引用本文： 郭璐, 楊陽, 蔣紅麗, 龔道明, 高凌云, 楊雁, 張靜, 鐘甜, 劉躍建, 解鄭良. 血小板增多與慢性阻塞性肺疾病伴低危肺栓塞患者住院全因死亡的相關性分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(1): 20-26. doi: 10.7507/1671-6205.201708041 復制
由于發病率不斷增加，慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）已成為全球性的公共衛生問題和衛生保健系統的重大負擔，頻繁的急性加重和并發癥直接關系到疾病嚴重程度[1]。全身炎癥反應導致慢阻肺心血管疾病風險增加，后者成為患者死亡的主要原因。慢阻肺增加肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE，簡稱肺栓塞）兩者合并存在，預后更差，死亡率更高[2, 3]。盡管肺栓塞的死亡率與其危險分層有關[4]，但慢阻肺合并肺栓塞的死亡高危因素并不完全清楚，尤其在慢阻肺合并低危肺栓塞的患病人群中。除了止血和血栓形成[5]，血小板也被認為是一種關鍵的炎癥介質[6]。血小板顆粒儲存和分泌大量的生物活性物質，通過血小板激活而釋放，引起血小板聚集、嗜中性粒細胞及單核細胞黏附和趨化、細胞存活和增殖、蛋白凝固和水解等炎癥反應[7]。慢阻肺患者血小板激活途徑增強，在急性加重期進一步活化，擴增炎癥信號，促進凝血和組織損傷[8]。目前關于血小板對慢阻肺合并肺栓塞影響的研究較少，本研究通過臨床多中心回顧性隊列研究，探索血小板增多與慢阻肺伴低危肺栓塞患者住院全因死亡的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
臨床數據來自以下三個醫學中心：四川省醫學科學院·四川省人民醫院、四川大學華西醫院和資陽市人民醫院。納入 2005 年 10 月至 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人（≥18 歲）患者。納入標準：（1）通過胸部計算機斷層掃描血管顯像（CTA）檢查確診的急性肺栓塞病例，根據人口學變量及臨床數據計算肺栓塞嚴重指數（pulmonary embolism severity index，PESI）評分為低危患者；（2）依據 2017 年慢性阻塞性肺疾病全球防治創議（GOLD）[1]，符合慢阻肺診斷標準的患者［吸入支氣管擴張劑后第 1 秒用力呼吸容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）≥70%］。排除標準：（1）臨床診斷為原發性血小板增多者；（2）伴有惡性腫瘤者；（3）中高危肺栓塞；（4）合并肢體癱瘓者；（5）合并肺炎、間質性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張者；（6）缺肺功能檢查不能確診為慢阻肺者。
1.2 方法
1.2.1 資料收集和分組
對入選時間段內的急性肺栓塞住院的成人患者病歷資料進行回顧性分析，對相關資料進行收集記錄（包括吸煙史和合并癥）。所有診斷都索引自病歷系統國際疾病分類-10 編碼法（ICD-10）。肺栓塞危險分層采用 PESI 分級方法：低危（Ⅰ～Ⅱ級，≥85），中～高危（Ⅲ～Ⅴ級，>85）[9]。慢阻肺嚴重程度分級根據 FEV1%pred、改良的英國醫學研究委員會呼吸困難量表（mMRC）評分以及 2017 版 GOLD 指南新的 ABCD 分組系統進行評估[1]。將入組患者根據血小板是否增多分為血小板增多組（血小板計數>400×109/L）和非血小板增多組（血小板計數≤400×109/L）。
1.2.2 觀察指標
研究人群的基線特征包括：病史，入院時的體格檢查（包括體重和身高），入院 24 h 以內的實驗室血液常規生化分析和影像學檢查，包括血常規、血脂、纖維蛋白原（FIB）、肌鈣蛋白、血沉（ESR）、超敏 C 反應蛋白（hsCRP）、腦鈉肽（BNP）、動脈血氣分析、12 導聯心電圖，胸部 X 線片或計算機斷層掃描（CT）等，以及入院期間肺功能及心血管多普勒超聲等指標。本研究觀察終點為兩組患者住院期間全因死亡率，死亡診斷以病歷《死亡原因醫學證明書》為依據。
CTA 檢查采用 64 多探頭計算機斷層血管造影（Definition Flash，120 kV，西門子 Siemens，德國），所有病例均在入院 24 h 內完成。肺栓塞的 CTA 診斷是肺動脈的亞段及段以上各級管腔內的充盈缺損或血管截斷[9]，同時記錄臨床病例中描述的栓子具體部位。肺功能測定是由訓練有素的技術人員進行，采用美國 VIASYS 高級組合式肺功能儀（MS PFT，VIASYS 系列，美國），遵循美國胸科學會/歐洲呼吸學會的指南標準[10]。
心血管多普勒超聲檢查由有經驗的超聲科醫生操作（6～12 MHz 高分辨率傳感器，飛利浦 PHILIPS，荷蘭）[11]。肺動脈壓力測定采用心血管多普勒超聲來評估肺動脈收縮壓（sPAP）：基于連續波多普勒確定的三尖瓣反流的峰值速度（TRV），使用簡化的伯努利（Bernoulli）方程來評估［sPAP=4×2+(TRV)2+右房壓（RAP）］，且排除右心室流出道阻塞、肺動脈瓣狹窄、肺動脈狹窄等[12]。
所有的實驗室指標均在入院時測得，實驗室生化變量指標采用自動生化分析儀分析，根據質控標準執行[13]，參考范圍在三家醫院之間沒有差異。血氣分析儀采用 GEM PremierTM 3000 血氣電解質分析儀（美國）。血氣分析解讀標準如下：酸中毒，pH<7.35；堿中毒，pH>7.45；高碳酸血癥，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）>6 kPa 或>45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；低碳酸血癥，PaCO2<4.67 kPa或<35 mm Hg；低氧血癥，動脈血氧分壓（PaO2）<10.67 kPa 或<80 mm Hg[14]。
體重指數（BMI）≥30 kg/m2被定義為肥胖[15]。原發性高血壓、糖尿病、冠狀動脈硬化性心臟病（簡稱冠心病）、慢性心功能不全、腦梗死、靜脈血栓栓塞等既往病史根據病歷系統 ICD-10 編碼予以記錄，吸煙史包括既往和目前吸煙，累積吸煙量用吸煙指數表示（每天吸煙的包數×吸煙年數）。
1.3 統計學方法
正態分布的計量資料以以均數±標準差（
）表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態分布的計量資料采用非參數分析；計數資料以率和構成比表示，采用 Pearson χ2檢驗。采用雙變量的 Logistic 回歸篩選住院期間死亡的危險因素，進入多變量回歸模型的危險因素包括年齡、性別、BMI、口服抗血小板藥物、2017 GOLD 慢阻肺分組、合并癥、實驗室及影像學指標，計算比值比（OR）及 95% 可信區間（CI）。所有數據使用 SPSS 16.0 軟件分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口學及一般臨床特征
連續篩選 2005 年 10 月到 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人患者病例共 2 218 例，排除 1 344 例不符合入選標準的病例：（1）原發性血小板增多癥（n=0）；（2）合并惡性腫瘤者（n=133）；（3）合并肢體癱瘓（n=278）；（4）中高危肺栓塞（n=139）；（5）合并肺炎、間質性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張者（n=339）；（6）缺肺功能檢查不能確診為慢阻肺者（n=455）（圖 1）。經過初步的臨床評估，874 例慢阻肺合并低危肺栓塞病例被納入本研究［男性占 52.7%，平均年齡（67.4±9.5）歲；FEV1%pred 為（58.6±19.4）%］。其中，血小板增多組 191 例（21.9%），非血小板增多組 683 例（78.1%）。結果見表 1。血小板增多組較對照組，女性患者較多，BMI 較低，糖尿病、冠心病、心功能不全、合并下肢深靜脈血栓（DVT）等合并癥發生率較高，口服抗血小板藥物治療率較低，住院時間顯著增加（P<0.05）。在慢阻肺分級組別組中，血小板增多組的 B 組和 C 組人數分布較對照組低（分別為 22.0% 比 29.7% 和 27.2% 比 36.9%，P<0.05），D 組人數分布高于對照組（25.1% 比 13.2%，P<0.05）。兩組在年齡、累積吸煙指數、年加重次數、慢阻肺病史、mMRC 呼吸困難評分上均無顯著差異（P>0.05）。兩組住院全因死亡人數比較，血小板增多組高于對照組（12.6% 比 7.9%，P=0.046）。
圖1
研究設計流程圖
表1
兩組研究人群的人口學及一般臨床特征［例（%）］
2.2 實驗室及影像學特征
與非血小板增多組比較，血小板增多組有更高比例的室性心律失常（31.9% 比 24.6%，P=0.04），更低水平的 FEV1［（0.9±0.4）L 比（1.3±0.3）L，P=0.001］和 PaO2［（7.8±1.2）kPa 比（9.7±2.3k）Pa，P=0.003］，較多的雙側肺動脈血栓分布（79.3% 比 57.9%，P=0.04）和更高水平的 sPAP ［（46.5±20.6）mm Hg 比（34.1±12.6）mm Hg，P=0.001］；血清炎癥標志物檢測中，血小板增多組的 FIB、ESR、hsCRP 水平較對照組高（P<0.05）。結果見表 2。
表2
兩組研究人群的實驗室及影像學特征（
）
2.3 Logistic 回歸分析
根據住院全因死亡的雙變量相關性分析，篩選出住院期間全因死亡的危險因素，結果見表 3。分別校正人口學資料、合并癥及實驗室及影像學資料等影響預后的危險預測因素后，血小板增加依然與住院全因死亡相關（OR=1.53，95%CI 1.03～2.29）。其他高危因素中，BMI（OR=0.59，95%CI 0.43～0.81）、口服抗血小板藥物（OR=0.71，95%CI 0.31～0.84）和 FEV1（OR=0.61，95%CI 0.40～0.92）為保護性因素；而納入 2017 GOLD D 組（OR=1.32，95%CI 1.09～2.88）、糖尿病（OR=1.67，95%CI 1.43～2.46）、冠心病（OR=1.82，95%CI 1.21～2.73）、心功能不全（OR=1.53，95%CI 1.25～1.88）、sPAP（OR=1.14，95%CI 1.63～1.85）是危險因素，而年齡與性別與住院全因死亡無相關性，結果見表 4。
表3
住院全因死亡的雙變量相關性分析
表4
住院全因死亡的多元回歸分析
3 討論
最近的一項大型的 Meta 分析證實 PESI 評分Ⅰ～Ⅱ的低危肺栓塞患者死亡率較低[4]。但部分慢阻肺合并低危肺栓塞的患者也存在病情進行性惡化和住院死亡率增加的風險[2]。因此，如何早期識別高危人群和正確的初始分層治療，是減少這類患者致殘率和降低住院死亡率的關鍵。
盡管我們的研究并未涉及血小板增多與住院死亡率之間的因果關系及潛在機制，但數據顯示血小板增多與慢阻肺合并低危肺栓塞患者的住院全因死亡有獨立相關性。血小板增多的慢阻肺患者合并低危肺栓塞的低氧血癥更嚴重，肺功能更差，住院時間更長，該人群多分布于 2017 GOLD 慢阻肺高危 D 組，占 25.1%，反映出該類患者疾病的嚴重性及惡化程度，提示更易合并呼吸衰竭等預后不良事件。在血小板增多的群體中，低氧導致的呼吸衰竭是增加死亡率的一個重要因素。McDonald 等[16]的動物模型研究顯示 1～4 d 組織缺氧可導致血小板增多，提出了不成熟的血小板從巨核細胞“脫落”的機制。這一學說被 Wedzicha 等[17]的臨床研究進一步證實，他們提出具有較大平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）的不成熟網狀血小板比成熟的血小板更為活躍，導致血小板功能異常，并參與慢性缺氧性肺血管損傷，從而建立了 MPV 和動脈氧含量呈負相關的理論。這一學說也解釋了慢性缺氧的慢阻肺患者血小板聚集性增加[18]以及急性加重期血小板功能激活的現象[8]。
慢阻肺的發病率與年齡呈正相關[1]。隨著年齡的增加，人體的組織型纖溶酶原激活物活性, 血漿中凝血因子Ⅴ、Ⅶ的活性增高，機體內皮細胞介導的凝血作用增強，抗凝作用、纖溶作用減弱，血小板黏附和聚集作用亢進，血液處于高凝狀態，有利于血栓形成。本研究發現，血小板增多患者更易合并低 BMI、室性心律失常、下肢 DVT、雙側肺動脈血栓和糖尿病、冠心病、心功能不全等慢性疾病。近期的臨床研究均證實 BMI 與慢阻肺患者預后相關，營養不良、低 BMI 的慢阻肺患者多伴有肺部疾病惡化及嚴重的血管病變[19]，而低于正常 BMI 的慢阻肺患者往往有較高的死亡率[20]。有學者認為慢阻肺患者合并低 BMI、糖尿病往往伴隨更為嚴重的全身炎癥反應[19]。
血小板增多導致的心血管疾病常常是慢阻肺患者死亡的主要原因[21]。慢阻肺作為一個全身慢性炎癥性疾病，可能加速心血管病的發展，包括肺栓塞[1, 22]。既往的研究發現低 BMI 的慢阻肺老年患者人群中血管疾病更為嚴重[21]，慢阻肺與缺血性心臟病相關[23]，而血小板是炎癥的重要聯系因子，與血栓和動脈粥樣硬化形成相關[7]。炎癥是以血小板、白細胞和內皮細胞之間的相互作用為特征的，這些相互作用觸發自分泌和旁分泌激活過程，導致白細胞黏附到血管壁。血小板所介導的慢性炎癥而不以脂代謝異常為途徑來加速動脈粥樣硬化病變的發展和附壁血栓形成，是該類患者合并血管病變及靜脈血栓性疾病的機制，因此我們推測血小板與慢阻肺合并低危肺栓塞的心血管不良預后相關。該類患者盡管右心室、左心室內徑與非血小板增多患者比較無差異，但其室性心律失常及 sPAP 水平明顯升高。慢阻肺及肺栓塞導致的缺氧性肺血管收縮，增加心臟后負荷和右心室壓力，導致惡性心律失常和其他的心血管不良事件，包括肺動脈高壓和心力衰竭[24]。盡管如此，我們的研究并未顯示血小板增多可顯著增加患者因心血管疾病住院及死亡的風險，因此很難提出心臟疾病是該類患者住院全因死亡相關的關鍵因素，而血小板增多患者表現出的更為嚴重的低氧血癥及全身炎癥反應似乎更支持與住院全因死亡相關。
有研究顯示一些非特異性的炎癥標志物，如 CRP 和 FIB 同時升高與慢阻肺急性加重風險相關[25]，而持續高水平的 FIB、ESR 和 hsCRP 有助于篩查診斷靜脈血栓栓塞癥后 1 年內的死亡以及血栓性靜脈炎后綜合征的高危人群[26]。我們的研究顯示，血清 FIB、ESR 和 hsCRP 的水平在血小板增多人群相對較高，但與住院死亡并無相關性，這與英國的一項納入 1 343 例慢阻肺患者的關于血小板增多與死亡風險評估的多中心臨床研究的結論一致[27]。相關機制尚不清楚，可能是血小板和其他一些炎癥標志物都是針對炎癥的不同應答，而血小板激活途徑對慢阻肺合并低危肺栓塞這一特定人群所伴隨的持續性全身炎癥更為特異。
盡管抗血小板治療并不能預防靜脈血栓形成[28]，在本研究人群中，口服抗血小板藥物是住院全因死亡的保護性因素。Harrison 等[27]的研究也提出口服抗血小板藥物可以降低慢阻肺人群 1 年內的全因死亡率，并非僅僅歸因于減少心血管事件。抗血小板藥物通常用于治療心腦血管疾病合并癥，但由于合并癥本身可增加死亡率風險，因而抗血小板藥物對預后的潛在影響可能會被低估。結合近期發表的關于其他治療心血管病，如 β-受體拮抗劑、他汀類藥物應用于慢阻肺患者而獲益的研究[29-30]，我們研究結果同樣顯示尋找慢阻肺患者心血管合并癥并對其進行治療對于減少病殘率和病死率的必要性。抗血小板藥物是否能作為一種價格便宜且患者可獲益的治療，尚需要大規模隨機對照臨床試驗加以驗證。
綜上所述，血小板增多與慢阻肺合并低危肺栓塞患者住院全因死亡相關，可伴有更嚴重的低氧血癥、更差的肺功能儲備和多種心血管合并癥，而早期識別這類高危人群，積極干預及控制高危因素，是降低住院期間死亡率的重要策略。但本研究存在一定局限性，由于是多中心回顧觀察性研究，因而存在采集病歷信息不完整而導致不能入組等選擇性偏倚，且缺乏隨訪觀察及機制探索，期待今后進一步的臨床及基礎研究。
由于發病率不斷增加，慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）已成為全球性的公共衛生問題和衛生保健系統的重大負擔，頻繁的急性加重和并發癥直接關系到疾病嚴重程度[1]。全身炎癥反應導致慢阻肺心血管疾病風險增加，后者成為患者死亡的主要原因。慢阻肺增加肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE，簡稱肺栓塞）兩者合并存在，預后更差，死亡率更高[2, 3]。盡管肺栓塞的死亡率與其危險分層有關[4]，但慢阻肺合并肺栓塞的死亡高危因素并不完全清楚，尤其在慢阻肺合并低危肺栓塞的患病人群中。除了止血和血栓形成[5]，血小板也被認為是一種關鍵的炎癥介質[6]。血小板顆粒儲存和分泌大量的生物活性物質，通過血小板激活而釋放，引起血小板聚集、嗜中性粒細胞及單核細胞黏附和趨化、細胞存活和增殖、蛋白凝固和水解等炎癥反應[7]。慢阻肺患者血小板激活途徑增強，在急性加重期進一步活化，擴增炎癥信號，促進凝血和組織損傷[8]。目前關于血小板對慢阻肺合并肺栓塞影響的研究較少，本研究通過臨床多中心回顧性隊列研究，探索血小板增多與慢阻肺伴低危肺栓塞患者住院全因死亡的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
臨床數據來自以下三個醫學中心：四川省醫學科學院·四川省人民醫院、四川大學華西醫院和資陽市人民醫院。納入 2005 年 10 月至 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人（≥18 歲）患者。納入標準：（1）通過胸部計算機斷層掃描血管顯像（CTA）檢查確診的急性肺栓塞病例，根據人口學變量及臨床數據計算肺栓塞嚴重指數（pulmonary embolism severity index，PESI）評分為低危患者；（2）依據 2017 年慢性阻塞性肺疾病全球防治創議（GOLD）[1]，符合慢阻肺診斷標準的患者［吸入支氣管擴張劑后第 1 秒用力呼吸容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）≥70%］。排除標準：（1）臨床診斷為原發性血小板增多者；（2）伴有惡性腫瘤者；（3）中高危肺栓塞；（4）合并肢體癱瘓者；（5）合并肺炎、間質性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張者；（6）缺肺功能檢查不能確診為慢阻肺者。
1.2 方法
1.2.1 資料收集和分組
對入選時間段內的急性肺栓塞住院的成人患者病歷資料進行回顧性分析，對相關資料進行收集記錄（包括吸煙史和合并癥）。所有診斷都索引自病歷系統國際疾病分類-10 編碼法（ICD-10）。肺栓塞危險分層采用 PESI 分級方法：低危（Ⅰ～Ⅱ級，≥85），中～高危（Ⅲ～Ⅴ級，>85）[9]。慢阻肺嚴重程度分級根據 FEV1%pred、改良的英國醫學研究委員會呼吸困難量表（mMRC）評分以及 2017 版 GOLD 指南新的 ABCD 分組系統進行評估[1]。將入組患者根據血小板是否增多分為血小板增多組（血小板計數>400×109/L）和非血小板增多組（血小板計數≤400×109/L）。
1.2.2 觀察指標
研究人群的基線特征包括：病史，入院時的體格檢查（包括體重和身高），入院 24 h 以內的實驗室血液常規生化分析和影像學檢查，包括血常規、血脂、纖維蛋白原（FIB）、肌鈣蛋白、血沉（ESR）、超敏 C 反應蛋白（hsCRP）、腦鈉肽（BNP）、動脈血氣分析、12 導聯心電圖，胸部 X 線片或計算機斷層掃描（CT）等，以及入院期間肺功能及心血管多普勒超聲等指標。本研究觀察終點為兩組患者住院期間全因死亡率，死亡診斷以病歷《死亡原因醫學證明書》為依據。
CTA 檢查采用 64 多探頭計算機斷層血管造影（Definition Flash，120 kV，西門子 Siemens，德國），所有病例均在入院 24 h 內完成。肺栓塞的 CTA 診斷是肺動脈的亞段及段以上各級管腔內的充盈缺損或血管截斷[9]，同時記錄臨床病例中描述的栓子具體部位。肺功能測定是由訓練有素的技術人員進行，采用美國 VIASYS 高級組合式肺功能儀（MS PFT，VIASYS 系列，美國），遵循美國胸科學會/歐洲呼吸學會的指南標準[10]。
心血管多普勒超聲檢查由有經驗的超聲科醫生操作（6～12 MHz 高分辨率傳感器，飛利浦 PHILIPS，荷蘭）[11]。肺動脈壓力測定采用心血管多普勒超聲來評估肺動脈收縮壓（sPAP）：基于連續波多普勒確定的三尖瓣反流的峰值速度（TRV），使用簡化的伯努利（Bernoulli）方程來評估［sPAP=4×2+(TRV)2+右房壓（RAP）］，且排除右心室流出道阻塞、肺動脈瓣狹窄、肺動脈狹窄等[12]。
所有的實驗室指標均在入院時測得，實驗室生化變量指標采用自動生化分析儀分析，根據質控標準執行[13]，參考范圍在三家醫院之間沒有差異。血氣分析儀采用 GEM PremierTM 3000 血氣電解質分析儀（美國）。血氣分析解讀標準如下：酸中毒，pH<7.35；堿中毒，pH>7.45；高碳酸血癥，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）>6 kPa 或>45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；低碳酸血癥，PaCO2<4.67 kPa或<35 mm Hg；低氧血癥，動脈血氧分壓（PaO2）<10.67 kPa 或<80 mm Hg[14]。
體重指數（BMI）≥30 kg/m2被定義為肥胖[15]。原發性高血壓、糖尿病、冠狀動脈硬化性心臟病（簡稱冠心病）、慢性心功能不全、腦梗死、靜脈血栓栓塞等既往病史根據病歷系統 ICD-10 編碼予以記錄，吸煙史包括既往和目前吸煙，累積吸煙量用吸煙指數表示（每天吸煙的包數×吸煙年數）。
1.3 統計學方法
正態分布的計量資料以以均數±標準差（
）表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態分布的計量資料采用非參數分析；計數資料以率和構成比表示，采用 Pearson χ2檢驗。采用雙變量的 Logistic 回歸篩選住院期間死亡的危險因素，進入多變量回歸模型的危險因素包括年齡、性別、BMI、口服抗血小板藥物、2017 GOLD 慢阻肺分組、合并癥、實驗室及影像學指標，計算比值比（OR）及 95% 可信區間（CI）。所有數據使用 SPSS 16.0 軟件分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口學及一般臨床特征
連續篩選 2005 年 10 月到 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人患者病例共 2 218 例，排除 1 344 例不符合入選標準的病例：（1）原發性血小板增多癥（n=0）；（2）合并惡性腫瘤者（n=133）；（3）合并肢體癱瘓（n=278）；（4）中高危肺栓塞（n=139）；（5）合并肺炎、間質性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張者（n=339）；（6）缺肺功能檢查不能確診為慢阻肺者（n=455）（圖 1）。經過初步的臨床評估，874 例慢阻肺合并低危肺栓塞病例被納入本研究［男性占 52.7%，平均年齡（67.4±9.5）歲；FEV1%pred 為（58.6±19.4）%］。其中，血小板增多組 191 例（21.9%），非血小板增多組 683 例（78.1%）。結果見表 1。血小板增多組較對照組，女性患者較多，BMI 較低，糖尿病、冠心病、心功能不全、合并下肢深靜脈血栓（DVT）等合并癥發生率較高，口服抗血小板藥物治療率較低，住院時間顯著增加（P<0.05）。在慢阻肺分級組別組中，血小板增多組的 B 組和 C 組人數分布較對照組低（分別為 22.0% 比 29.7% 和 27.2% 比 36.9%，P<0.05），D 組人數分布高于對照組（25.1% 比 13.2%，P<0.05）。兩組在年齡、累積吸煙指數、年加重次數、慢阻肺病史、mMRC 呼吸困難評分上均無顯著差異（P>0.05）。兩組住院全因死亡人數比較，血小板增多組高于對照組（12.6% 比 7.9%，P=0.046）。
圖1
研究設計流程圖
表1
兩組研究人群的人口學及一般臨床特征［例（%）］
2.2 實驗室及影像學特征
與非血小板增多組比較，血小板增多組有更高比例的室性心律失常（31.9% 比 24.6%，P=0.04），更低水平的 FEV1［（0.9±0.4）L 比（1.3±0.3）L，P=0.001］和 PaO2［（7.8±1.2）kPa 比（9.7±2.3k）Pa，P=0.003］，較多的雙側肺動脈血栓分布（79.3% 比 57.9%，P=0.04）和更高水平的 sPAP ［（46.5±20.6）mm Hg 比（34.1±12.6）mm Hg，P=0.001］；血清炎癥標志物檢測中，血小板增多組的 FIB、ESR、hsCRP 水平較對照組高（P<0.05）。結果見表 2。
表2
兩組研究人群的實驗室及影像學特征（
）
2.3 Logistic 回歸分析
根據住院全因死亡的雙變量相關性分析，篩選出住院期間全因死亡的危險因素，結果見表 3。分別校正人口學資料、合并癥及實驗室及影像學資料等影響預后的危險預測因素后，血小板增加依然與住院全因死亡相關（OR=1.53，95%CI 1.03～2.29）。其他高危因素中，BMI（OR=0.59，95%CI 0.43～0.81）、口服抗血小板藥物（OR=0.71，95%CI 0.31～0.84）和 FEV1（OR=0.61，95%CI 0.40～0.92）為保護性因素；而納入 2017 GOLD D 組（OR=1.32，95%CI 1.09～2.88）、糖尿病（OR=1.67，95%CI 1.43～2.46）、冠心病（OR=1.82，95%CI 1.21～2.73）、心功能不全（OR=1.53，95%CI 1.25～1.88）、sPAP（OR=1.14，95%CI 1.63～1.85）是危險因素，而年齡與性別與住院全因死亡無相關性，結果見表 4。
表3
住院全因死亡的雙變量相關性分析
表4
住院全因死亡的多元回歸分析
3 討論
最近的一項大型的 Meta 分析證實 PESI 評分Ⅰ～Ⅱ的低危肺栓塞患者死亡率較低[4]。但部分慢阻肺合并低危肺栓塞的患者也存在病情進行性惡化和住院死亡率增加的風險[2]。因此，如何早期識別高危人群和正確的初始分層治療，是減少這類患者致殘率和降低住院死亡率的關鍵。
盡管我們的研究并未涉及血小板增多與住院死亡率之間的因果關系及潛在機制，但數據顯示血小板增多與慢阻肺合并低危肺栓塞患者的住院全因死亡有獨立相關性。血小板增多的慢阻肺患者合并低危肺栓塞的低氧血癥更嚴重，肺功能更差，住院時間更長，該人群多分布于 2017 GOLD 慢阻肺高危 D 組，占 25.1%，反映出該類患者疾病的嚴重性及惡化程度，提示更易合并呼吸衰竭等預后不良事件。在血小板增多的群體中，低氧導致的呼吸衰竭是增加死亡率的一個重要因素。McDonald 等[16]的動物模型研究顯示 1～4 d 組織缺氧可導致血小板增多，提出了不成熟的血小板從巨核細胞“脫落”的機制。這一學說被 Wedzicha 等[17]的臨床研究進一步證實，他們提出具有較大平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）的不成熟網狀血小板比成熟的血小板更為活躍，導致血小板功能異常，并參與慢性缺氧性肺血管損傷，從而建立了 MPV 和動脈氧含量呈負相關的理論。這一學說也解釋了慢性缺氧的慢阻肺患者血小板聚集性增加[18]以及急性加重期血小板功能激活的現象[8]。
慢阻肺的發病率與年齡呈正相關[1]。隨著年齡的增加，人體的組織型纖溶酶原激活物活性, 血漿中凝血因子Ⅴ、Ⅶ的活性增高，機體內皮細胞介導的凝血作用增強，抗凝作用、纖溶作用減弱，血小板黏附和聚集作用亢進，血液處于高凝狀態，有利于血栓形成。本研究發現，血小板增多患者更易合并低 BMI、室性心律失常、下肢 DVT、雙側肺動脈血栓和糖尿病、冠心病、心功能不全等慢性疾病。近期的臨床研究均證實 BMI 與慢阻肺患者預后相關，營養不良、低 BMI 的慢阻肺患者多伴有肺部疾病惡化及嚴重的血管病變[19]，而低于正常 BMI 的慢阻肺患者往往有較高的死亡率[20]。有學者認為慢阻肺患者合并低 BMI、糖尿病往往伴隨更為嚴重的全身炎癥反應[19]。
血小板增多導致的心血管疾病常常是慢阻肺患者死亡的主要原因[21]。慢阻肺作為一個全身慢性炎癥性疾病，可能加速心血管病的發展，包括肺栓塞[1, 22]。既往的研究發現低 BMI 的慢阻肺老年患者人群中血管疾病更為嚴重[21]，慢阻肺與缺血性心臟病相關[23]，而血小板是炎癥的重要聯系因子，與血栓和動脈粥樣硬化形成相關[7]。炎癥是以血小板、白細胞和內皮細胞之間的相互作用為特征的，這些相互作用觸發自分泌和旁分泌激活過程，導致白細胞黏附到血管壁。血小板所介導的慢性炎癥而不以脂代謝異常為途徑來加速動脈粥樣硬化病變的發展和附壁血栓形成，是該類患者合并血管病變及靜脈血栓性疾病的機制，因此我們推測血小板與慢阻肺合并低危肺栓塞的心血管不良預后相關。該類患者盡管右心室、左心室內徑與非血小板增多患者比較無差異，但其室性心律失常及 sPAP 水平明顯升高。慢阻肺及肺栓塞導致的缺氧性肺血管收縮，增加心臟后負荷和右心室壓力，導致惡性心律失常和其他的心血管不良事件，包括肺動脈高壓和心力衰竭[24]。盡管如此，我們的研究并未顯示血小板增多可顯著增加患者因心血管疾病住院及死亡的風險，因此很難提出心臟疾病是該類患者住院全因死亡相關的關鍵因素，而血小板增多患者表現出的更為嚴重的低氧血癥及全身炎癥反應似乎更支持與住院全因死亡相關。
有研究顯示一些非特異性的炎癥標志物，如 CRP 和 FIB 同時升高與慢阻肺急性加重風險相關[25]，而持續高水平的 FIB、ESR 和 hsCRP 有助于篩查診斷靜脈血栓栓塞癥后 1 年內的死亡以及血栓性靜脈炎后綜合征的高危人群[26]。我們的研究顯示，血清 FIB、ESR 和 hsCRP 的水平在血小板增多人群相對較高，但與住院死亡并無相關性，這與英國的一項納入 1 343 例慢阻肺患者的關于血小板增多與死亡風險評估的多中心臨床研究的結論一致[27]。相關機制尚不清楚，可能是血小板和其他一些炎癥標志物都是針對炎癥的不同應答，而血小板激活途徑對慢阻肺合并低危肺栓塞這一特定人群所伴隨的持續性全身炎癥更為特異。
盡管抗血小板治療并不能預防靜脈血栓形成[28]，在本研究人群中，口服抗血小板藥物是住院全因死亡的保護性因素。Harrison 等[27]的研究也提出口服抗血小板藥物可以降低慢阻肺人群 1 年內的全因死亡率，并非僅僅歸因于減少心血管事件。抗血小板藥物通常用于治療心腦血管疾病合并癥，但由于合并癥本身可增加死亡率風險，因而抗血小板藥物對預后的潛在影響可能會被低估。結合近期發表的關于其他治療心血管病，如 β-受體拮抗劑、他汀類藥物應用于慢阻肺患者而獲益的研究[29-30]，我們研究結果同樣顯示尋找慢阻肺患者心血管合并癥并對其進行治療對于減少病殘率和病死率的必要性。抗血小板藥物是否能作為一種價格便宜且患者可獲益的治療，尚需要大規模隨機對照臨床試驗加以驗證。
綜上所述，血小板增多與慢阻肺合并低危肺栓塞患者住院全因死亡相關，可伴有更嚴重的低氧血癥、更差的肺功能儲備和多種心血管合并癥，而早期識別這類高危人群，積極干預及控制高危因素，是降低住院期間死亡率的重要策略。但本研究存在一定局限性，由于是多中心回顧觀察性研究，因而存在采集病歷信息不完整而導致不能入組等選擇性偏倚，且缺乏隨訪觀察及機制探索，期待今后進一步的臨床及基礎研究。
