引用本文： 樊建勇, 秦燕. 慢性阻塞性肺疾病合并胃食管反流病的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(3): 295-299. doi: 10.7507/1671-6205.201803036 復制
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）常見的并發癥[1]，慢阻肺合并 GERD 的發病率為 17%～78%[2]。GERD 通常發生在食管下段，但其導致慢阻肺或慢阻肺急性加重的發生可能與肺的微誤吸有關[3]。慢阻肺合并 GERD 的可能機制為胃食管功能障礙，包括食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）壓力改變（其正常功能為對抗 GERD）和食管運動改變[4]。隨著肺的惡性膨脹，抗反流屏障減弱，慢阻肺患者易發生 GERD，而呼吸系統用藥也可改變食管括約肌的功能和呼吸力學[5]。雖然 GERD 和慢阻肺的具體因果關系尚未完全闡明，已證實 GERD 可能會影響慢阻肺的嚴重程度并被認為是慢阻肺急性加重的重要預測指標[6]，慢阻肺合并 GERD 會導致更差的健康相關生活質量和增加醫療費用[7]。GERD 與慢阻肺之間相互影響、加重，闡明兩者的關系甚為必要。本篇綜述將探討慢阻肺合并 GERD 的流行病學、危險因素、發病機制、診斷、對慢阻肺的影響、治療及效果。
1 慢阻肺合并 GERD 的流行病學
目前國內外通過癥狀調查問卷和客觀檢測方法探索慢阻肺合并 GERD 的患病率。癥狀調查問卷常用方法有反流性疾病問卷（reflux diagnostic questionnaire，RDQ）和 GERD 問卷（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）。基于癥狀調查問卷的報道，慢阻肺中 GERD 的發病率為 17%～54%，產生這種差異的原因較多，包括調查問卷的內容差異及藥物（包括抑酸藥、呼吸系統用藥）的影響[8]。與調查問卷相比，根據食管 pH 監測，GERD 在慢阻肺中的發病率可達 19%～78%[2]。這種寬范圍是由多種因素造成的，包括診斷 GERD 使用不同標準和是否應用抗反流藥物。另外，胃食管反流不僅僅包括末端反流、近端反流，混合性反流也已經被證實[9]。這些混合性反流在慢阻肺患者中的發生率比沒有慢阻肺的患者高 5 倍[10]。
El-Serag 等[11]通過病例對照隊列研究報道了慢阻肺和 GERD 的因果關系，結果發現在慢阻肺中食管疾病的發生率要高于對照組[比值比（odds ratio，OR）1.43，95% 置信區間（95% confidence interval, 95%CI）1.33～15.3]。一項耗時 5 年的縱向隊列研究隨訪診斷為 GERD 沒有慢阻肺的患者和診斷慢阻肺沒有 GERD 的患者。在 GERD 患者中，出現慢阻肺的風險比為 1.17（95%CI 0.91～1.49），在慢阻肺的患者中，GERD 的發病率為 19.4/1 000（OR 1.49, 95%CI 1.19～1.78）[12]。說明 GERD 患者可能通過反流機制引起肺的微量誤吸，從而導致支氣管炎，長此以往形成慢性支氣管炎，繼而進展為慢阻肺，提示 GERD 可能是慢阻肺病因中的一項。這個過程呈不可逆性改變，這也是為什么抗反流治療對慢阻肺合并 GERD 患者肺功能變化影響不大的原因。而對于慢阻肺患者而言，隨著肺的惡性膨脹、膈肌下沉、胸-腹腔壓力梯度改變、呼吸運動改變及慢阻肺預防藥物的長期應用導致其容易并發 GERD。總之，GERD 可能導致慢阻肺，慢阻肺亦容易并發 GERD。
2 慢阻肺合并 GERD 的危險因素
慢阻肺合并 GERD 的高危因素包括吸煙、高齡、肥胖、性別、生活習慣及慢阻肺合并癥等。眾所周知，慢阻肺多見于年齡>40 歲的吸煙男性患者中，其發生率已上升至 13.7%[13]。煙草中的尼古丁可以影響食管括約肌的功能和廓清能力，因此吸煙被認為是兩者發病的共同誘因[14]。吸煙可以降低 LES 的壓力，因為尼古丁可以間接地松弛 LES 的環形肌肉，反射性的增加直立位胃酸暴露并且可以增加反流持續>5min 的事件頻率[15]。吸煙后 6 h 因唾液中碳酸氫鹽生成減少（吞咽唾液可中和胃酸），可導致胃酸廓清下降。吸煙后尼古丁水平能夠持續 6 h，這也說明吸煙對胃酸的影響至少持續 6 h[13]。研究發現吸煙指數越高，慢阻肺合并 GERD 的可能性越大，吸煙史是 GERD 的獨立危險因素（OR 1.015，95%CI 1.004～1.025）[16]。
在過去 70 年里，老齡（>60 歲）是慢阻肺合并 GERD 一個常見的危險因素（OR 3.7，95%CI 2.4～5.9）[11]。慢阻肺合并 GERD 中性別因素爭議較大，一些研究發現女性的風險更大，其他研究則表明 GERD 在男性中更常見，有些研究發現沒有差異[17-19]。
大量證據顯示超重（體重指數>25kg/m2）是慢阻肺合并 GERD 的獨立危險因素[20]。隨著體重指數的增加，膈肌形狀的改變影響呼吸肌的彈性努力，這使得慢阻肺合并 GERD 的風險增加（OR 1.2，95%CI 1.0～1.6）[21]。
慢阻肺合并癥，包括心臟病和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），也會增加 GERD 的風險。在 OSA 患者中，呼吸暫停發作期間胸腔內壓力增加將伴隨跨膈膜壓的改變，這將有利于胃內容物向食道內運動，反復的壓力改變也容易導致食管下括約肌松弛[5]。最近的文獻報道，OSA 患者發生 Barrett’s 食管（Barrett’s esophagus, BE）的風險較正常人群高 80%（OR 1.8，95%CI 1.1～3.2），并且隨著 OSA 嚴重程度的增加，發生 BE 的風險隨之增加（OR 1.2，95%CI 1.0～1.3）[22]。慢性 GERD 導致遠端食管黏膜化生，進而形成 BE，因而 BE 是 GERD 的臨床類型之一。
生活習慣例如攝入特殊食物可導致食管括約肌壓力的改變，這些食物包括高脂肪食物（可導致胃排空延遲）或者導致食管括約肌壓力下降（巧克力、薄荷糖、洋蔥、大蒜、咖啡因和酒精）。攝入或者飲用酸性的食物（番茄制品、橘類、碳酸飲料）可能導致反酸癥狀[23]。
3 慢阻肺合并 GERD 的發病機制
生理學中，胃食管反流有四種原因[24]。第一，最常見的原因是發生在直立或臥位狀態食管括約肌短暫的、自發的松弛所致。食管括約肌壓力的下降，最終導致 LES 變形及反流的發生。第二，當腹內壓力突然增加超過食管括約肌的壓力時，剪切力的減少導致反流的發生。當基礎食管括約肌的壓力低于胃內壓 1～4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，自由反流將發生，這種小的壓梯度增加了胃食管反流的可能性。肥胖尤其是中心性肥胖是慢阻肺和 OSA 的共同危險因素，主要因為腹腔內壓力增加，導致胸腹腔壓力梯度改變而發生 GERD[25]。第三，食管裂孔是膈膜上胃食管連接部，胸腔和腹腔的壓力梯度促進胃內容物流入食管。一過性食管括約肌松弛更可能發生在食管裂孔疝的患者。我們在臨床中發現肺氣腫表型的慢阻肺患者更易合并食管裂孔疝，這可能與肺惡性膨脹導致膈肌下沉并且肺氣腫型慢阻肺患者氣促-吞咽協調紊亂有關，但需進一步的研究去證實。第四，通常食管蠕動促進食管廓清從而抑制食物反流[26]。食管功能喪失、缺失或食管末端低頻率收縮將導致食管廓清功能的延遲，增加反流的幾率。食管功能喪失、缺失或食管末端低頻率收縮可以通過食管測壓法檢測。當患者出現相應病理生理改變導致的臨床癥狀時應考慮胃食管反流病的診斷。對于慢阻肺患者而言，我們從以下方面探討其發生 GERD 的可能機制。
3.1 胃食管機制
胃食管反流的發生取決于胃食管抗反流屏障和反流攻擊之間的平衡失衡。從胃腸道角度出發許多機制可能會增加慢阻肺罹患 GERD 的易感性。研究發現嚴重慢阻肺患者白天和夜間食管蠕動下降可以減少食管上括約肌（upper esophageal sphincter，UES）和 LES 壓力[27]。LES 壓力的變化可能部分歸因于吸煙和尼古丁的影響[28]。UES 由甲咽肌、環咽肌和近端食管環形肌組成，吞咽時 UES 舒張，食物進入食管，為自身防御它也阻擋由食管向咽部的反流。UES 和 LES 共同組成阻止胃食管反流的雙重防線。病理情況下，食管反流物在一定的壓力下即可通過咽部溢出（spilling）、涌出（spurting）和噴射（spraying），形成“3S”現象，目前此現象已經被朱廣昌等[29]在動物模型中發現。“3S”現象之所以形成，與胃食管反流物反流至咽部的解剖結構密切相關。食管反流物反流途徑 UES 上端后瞬間形成鳥嘴樣噴射，汪忠鎬稱此結構為“咽噴嘴”[30]。經“咽噴嘴”形成“3S”現象被認為是發生食管外癥狀的可能機制，同時也是肺微量吸入的可能機制[31]。
3.2 呼吸機制
慢阻肺尤其是慢阻肺急性加重中支氣管、肺組織嚴重的炎癥反應增加了呼吸肌的吸氣努力以克服高肺容量增加所需的吸氣負荷。結果導致胸腔-腹腔壓力梯度增加，這將影響食管下括約肌的壓力使反流更容易發生[32]。
3.3 呼吸系統藥物
目前已經被證實可能與 GERD 相關的呼吸系統藥物包括 β2 受體激動劑、抗膽堿能藥、皮質類固醇藥物及茶堿制劑[5]。雖然這些藥物通過降低 LES 壓力或者食管廓清能力可能改變食管功能，但是這些藥物的影響是有爭議的。一些研究發現，穩定期和急性加重期慢阻肺患者使用吸入型糖皮質激素、短效/長效 β2 受體激動劑、長效 β2 受體激動劑與吸入型糖皮質激素混合制劑可能增加合并 GERD 的風險[33～34]。而其他研究發現這些藥物與 GERD 的存在與否無關[35]。García Rodríguez 等[12]報道使用抗膽堿能藥可能導致慢阻肺合并 GERD 的發生率。雖然抗膽堿能藥的中樞和外周效應可以減低 LES 的壓力有利于慢阻肺并發 GERD，但它的鎮咳效應及減少跨腹壓改變則被認為可減少 GERD 的發生[26]。有跡象表明，慢阻肺急性加重合并 GERD 需要更強的支氣管舒張劑治療[33]。
3.4 其他可能機制
慢阻肺患者普遍存在焦慮，而焦慮會增加胃酸的產生，這也許是 GERD 易發的另一種因素[36]。上消化道外科手術可導致抗反流屏障破壞從而造成大量的醫源性復雜性反流病[37]。
4 慢阻肺合并 GERD 的診斷
通常診斷 GERD 的方法是通過詢問 GERD 典型的臨床癥狀（反酸、燒心）和這些癥狀與進食、體位、緊張情緒的關系[38]。這些癥狀擁有 90% 的敏感性，但特異性只有 47%[39]。特別是慢阻肺中無癥狀反流（沉默反流）更加常見，發生率為 20%～70%[40]。因此客觀指標在診斷慢阻肺合并 GERD 尤為重要，目前診斷 GERD 的“金標準”是 24 小時食管 pH 監測[41]。24 小時食管 pH 監測將小導管放置于食管中可以測量食管 pH 值、食管反流的頻率、持續時間及反流結束的時間。對于發生于末端的 GERD，敏感性為 81%～96%，特異性為 85%～100%[42]。對發生于近端的 GERD，敏感性為 55%～86%，但特異性高達 80%～91%。無論是對于酸反流、非酸反流、混合反流還是液體反流，多通道阻抗 pH 監測將記錄 GERD 所有 pH 水平。它可以描述氣體反流的容量、氣-液反流和食管反流特征的細節[43-44]。
5 合并 GERD 對慢阻肺的影響
5.1 對慢阻肺的影響
GERD 可能影響慢阻肺的機制包括迷走神經介導的支氣管收縮和肺微量吸入[34]。迷走神經介導的支氣管收縮起源于氣管支氣管和食道之間共享的自主神經。食管中的酸性物質刺激氣道產生炎癥反應，釋放支氣管收縮介質。GERD 可能影響呼吸系統疾病的另一機制是肺微量吸入。肺微量吸入可通過檢測氣道標本中的胃蛋白酶和膽汁酸鹽濃度來確定。胃蛋白酶是由胃黏膜主細胞分泌形成胃蛋白酶原Ⅰ或者Ⅱ，胃蛋白酶原在酸性環境下轉化為活化的胃蛋白酶。胃蛋白酶可以在肺泡灌洗液中被檢測到，也可通過呼出氣冷凝物中被檢測到。在肺微量吸入時反流物向上通過食管進入下咽直接刺激喉或氣管，臨床表現為咳嗽，聲音嘶啞或呼吸困難，而非 GERD 的典型癥狀[45～46]。這也是導致專科醫生延誤診斷和誤診的主要原因。
雖然合并 GERD 對慢阻肺疾病嚴重程度的相關性尚未得到證實，但合并 GERD 與慢阻肺急性加重的發生率相關。正常人群中，吞咽和呼吸精確調節是非常必要的，吞咽反射在對抗支氣管肺組織感染中非常重要。與健康對照組比較，慢阻肺試驗組中吞咽反射受損，咽部肌肉協調失調，并且呼吸-吞咽協調功能紊亂[47]。因為呼吸需求優先于吞咽，所以患者更容易吸入時吞咽或吞咽后直接吸入。如果呼氣-吞咽-呼氣的模式被改變，誤吸的可能性將增加。這可能是慢阻肺急性加重的一個誘發因素，說明在異常吞咽反射的慢阻肺患者中每年急性加重的頻率更高（OR 4.86，95%CI 1.45～18.43）[27]。相反，慢阻肺急性加重因為呼吸需求的改變可能進一步增加誤吸的風險。在中度-重度慢阻肺患者痰液中檢測到胃蛋白酶的幾率為 33%，這提示肺的微反流可能參與慢阻肺的發生和疾病進展[40]。雖然食管 pH 監測和痰液中胃蛋白酶濃度之間沒有顯著關聯，但是在以前的其他類型的肺部疾病中觀察到這點。簡單來說，誤吸所致反流事件可能不是經常發生，但對 GERD 的診斷非常有用。基于喉部檢查及癥狀調查問卷的反流性咽喉炎，在 30% 的慢阻肺患者中被發現[34]。在一項前瞻性研究中發現，10 例慢阻肺患者通過檢測胃蛋白酶而不是基于食管 pH 監測診斷 GERD，其檢出率為 70%[48]。盡管胃食管 pH 值與痰液炎癥指標（腫瘤壞死因子 α 和白細胞介素-8）之間無明顯相關性，但較低的胃食管 pH 值與慢阻肺中 GERD 癥狀的嚴重程度有關[49]。一項耗時 12～18 個月的前瞻性研究和 meta 分析發現合并 GERD 與經歷慢阻肺急性加重的風險相關（OR 7.57，95%CI 3.84～14.9），合并 GERD 是慢阻肺急性加重“頻繁急性加重表型”的獨立危險因素[50]。經過 5 年隨訪的研究發現，沒有使用抑酸藥治療的合并 GERD 的慢阻肺患者急性加重風險較高，31% 的慢阻肺患者急性發作是由于慢阻肺合并 GERD 且缺乏規律性抑酸治療所致（OR 2.7，95%CI 1.3～5.4）[51]。
5.2 對生活質量的影響
慢阻肺合并 GERD 會影響健康相關的生活質量（health related quality of life，HRQOL），但對重度慢阻肺患者的 HRQOL 影響較小[52]。這可能與重度慢阻肺患者 HRQOL 本身就極差有關，其 HRQOL 已經是降無可降了。
5.3 對經濟負擔的影響
慢阻肺相關的經濟負擔主要來源于慢阻肺急性加重導致的住院花費。根據對 2 461 例 65 歲的患者進行回顧性成本分析，其中共有慢阻肺合并 GERD 116 例（29%），每年醫療成本為 36793 美元/人，而沒有合并 GERD 的患者為 24722 美元/人[7]。雖然具體的直接費用和間接費用尚不明確，但是對于那些慢阻肺合并 GERD 的患者，經濟負擔似乎更高。
6 慢阻肺合并 GERD 的治療及效果
治療 GERD 通常可選擇改變生活方式、藥物、外科干預等多種途徑。減少 GERD 風險包括戒煙、減肥，避免夜間進食，以及減少攝入通過松弛 LES 而加重反流的特定食物和飲料。改變體位，包括半臥位睡眠和避免左側臥位睡眠，減輕精神壓力也與改善 GERD 癥狀有關。這些方法被推薦為一線治療[38]。
藥物治療包括抗酸劑，胃腸促動力藥，H2 受體阻滯劑和質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）。Benson 等[53]對 100 例老齡慢阻肺合并 GERD 的患者持續 12 個月的研究中發現，經 PPI 治療減少了慢阻肺急性加重的發生頻率，但同時增加了肺炎的發生率。同時盡管進行抗反流治療，部分慢阻肺癥狀持續存在表明酸反流可能并不是主要因素，因為 PPI 治療并不針對非酸反流和弱酸反流。
藥物治療失敗后需進一步行多通道食管 pH 加阻抗檢查及食管動力學檢查，根據具體情況可選擇外科抗反流手術及胃底折疊術[37]。內鏡下抗反流治療為難治性 GERD 和食管外癥狀的患者提供了更多安全而有效的治療方式[54]。
7 結語
GERD 是慢阻肺的常見并發癥，臨床表現隱匿。如臨床中懷疑時應提高警惕，使用客觀依據來確診。合并 GERD 會增加慢阻肺急性加重的發生頻率、導致生活質量下降，醫療花費增多。治療合并 GERD 的慢阻肺患者應根據反流原因、部位、反流物性質等個體化選擇藥物、手術或鏡下治療。
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）常見的并發癥[1]，慢阻肺合并 GERD 的發病率為 17%～78%[2]。GERD 通常發生在食管下段，但其導致慢阻肺或慢阻肺急性加重的發生可能與肺的微誤吸有關[3]。慢阻肺合并 GERD 的可能機制為胃食管功能障礙，包括食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）壓力改變（其正常功能為對抗 GERD）和食管運動改變[4]。隨著肺的惡性膨脹，抗反流屏障減弱，慢阻肺患者易發生 GERD，而呼吸系統用藥也可改變食管括約肌的功能和呼吸力學[5]。雖然 GERD 和慢阻肺的具體因果關系尚未完全闡明，已證實 GERD 可能會影響慢阻肺的嚴重程度并被認為是慢阻肺急性加重的重要預測指標[6]，慢阻肺合并 GERD 會導致更差的健康相關生活質量和增加醫療費用[7]。GERD 與慢阻肺之間相互影響、加重，闡明兩者的關系甚為必要。本篇綜述將探討慢阻肺合并 GERD 的流行病學、危險因素、發病機制、診斷、對慢阻肺的影響、治療及效果。
1 慢阻肺合并 GERD 的流行病學
目前國內外通過癥狀調查問卷和客觀檢測方法探索慢阻肺合并 GERD 的患病率。癥狀調查問卷常用方法有反流性疾病問卷（reflux diagnostic questionnaire，RDQ）和 GERD 問卷（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）。基于癥狀調查問卷的報道，慢阻肺中 GERD 的發病率為 17%～54%，產生這種差異的原因較多，包括調查問卷的內容差異及藥物（包括抑酸藥、呼吸系統用藥）的影響[8]。與調查問卷相比，根據食管 pH 監測，GERD 在慢阻肺中的發病率可達 19%～78%[2]。這種寬范圍是由多種因素造成的，包括診斷 GERD 使用不同標準和是否應用抗反流藥物。另外，胃食管反流不僅僅包括末端反流、近端反流，混合性反流也已經被證實[9]。這些混合性反流在慢阻肺患者中的發生率比沒有慢阻肺的患者高 5 倍[10]。
El-Serag 等[11]通過病例對照隊列研究報道了慢阻肺和 GERD 的因果關系，結果發現在慢阻肺中食管疾病的發生率要高于對照組[比值比（odds ratio，OR）1.43，95% 置信區間（95% confidence interval, 95%CI）1.33～15.3]。一項耗時 5 年的縱向隊列研究隨訪診斷為 GERD 沒有慢阻肺的患者和診斷慢阻肺沒有 GERD 的患者。在 GERD 患者中，出現慢阻肺的風險比為 1.17（95%CI 0.91～1.49），在慢阻肺的患者中，GERD 的發病率為 19.4/1 000（OR 1.49, 95%CI 1.19～1.78）[12]。說明 GERD 患者可能通過反流機制引起肺的微量誤吸，從而導致支氣管炎，長此以往形成慢性支氣管炎，繼而進展為慢阻肺，提示 GERD 可能是慢阻肺病因中的一項。這個過程呈不可逆性改變，這也是為什么抗反流治療對慢阻肺合并 GERD 患者肺功能變化影響不大的原因。而對于慢阻肺患者而言，隨著肺的惡性膨脹、膈肌下沉、胸-腹腔壓力梯度改變、呼吸運動改變及慢阻肺預防藥物的長期應用導致其容易并發 GERD。總之，GERD 可能導致慢阻肺，慢阻肺亦容易并發 GERD。
2 慢阻肺合并 GERD 的危險因素
慢阻肺合并 GERD 的高危因素包括吸煙、高齡、肥胖、性別、生活習慣及慢阻肺合并癥等。眾所周知，慢阻肺多見于年齡>40 歲的吸煙男性患者中，其發生率已上升至 13.7%[13]。煙草中的尼古丁可以影響食管括約肌的功能和廓清能力，因此吸煙被認為是兩者發病的共同誘因[14]。吸煙可以降低 LES 的壓力，因為尼古丁可以間接地松弛 LES 的環形肌肉，反射性的增加直立位胃酸暴露并且可以增加反流持續>5min 的事件頻率[15]。吸煙后 6 h 因唾液中碳酸氫鹽生成減少（吞咽唾液可中和胃酸），可導致胃酸廓清下降。吸煙后尼古丁水平能夠持續 6 h，這也說明吸煙對胃酸的影響至少持續 6 h[13]。研究發現吸煙指數越高，慢阻肺合并 GERD 的可能性越大，吸煙史是 GERD 的獨立危險因素（OR 1.015，95%CI 1.004～1.025）[16]。
在過去 70 年里，老齡（>60 歲）是慢阻肺合并 GERD 一個常見的危險因素（OR 3.7，95%CI 2.4～5.9）[11]。慢阻肺合并 GERD 中性別因素爭議較大，一些研究發現女性的風險更大，其他研究則表明 GERD 在男性中更常見，有些研究發現沒有差異[17-19]。
大量證據顯示超重（體重指數>25kg/m2）是慢阻肺合并 GERD 的獨立危險因素[20]。隨著體重指數的增加，膈肌形狀的改變影響呼吸肌的彈性努力，這使得慢阻肺合并 GERD 的風險增加（OR 1.2，95%CI 1.0～1.6）[21]。
慢阻肺合并癥，包括心臟病和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），也會增加 GERD 的風險。在 OSA 患者中，呼吸暫停發作期間胸腔內壓力增加將伴隨跨膈膜壓的改變，這將有利于胃內容物向食道內運動，反復的壓力改變也容易導致食管下括約肌松弛[5]。最近的文獻報道，OSA 患者發生 Barrett’s 食管（Barrett’s esophagus, BE）的風險較正常人群高 80%（OR 1.8，95%CI 1.1～3.2），并且隨著 OSA 嚴重程度的增加，發生 BE 的風險隨之增加（OR 1.2，95%CI 1.0～1.3）[22]。慢性 GERD 導致遠端食管黏膜化生，進而形成 BE，因而 BE 是 GERD 的臨床類型之一。
生活習慣例如攝入特殊食物可導致食管括約肌壓力的改變，這些食物包括高脂肪食物（可導致胃排空延遲）或者導致食管括約肌壓力下降（巧克力、薄荷糖、洋蔥、大蒜、咖啡因和酒精）。攝入或者飲用酸性的食物（番茄制品、橘類、碳酸飲料）可能導致反酸癥狀[23]。
3 慢阻肺合并 GERD 的發病機制
生理學中，胃食管反流有四種原因[24]。第一，最常見的原因是發生在直立或臥位狀態食管括約肌短暫的、自發的松弛所致。食管括約肌壓力的下降，最終導致 LES 變形及反流的發生。第二，當腹內壓力突然增加超過食管括約肌的壓力時，剪切力的減少導致反流的發生。當基礎食管括約肌的壓力低于胃內壓 1～4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，自由反流將發生，這種小的壓梯度增加了胃食管反流的可能性。肥胖尤其是中心性肥胖是慢阻肺和 OSA 的共同危險因素，主要因為腹腔內壓力增加，導致胸腹腔壓力梯度改變而發生 GERD[25]。第三，食管裂孔是膈膜上胃食管連接部，胸腔和腹腔的壓力梯度促進胃內容物流入食管。一過性食管括約肌松弛更可能發生在食管裂孔疝的患者。我們在臨床中發現肺氣腫表型的慢阻肺患者更易合并食管裂孔疝，這可能與肺惡性膨脹導致膈肌下沉并且肺氣腫型慢阻肺患者氣促-吞咽協調紊亂有關，但需進一步的研究去證實。第四，通常食管蠕動促進食管廓清從而抑制食物反流[26]。食管功能喪失、缺失或食管末端低頻率收縮將導致食管廓清功能的延遲，增加反流的幾率。食管功能喪失、缺失或食管末端低頻率收縮可以通過食管測壓法檢測。當患者出現相應病理生理改變導致的臨床癥狀時應考慮胃食管反流病的診斷。對于慢阻肺患者而言，我們從以下方面探討其發生 GERD 的可能機制。
3.1 胃食管機制
胃食管反流的發生取決于胃食管抗反流屏障和反流攻擊之間的平衡失衡。從胃腸道角度出發許多機制可能會增加慢阻肺罹患 GERD 的易感性。研究發現嚴重慢阻肺患者白天和夜間食管蠕動下降可以減少食管上括約肌（upper esophageal sphincter，UES）和 LES 壓力[27]。LES 壓力的變化可能部分歸因于吸煙和尼古丁的影響[28]。UES 由甲咽肌、環咽肌和近端食管環形肌組成，吞咽時 UES 舒張，食物進入食管，為自身防御它也阻擋由食管向咽部的反流。UES 和 LES 共同組成阻止胃食管反流的雙重防線。病理情況下，食管反流物在一定的壓力下即可通過咽部溢出（spilling）、涌出（spurting）和噴射（spraying），形成“3S”現象，目前此現象已經被朱廣昌等[29]在動物模型中發現。“3S”現象之所以形成，與胃食管反流物反流至咽部的解剖結構密切相關。食管反流物反流途徑 UES 上端后瞬間形成鳥嘴樣噴射，汪忠鎬稱此結構為“咽噴嘴”[30]。經“咽噴嘴”形成“3S”現象被認為是發生食管外癥狀的可能機制，同時也是肺微量吸入的可能機制[31]。
3.2 呼吸機制
慢阻肺尤其是慢阻肺急性加重中支氣管、肺組織嚴重的炎癥反應增加了呼吸肌的吸氣努力以克服高肺容量增加所需的吸氣負荷。結果導致胸腔-腹腔壓力梯度增加，這將影響食管下括約肌的壓力使反流更容易發生[32]。
3.3 呼吸系統藥物
目前已經被證實可能與 GERD 相關的呼吸系統藥物包括 β2 受體激動劑、抗膽堿能藥、皮質類固醇藥物及茶堿制劑[5]。雖然這些藥物通過降低 LES 壓力或者食管廓清能力可能改變食管功能，但是這些藥物的影響是有爭議的。一些研究發現，穩定期和急性加重期慢阻肺患者使用吸入型糖皮質激素、短效/長效 β2 受體激動劑、長效 β2 受體激動劑與吸入型糖皮質激素混合制劑可能增加合并 GERD 的風險[33～34]。而其他研究發現這些藥物與 GERD 的存在與否無關[35]。García Rodríguez 等[12]報道使用抗膽堿能藥可能導致慢阻肺合并 GERD 的發生率。雖然抗膽堿能藥的中樞和外周效應可以減低 LES 的壓力有利于慢阻肺并發 GERD，但它的鎮咳效應及減少跨腹壓改變則被認為可減少 GERD 的發生[26]。有跡象表明，慢阻肺急性加重合并 GERD 需要更強的支氣管舒張劑治療[33]。
3.4 其他可能機制
慢阻肺患者普遍存在焦慮，而焦慮會增加胃酸的產生，這也許是 GERD 易發的另一種因素[36]。上消化道外科手術可導致抗反流屏障破壞從而造成大量的醫源性復雜性反流病[37]。
4 慢阻肺合并 GERD 的診斷
通常診斷 GERD 的方法是通過詢問 GERD 典型的臨床癥狀（反酸、燒心）和這些癥狀與進食、體位、緊張情緒的關系[38]。這些癥狀擁有 90% 的敏感性，但特異性只有 47%[39]。特別是慢阻肺中無癥狀反流（沉默反流）更加常見，發生率為 20%～70%[40]。因此客觀指標在診斷慢阻肺合并 GERD 尤為重要，目前診斷 GERD 的“金標準”是 24 小時食管 pH 監測[41]。24 小時食管 pH 監測將小導管放置于食管中可以測量食管 pH 值、食管反流的頻率、持續時間及反流結束的時間。對于發生于末端的 GERD，敏感性為 81%～96%，特異性為 85%～100%[42]。對發生于近端的 GERD，敏感性為 55%～86%，但特異性高達 80%～91%。無論是對于酸反流、非酸反流、混合反流還是液體反流，多通道阻抗 pH 監測將記錄 GERD 所有 pH 水平。它可以描述氣體反流的容量、氣-液反流和食管反流特征的細節[43-44]。
5 合并 GERD 對慢阻肺的影響
5.1 對慢阻肺的影響
GERD 可能影響慢阻肺的機制包括迷走神經介導的支氣管收縮和肺微量吸入[34]。迷走神經介導的支氣管收縮起源于氣管支氣管和食道之間共享的自主神經。食管中的酸性物質刺激氣道產生炎癥反應，釋放支氣管收縮介質。GERD 可能影響呼吸系統疾病的另一機制是肺微量吸入。肺微量吸入可通過檢測氣道標本中的胃蛋白酶和膽汁酸鹽濃度來確定。胃蛋白酶是由胃黏膜主細胞分泌形成胃蛋白酶原Ⅰ或者Ⅱ，胃蛋白酶原在酸性環境下轉化為活化的胃蛋白酶。胃蛋白酶可以在肺泡灌洗液中被檢測到，也可通過呼出氣冷凝物中被檢測到。在肺微量吸入時反流物向上通過食管進入下咽直接刺激喉或氣管，臨床表現為咳嗽，聲音嘶啞或呼吸困難，而非 GERD 的典型癥狀[45～46]。這也是導致專科醫生延誤診斷和誤診的主要原因。
雖然合并 GERD 對慢阻肺疾病嚴重程度的相關性尚未得到證實，但合并 GERD 與慢阻肺急性加重的發生率相關。正常人群中，吞咽和呼吸精確調節是非常必要的，吞咽反射在對抗支氣管肺組織感染中非常重要。與健康對照組比較，慢阻肺試驗組中吞咽反射受損，咽部肌肉協調失調，并且呼吸-吞咽協調功能紊亂[47]。因為呼吸需求優先于吞咽，所以患者更容易吸入時吞咽或吞咽后直接吸入。如果呼氣-吞咽-呼氣的模式被改變，誤吸的可能性將增加。這可能是慢阻肺急性加重的一個誘發因素，說明在異常吞咽反射的慢阻肺患者中每年急性加重的頻率更高（OR 4.86，95%CI 1.45～18.43）[27]。相反，慢阻肺急性加重因為呼吸需求的改變可能進一步增加誤吸的風險。在中度-重度慢阻肺患者痰液中檢測到胃蛋白酶的幾率為 33%，這提示肺的微反流可能參與慢阻肺的發生和疾病進展[40]。雖然食管 pH 監測和痰液中胃蛋白酶濃度之間沒有顯著關聯，但是在以前的其他類型的肺部疾病中觀察到這點。簡單來說，誤吸所致反流事件可能不是經常發生，但對 GERD 的診斷非常有用。基于喉部檢查及癥狀調查問卷的反流性咽喉炎，在 30% 的慢阻肺患者中被發現[34]。在一項前瞻性研究中發現，10 例慢阻肺患者通過檢測胃蛋白酶而不是基于食管 pH 監測診斷 GERD，其檢出率為 70%[48]。盡管胃食管 pH 值與痰液炎癥指標（腫瘤壞死因子 α 和白細胞介素-8）之間無明顯相關性，但較低的胃食管 pH 值與慢阻肺中 GERD 癥狀的嚴重程度有關[49]。一項耗時 12～18 個月的前瞻性研究和 meta 分析發現合并 GERD 與經歷慢阻肺急性加重的風險相關（OR 7.57，95%CI 3.84～14.9），合并 GERD 是慢阻肺急性加重“頻繁急性加重表型”的獨立危險因素[50]。經過 5 年隨訪的研究發現，沒有使用抑酸藥治療的合并 GERD 的慢阻肺患者急性加重風險較高，31% 的慢阻肺患者急性發作是由于慢阻肺合并 GERD 且缺乏規律性抑酸治療所致（OR 2.7，95%CI 1.3～5.4）[51]。
5.2 對生活質量的影響
慢阻肺合并 GERD 會影響健康相關的生活質量（health related quality of life，HRQOL），但對重度慢阻肺患者的 HRQOL 影響較小[52]。這可能與重度慢阻肺患者 HRQOL 本身就極差有關，其 HRQOL 已經是降無可降了。
5.3 對經濟負擔的影響
慢阻肺相關的經濟負擔主要來源于慢阻肺急性加重導致的住院花費。根據對 2 461 例 65 歲的患者進行回顧性成本分析，其中共有慢阻肺合并 GERD 116 例（29%），每年醫療成本為 36793 美元/人，而沒有合并 GERD 的患者為 24722 美元/人[7]。雖然具體的直接費用和間接費用尚不明確，但是對于那些慢阻肺合并 GERD 的患者，經濟負擔似乎更高。
6 慢阻肺合并 GERD 的治療及效果
治療 GERD 通常可選擇改變生活方式、藥物、外科干預等多種途徑。減少 GERD 風險包括戒煙、減肥，避免夜間進食，以及減少攝入通過松弛 LES 而加重反流的特定食物和飲料。改變體位，包括半臥位睡眠和避免左側臥位睡眠，減輕精神壓力也與改善 GERD 癥狀有關。這些方法被推薦為一線治療[38]。
藥物治療包括抗酸劑，胃腸促動力藥，H2 受體阻滯劑和質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）。Benson 等[53]對 100 例老齡慢阻肺合并 GERD 的患者持續 12 個月的研究中發現，經 PPI 治療減少了慢阻肺急性加重的發生頻率，但同時增加了肺炎的發生率。同時盡管進行抗反流治療，部分慢阻肺癥狀持續存在表明酸反流可能并不是主要因素，因為 PPI 治療并不針對非酸反流和弱酸反流。
藥物治療失敗后需進一步行多通道食管 pH 加阻抗檢查及食管動力學檢查，根據具體情況可選擇外科抗反流手術及胃底折疊術[37]。內鏡下抗反流治療為難治性 GERD 和食管外癥狀的患者提供了更多安全而有效的治療方式[54]。
7 結語
GERD 是慢阻肺的常見并發癥，臨床表現隱匿。如臨床中懷疑時應提高警惕，使用客觀依據來確診。合并 GERD 會增加慢阻肺急性加重的發生頻率、導致生活質量下降，醫療花費增多。治療合并 GERD 的慢阻肺患者應根據反流原因、部位、反流物性質等個體化選擇藥物、手術或鏡下治療。