制劑 FDC 裝置在研發當中[16, 38]，然而，只有兩種得到監管機構的批準，歐盟、日本和加拿大使用的茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 就是其中之一，茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 每日使用 1 次，通過 Breezhaler 裝置吸入呼吸道。
5 安全性
茚達特羅安全性較高且慢阻肺患者對其耐受良好。β2 受體激動劑相關的不良反應（如心率和血壓升高，QT 間期延長、低鉀血癥、高血糖）的發生率與安慰劑組無顯著差異[9]。使用茚達特羅期間部分患者報告有輕度咳嗽，但隨時間癥狀逐漸減輕，這種情況在吸入藥物的幾秒鐘內即發生但會快速消失，與氣道痙攣沒有關聯[39]。一項納入了 1 000 例患者，觀察 75 μg、150 μg、300 μg、600 μg 這四種不同劑量的茚達特羅與不良反應的相關性的研究表明隨著藥物濃度的增加急性呼吸道不良事件的發生率沒有顯著增加[40]。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 的安全性與安慰劑相似，心率加快、心腦血管事件、肺炎、急性加重事件兩者比較無顯著差異[41]。茚達特羅/莫美他松（150 μg/80 μg）和茚達特羅/莫美他松（150 μg/320 μg）均為安全劑量且耐受良好[42]。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以慢性不可逆性氣流受限為特征的呼吸道疾病。目前，慢阻肺是導致患者死亡的第四大死因，并且在 2020 年將有可能位列第三[1]。2012 年全球因患慢阻肺死亡的人數超過三百萬，占全部死亡人數的 6%[2]。藥物治療慢阻肺主要以改善癥狀，減少急性加重的次數和嚴重程度，提高活動耐力和健康狀態為主要目的。目前，吸入型支氣管舒張劑是穩定期慢阻肺的主要治療藥物，2017 年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指出與口服支氣管舒張劑相比較更推薦使用吸入型支氣管舒張劑來控制穩定期慢阻肺的癥狀[2]，主要包括短效/長效腎上腺素能受體激動劑（short-acting and long-acting β2-adrenoceptor agonists，SABA/LABA）、短效/長效膽堿能受體阻斷劑（short-acting and long-acting muscarinic antagonist，SAMA/LAMA）。茚達特羅（indacaterol）是 FDA 唯一批準用于慢阻肺治療的吸入型超長效 β2 受體激動劑，具有起效快、藥效持續時間長的特點。近年來國外許多研究機構研發了多種茚達特羅與長效膽堿能受體阻斷劑、吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）的復合制劑，并對各種復合制劑的臨床療效、安全性進行了比較。本文就茚達特羅的臨床應用現狀、藥理作用新發現、安全性及其與其他藥物聯合使用情況等方面做一綜述。
1 茚達特羅的臨床應用現狀
茚達特羅能在 5 min 內發揮作用，且藥效能持續至少 24 h。這種快速舒張支氣管的作用不受使用時間的影響，即早晨或晚上使用不會影響藥效的發揮[3]，但由于支氣管運動的晝夜節律導致晨起時氣道阻力達最高峰，故在早晨使用茚達特羅能迅速緩解癥狀[4]。一些研究數據表明 75 μg 的茚達特羅為最低有效劑量，與安慰劑相比較其能改善中-重度氣流受限慢阻肺患者的肺功能和癥狀，提示 75 μg 的茚達特羅可用于慢阻肺的常規治療[5]，但該劑量僅在美國得到應用[6]。目前全球市場有 75 μg、150 μg 和 300 μg 三種劑量的吸入型茚達特羅。茚達特羅應用于癥狀較少、GOLD A 組的患者，能顯著提高肺功能，減少呼吸困難及急性加重的次數[7]。中度氣流受限的慢阻肺患者使用 150 μg 茚達特羅療效顯著，肺功能重度受損的患者可加至 300 μg[8]。日本研究者 Kinoshita 等設計的一個多中心、雙盲、隨機、對照試驗發現茚達特羅 150 μg 及 300 μg 在亞洲人群中均有顯著的支氣管擴張作用，并能改善呼吸困難癥狀、提高健康水平[9]。一項研究將目前常用的吸入型 β 受體激動劑單獨使用的療效進行比較，其中包括一天吸入 1 次（OD）的茚達特羅 75 μg、150 μg、300 μg，一天吸入 2 次（BID）的沙美特羅 50 μg，福莫特羅 12 μg BID，奧達特羅 5 μg、10 μg OD，維蘭特羅 25 μg OD。結果顯示在中重度慢阻肺患者中 300 μg 的茚達特羅療效最佳，其次為 150 μg、75 μg 的茚達特羅[10]。2017 版 GOLD 尚未明確在癥狀分組 B 組患者中 LABA 或是 LAMA 更有效，但對于有中度氣流受限且在過去一年無急性加重的慢阻肺患者，茚達特羅比噻托溴銨在改善呼吸困難及健康水平方面的作用更明顯[1]。上述研究結果表明慢阻肺患者 GOLD 癥狀分組為 B 組患者使用茚達特羅治療較噻托溴銨獲益更多，對于癥狀分組 B 組的患者來說可能 LABA 較 LAMA 更為有效。
2 茚達特羅藥理作用的新發現
關于茚達特羅的新藥理作用，近期 Cazzola 等[11]報道了關于茚達特羅抗腫瘤細胞侵襲、預防肺損傷的研究結果。其中提到腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）是激動核轉錄因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）的重要細胞因子，NF-κB 是最重要的轉錄因子之一，在大多數免疫、炎癥反應及基質金屬酶蛋白-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的調節中起重要作用。NF-κB 與許多炎癥性肺疾病如哮喘、慢阻肺等有關，TNF-α 的過度表達常引起 NF-κB 的增多進而導致慢阻肺相關的病理改變如肺組織的炎細胞浸潤、肺纖維化、肺氣腫，可見 TNF-α/NF-κB 信號通路在慢阻肺的病理生理發展中起著不可忽視的作用。過去的研究發現 MMP-9 的過度表達與肺損傷密切相關[12]，目前同樣被認為是與慢阻肺肺氣腫有關的潛在靶基因，并且在不同組織的腫瘤侵襲及轉移中起關鍵作用[13]。從觀察中發現，茚達特羅可阻斷 NF-κB 通路以此減少慢阻肺和肺癌相關靶基因的表達，并可通過降低 MMP-9 的表達及其活性來抑制腫瘤細胞的侵襲。由此推測，茚達特羅有望成為改善慢阻肺患者肺功能的理想藥物[11]。慢阻肺患者合并肺癌發生率高達 40%～70%[14]，茚達特羅有可能為此類人群帶來巨大獲益。茚達特羅抑制腫瘤細胞轉移及減少肺組織慢性炎癥的作用為相關疾病治療的研究帶來了新方向。但此作用在人體中效力有多大、是否能應用于臨床目前尚不清楚。茚達特羅可能還存在未知的藥理作用能夠為慢阻肺患者帶來更多益處，尚需進一步研究探索。
3 茚達特羅與其他藥物聯合使用
對于有持續呼吸困難或頻繁發生急性加重的慢阻肺患者 GOLD 指南推薦聯合使用兩種支氣管舒張劑。這類患者中分組為 D 組的患者推薦起始即使用 LABA/LAMA，預防急性加重優于 LABA/ICS[2]。目前上市的茚達特羅聯合制劑包括茚達特羅/甘羅溴銨（110 μg/50 μg），茚達特羅/莫美他松（150 μg/80 μg，150 μg/320 μg），以下將主要闡述茚達特羅/甘羅溴銨臨床療效的研究進展。
3.1 茚達特羅/甘羅溴銨
氣道平滑肌由交感神經及副交感神經同時支配，許多研究證實 β2 受體激動劑聯合抗膽堿能藥物來增強支氣管擴張作用是一個很好的選擇[15-16]。近期較多研究發現，當單用 LAMA 癥狀控制不佳時，加用 LABA 不僅能發揮更強的支氣管舒張作用[17-19]，還能顯著提高患者相關結果（patient-related outcomes，PROs）[20]。茚達特羅和甘羅溴銨聯合使用的協同作用是通過增加支氣管平滑肌細胞及上皮細胞中 cAMP 的聚集來減少上皮細胞釋放乙酰膽堿實現的。研究發現甘羅溴銨并不能介導 cAMP 的聚集，而茚達特羅能將 cAMP 濃度提高大約 3 倍，茚達特羅/甘羅溴銨固定劑量組合（fixed-dose combination，FDC）能將 cAMP 的濃度提高約 7 倍。茚達特羅和甘羅溴銨單獨使用時均不能改變支氣管上皮細胞中乙酰膽堿的釋放，聯合使用時能抑制其釋放達到與陽離子轉運體抑制劑奎寧相同的程度。有臨床研究顯示在原有噻托溴銨治療基礎上加用茚達特羅能明顯提高 FEV1 及吸氣功能[17]，同時發現 300 μg 茚達特羅聯合 50 μg 甘羅溴銨的支氣管舒張作用明顯強于噻托溴銨。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 中含茚達特羅 110 μg、甘羅溴銨 50 μg，使用 FDC 可以減少茚達特羅用量，在降低不良反應的同時達到最佳療效[11]。茚達特羅/甘羅溴銨的支氣管舒張作用較安慰劑、單用制劑和其他藥物顯著且持續時間長，PROs 的改善更為明顯，安全性更高[21]。
3.1.1 茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 對肺功能的影響
一項為期 52 周的 ENLIGHTEN 研究結果顯示茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 與安慰劑相比大幅度提高了 FEV1，并且茚達特羅帶來的 FEV1 提高與大部分患者描述的“沒有日間癥狀”、“可以從事日常活動”、“沒有夜間憋醒”的情況相關聯[22]。
SHINE 研究將茚達特羅/甘羅溴銨與茚達特羅 150 μg，甘羅溴銨 50 μg，噻托溴銨 18 μg 及安慰劑進行了比較，為期 6 個月以上[23]。茚達特羅/甘羅溴銨對 FEV1 的提高不僅優于安慰劑，亦優于療效明顯高于安慰劑的其他支氣管舒張劑。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 能明顯提高呼吸困難指數（Mahler’s transition dyspnoea index，TDI），雖然小于最小臨床重要差異（minimal clinically important difference，MCID），但是茚達特羅/甘羅溴銨超過 MCID 的患者比例顯著高于安慰劑和噻托溴銨。
3.1.2 茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 對癥狀的改善
SPARK 為一項大規模的臨床研究，納入對象均為 FEV1<50% 且過去一年至少有 1 次急性加重的慢阻肺患者[24]。值得注意的是，在觀察期內 75% 的患者繼續接受了 ICS 治療。與單用甘羅溴銨相比，茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 減少了 12% 的中-重度急性加重發生率，此差異有統計學意義。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 與單用甘羅溴銨或噻托溴銨相比較分別減少 15%、14%，可見，其對減少輕度急性加重發生率的作用更加顯著。隨訪至 52 周時，茚達特羅/甘羅溴銨組的圣喬治呼吸問卷（St. George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）評分更低，即使減少 4 分以上為 MCID，茚達特羅/甘羅溴銨組減少 4 分以上的患者比另外兩個單用 LAMA 的觀察組所占比例更大。
3.1.3 茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 與其他制劑療效的比較
Wedzicha 等[25]為期 52 周的隨機、雙盲試驗—FLAME 是專門針對亞洲人群進行的研究，他們發現茚達特羅/甘羅溴銨（110 μg/50 μg）在預防急性加重方面比沙美特羅/氟替卡松（salmeterol/fluticasone，SFC）（50 μg/500 μg）更有效。該試驗的研究對象為 40 歲以上、mMRC 2 級以上且FEV1 占預計值 25%～60% 的慢阻肺患者。茚達特羅/甘羅溴銨組在年急性加重次數、第一次急性加重時間、年中-重度急性加重率（需要醫療機構治療）均較 SFC 組有明顯改善。在第 52 周時，茚達特羅/甘羅溴銨組 FEV1 值較基線提高 62 ml 明顯大于 SFC 組 52 ml。根據基線血嗜酸性粒細胞分析年中-重度急性加重率，發現無論是基線血嗜酸性粒細胞百分比是否大于 2%，茚達特羅/甘羅溴銨組急性加重發生率均低于 SFC 組，這與過去對于嗜酸性粒細胞增高的慢阻肺患者使用 LABA/ICS 比 LABA/LAMA 更有效的研究結果相悖。總的來說，茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 比 SFC 預防急性加重更有效，且未監測到不良反應發生率的增加[26]。這與 LANTERN 研究結果相似，并且中-重度急性加重發生率和肺炎罹患率茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 明顯比 SFC 低[27]。這可能與富馬酸沙美特羅單獨使用不能完全舒張小氣道，而茚達特羅能夠消除末梢氣道的收縮張力有關[11]。由上可猜想無論慢阻肺患者嗜酸性粒細胞百分比是否增高，LAMA/LABA 可能比 LABA/ICS 為患者帶來更多益處，但尚且只有一項研究發現了這一結果，仍需更多的臨床研究來論證。比較一致的結論是中-重度慢阻肺患者接受茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 治療比 SFC 獲益更多，包括更低的肺炎罹患率。
CRYSTAL 研究[28]中隨機納入了 4 389 例中度 COPD 患者，其中 2 160 例患者從原有治療方案調整為茚達特羅/甘羅溴銨 110 μg/50 μg 治療，其中1 083 例患者既往使用 LABA+ICS、1 077 例患者單獨使用 LABA 或 LAMA 規律治療，12 周后調整治療方案為茚達特羅/甘羅溴銨的患者 FEV1 及呼吸困難癥狀的改善明顯優于維持原治療方案的患者。
QUANTIFY 研究[29]比較了茚達特羅/甘羅溴銨與噻托溴銨+福莫特羅應用于中-重度慢阻肺患者時療效的差異。研究對象為慢阻肺分級 3 級、年急性加重不超過 2 次的慢阻肺患者。26 周后，茚達特羅/甘羅溴銨組對于 TDI 的改善較噻托溴銨+福莫特羅組更顯著。
雖然上述研究均得到了肯定的結果，但研究觀察期均較短，更可靠的結果需要更長時間的觀察得出。并且遺憾的是，目前尚無研究對不同的固定劑量 LAMA/LABA 吸入制劑的臨床療效進行比較。
3.2 茚達特羅與 ICS 的協同作用
茚達特羅可以放大糖皮質激素介導的信號分子的活化，這種作用與體內存在的糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）激動劑的活性相關，表現為 GR 激動劑的親和力和結合效力沒有變化的情況下將激動作用增加到最大。茚達特羅同時也提高了糖皮質激素介導的基因表達。在他們的研究中發現茚達特羅激動一個分子變阻器，其能以一種激動劑和基因依賴的方式增強 GR 轉運能力[30]。此研究結果為合理的 LABA/ICS 復合制劑的設計提供了依據。茚達特羅/莫美他松的出現可能暗示了基于 ICS 對 COPD 控制治療的進一步改善，在中-極重度 COPD 患者中進行的茚達特羅/莫美他松（150 μg/160 μg qd）與沙美特羅/氟替卡松（50 μg/500 μg bid）療效比較的研究中[31]，分別用藥 12 周后茚達特羅/莫美他松組對 FEV1 的提高比沙美特羅/氟替卡松組增加 56 ml，提示茚達特羅/莫美他松療效優于沙美特羅/氟替卡松，并且兩種 FDC 使用的安全性和耐受性相似，由于研究時間較短，兩種藥物對患者長期預后的影響是否有差異還不能得出結論。現下關于茚達特羅/莫美他松（150 μg/80 μg，150 μg/320 μg）臨床療效的研究尚少，需要更多的研究為臨床工作做出指導。
茚達特羅與其他 LAMA 或 ICS 是否會產生更強的協同作用、能否明顯改善急性加重，尚需進一步的研究證實。國內外尚無三聯復合制劑上市，但有研究發現將一種 LAMA 加至已有的 LABA/ICS 治療方案中能提高肺功能及 PROs，特別是急性加重風險[32-34]。由此，固定劑量的 LAMA/LABA/ICS 聯合吸入制劑能否為患者帶來更多獲益，使用同一裝置的三聯制劑能否減少每種制劑的用量以此降低藥物不良反應，都是亟待研究的問題。
4 吸入裝置
Juvelekian 等[35]通過研究發現 85% 患者認為每日使用 1 次的茚達特羅裝置簡單易用，同時 Chapman 等[36]報道 81% 患者在第 1 天使用茚達特羅裝置時沒有出現嚴重錯誤，而相比之下正確使用噻托溴銨干粉吸入劑的患者僅為 70%。Bosnic-Anticevich 等[37]研究發現不同的吸入型支氣管舒張劑需要使用多個不同吸入方法的吸入裝置時將會對慢阻肺患者的治療結果產生負面影響，故在需要多種吸入制劑聯合治療的慢阻肺患者，建議選擇使用一個裝置的復合制劑或相同吸入方式的裝置。目前尚有較多 LAMA/LABA 復合制劑 FDC 裝置在研發當中[16, 38]，然而，只有兩種得到監管機構的批準，歐盟、日本和加拿大使用的茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 就是其中之一，茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 每日使用 1 次，通過 Breezhaler 裝置吸入呼吸道。
5 安全性
茚達特羅安全性較高且慢阻肺患者對其耐受良好。β2 受體激動劑相關的不良反應（如心率和血壓升高，QT 間期延長、低鉀血癥、高血糖）的發生率與安慰劑組無顯著差異[9]。使用茚達特羅期間部分患者報告有輕度咳嗽，但隨時間癥狀逐漸減輕，這種情況在吸入藥物的幾秒鐘內即發生但會快速消失，與氣道痙攣沒有關聯[39]。一項納入了 1 000 例患者，觀察 75 μg、150 μg、300 μg、600 μg 這四種不同劑量的茚達特羅與不良反應的相關性的研究表明隨著藥物濃度的增加急性呼吸道不良事件的發生率沒有顯著增加[40]。茚達特羅/甘羅溴銨 FDC 的安全性與安慰劑相似，心率加快、心腦血管事件、肺炎、急性加重事件兩者比較無顯著差異[41]。茚達特羅/莫美他松（150 μg/80 μg）和茚達特羅/莫美他松（150 μg/320 μg）均為安全劑量且耐受良好[42]。