引用本文： 崔紫陽, 王紅陽, 王昊辰, 李麗蕊, 宋龍霞, 齊佳華, 王越, 戈艷蕾, 李立群, 張嘉賓, 李洪力, 朱曉穎, 張慈, 李真真. 不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者血清同型半胱氨酸、趨化因子配體 2 水平與認知功能障礙的關系. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(1): 15-19. doi: 10.7507/1671-6205.201708006 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種異質性疾病，不同的患者在臨床表現、影像學特征、病程發展和治療反應等方面存在明顯不同[1]。研究發現慢阻肺患者長期慢性缺氧及二氧化碳潴留等可導致患者存在不同程度的認知功能障礙[2]。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）高水平與認知功能障礙有一定的關系，并且高同型半胱氨酸血癥是輕度認知功能障礙的重要危險因素[3]，與血管性癡呆、老年癡呆等關系密切[4]。趨化因子配體 2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）屬于趨化因子家族中 CC 亞家族，激活 CC2 受體可以誘導單核細胞和小膠質細胞的趨化，導致 CCL2 病理性釋放[5]，CCL2 對腦部的損害為認知障礙的前驅因子[6-7]。精準醫學時代背景下慢阻肺表型分型可對慢阻肺精準化診治起到積極作用，其中肺氣腫表型分型是具有一定臨床意義的表型，但對此表型與認知障礙的研究較少。本研究旨在研究不同程度的肺氣腫型慢阻肺患者血清 HCY、CCL2 水平，及肺氣腫程度與認知障礙的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
研究對象為 2016 年 1 月至 2017 年 3 月在華北理工大學附屬醫院呼吸內科住院依據肺氣腫表型分型確定的慢阻肺患者。患者入院時完善胸部高分辨 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）檢查及肺功能檢查。納入標準：根據 2016 版慢阻肺指南診斷的慢阻肺患者，依據肺氣腫表型定義的慢阻肺患者，病史 10 年以上（同時除外肺性腦病、交流障礙患者），并有相應的肺功能檢查。肺氣腫表型慢阻肺定義：所有研究對象均依據 Pistolesi 等[8]分型標準，依據每位患者臨床表現、肺功能檢測結果、胸部影像學資料特點定義為肺氣腫表型。肺氣腫程度分級：按照文獻[9-10]的判定標準，根據 960 HU 界定正常肺野和低密度透亮區（low-attenuation area，LAA），從主動脈弓上緣、隆突和肺下靜脈口水平 3 個解剖層面進行評價，分別計算兩側 LAA 占相應肺野面積比例，然后進行相關的評分和分級。評分標準如下：1 分（LAA<5%），2 分（5%～25%），3 分（50%～75%），4 分（LAA≥75%）。根據 6 個視野評分的總和評估肺氣腫分級：0 級（0 分），1 級（1～6 分），2 級（7～12 分），3 級（13～18 分），4 級（19～24 分）。入選肺氣腫表型慢阻肺患者共 62 例，其中肺氣腫 1～2 級患者 37 例，肺氣腫 3～4 級患者 25 例。同時選取同期健康體檢者 30 例作為對照。兩組性別、年齡、吸煙狀況差異無統計學意義（均P>0.05）。排除標準：（1）腦血管病史（包括出血性及缺血性腦血管疾病），查體有偏身感覺障礙、偏癱、失語等中樞神經受損體征；（2）可能引起腦功能障礙的神經、精神疾病或中毒，及正在應用影響認知功能的藥物史；（3）嚴重心血管疾病、過敏性疾病、肝腎臟疾病、自身免疫性疾病及骨骼系統疾病等。所有受試者均知情同意。
1.2 方法
1.2.1 血清 HCY、CCL2 檢測
采集受試者空腹血。采用酶聯免疫吸附法測定血清 HCY、CCL2 濃度，試劑盒購于上海生工（生物工程）有限公司，批內、批間變異系數小于 10%。
1.2.2 血氣分析
每例均在不吸氧的情況下采取橈動脈血，即刻檢測。缺氧定義為 PaO2<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），反之為無缺氧。
1.2.3 認知評定
認知功能評定采用目前普遍認可的蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表對受試者進行認知功能方面評估。MoCA 量表評估包括視空間執行能力、命名、語言能力等方面。
1.3 統計學方法
統計分析采用 SPSS 17.0 版統計軟件進行數據處理。正態分布計量資料用均數±標準差（
）表示，多組均數比較采用單因素方差分析，兩組間比較采獨立樣本 t 檢驗，相關性用 Pearson 相關分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 動脈血氣分析比較
與健康體檢組比較，肺氣腫表型組 PaO2 低、PaCO2 高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。肺氣腫表型慢阻肺患者中，肺氣腫 3～4 級亞組與肺氣腫 1～2 級亞組比較，PaO2 更低、PaCO2 更高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 1。
表1
不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者與健康體檢組血氣分析比較（mm Hg，
）
2.2 血清 HCY、CCL2 水平比較
肺氣腫表型慢阻肺患者血漿 HCY、CCL2 水平明顯高于健康體檢組，差異有統計學意義（均 P<0.05）。肺氣腫表型慢阻肺患者中，3～4 級亞組血漿 HCY、CCL2 水平高于 1～2 級亞組，差異有統計學意義（均P<0.05）。結果見表 2。
表2
不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者與健康體檢者血漿 HCY、CCL2 水平比較（μmol/L，
）
2.3 肺氣腫表型組與健康體檢組 MoCA 評分比較
肺氣腫表型慢阻肺患者 MoCA 評分總分及各亞項評分（除 1～2 級亞組視空間執行能力評分外）均較健康體檢組低，差異有統計學意義（均P<0.05）。肺氣腫表型慢阻肺組中 3～4 級亞組 MoCA 評分均低于 1～2 級亞組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。結果見表 3。
表3
肺氣腫表型慢阻肺患者與健康體檢組 MoCA 評分比較（分，
）
2.4 血清 HCY、CLL2 水平與 MoCA 評分及其各亞項評分相關性分析
HCY 和 CLL2 水平與ＭoCA 評分總分及其亞項評分均呈負相關性（均P<0.01），HCY 與 CLL2 呈正相關（P<0.01）。結果見表 4。
表4
血清 HCY、CLL2 水平與 MoCA 評分相關性
2.5 血清 HCY、CLL2 水平與肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙受試者工作特征（ROC）曲線分析
對肺氣腫表型血清 HCY、CLL2 水平與肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙進行 ROC 曲線分析，HCY的曲線下面積（AUC）為 0.79，CLL2 的 AUC 為 0.97，HCY 和 CLL2 對評估不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙具有一定的準確性。結果見圖 1～2。
圖1
血清 CCL2 水平與認知障礙的 ROC 曲線
圖2
血清 HCY 水平與認知障礙的 ROC 曲線
3 討論
在精準醫學時代，為了更好地進行慢阻肺嚴重程度評估以及個體化治療方案制定，近年來對于慢阻肺表型研究較多[11]，其中對慢阻肺肺氣腫表型的研究較為深入[12]。HRCT 在評估肺氣腫方面有明顯優勢[13]，研究發現 HRCT 定量檢測與肺功能之間有很好的相關性，提示 HRCT 可以量化肺氣腫[14]。研究還發現肺氣腫程度越重，患者肺功能越差，以彌散功能尤為顯著[15]。目前國內外對于慢阻肺患者認知功能障礙研究較多，但對于具體表型研究較少，肺氣腫表型是有一定臨床意義的表型，與認知功能障礙的關系值得探究。本研究旨在通過 HRCT 分出不同程度肺氣腫表型，并采用 MoCA 量表評估患者認知功能，通過檢測血清 HCY、CLL2 水平，從血清學探究不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者血清 HCY、CLL2 水平與認知障礙間的關系，從而對肺氣腫患者有更加客觀的評價。
目前研究認為缺氧是引起認知障礙的重要原因[16]。慢阻肺肺氣腫表型患者隨著肺氣腫程度的增加、肺泡毛細血管破壞、氣體交換面積減少、二氧化碳潴留等，患者出現不同程度的低氧及高碳酸血癥，腦內能量代謝出現紊亂，血液黏度增加，導致腦部灌注及血流量減少或下降[17]。研究發現缺氧可導致機體產生氧自由基等物質，引起神經系統受損，慢阻肺患者長期慢性缺氧可導致神經系統受損出現認知功能障礙[18]。研究證實慢阻肺患者存在血清單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1 ，MCP-1，亦稱 CCL2）水平增高，當 MCP-1 大量表達時，可能直接參與了腦缺血后炎癥反應，并引起腦組織損傷[19]。臨床研究提示高 MCP-1 水平可作為慢阻肺患者認知障礙的一個新的危險因素，并且認知功能損害程度與疾病的缺氧程度密切相關[20]。高同型半胱氨酸血癥是腦卒中、認知功能障礙、阿爾茨海默病等腦功能老化性疾病的危險因素[21]。血清 HCY 水平升高患者的定向力及延遲回憶得分均低于低 HCY 水平者，說明血清 HCY 水平升高可影響腦梗死合并慢阻肺患者的認知功能[22]。
本研究通過 HRCT 分出不同程度肺氣腫表型，對比血氣分析結果，發現肺氣腫慢阻肺組中，3～4 亞級組較 1～2 級亞組 PaO2 低、PaCO2 高，血漿 HCY、CCL2 水平升高，差異有統計學意義（P<0.05）。該結果表明肺氣腫程度越重，缺氧程度更重，血漿 HCY、CCL2 水平升高。本研究對所有研究對象進行 MoCA 量表評估，發現肺氣腫慢阻肺組 MoCA 評分總分及各亞項評分（除 1～2 級亞組視空間執行能力評分外）均較體檢組低；肺氣腫組中 3～4 級亞組 MoCA 評分均低于 1～2 級亞組，差異有統計學意義（P<0.05）。該結果表明肺氣腫程度越重，患者存在的認知障礙越嚴重。相關性分析發現 HCY 和 CLL2 水平與ＭoCA 評分總分及其亞項評分均呈負相關（P<0.01），HCY 與 CLL2 呈正相關（P<0.01），提示認知障礙與 HCY、CLL2 水平有明顯相關性。當對肺氣腫表型血清 HCY、CLL2 水平與認知障礙進行 ROC 曲線分析，結果血清 HCY、CLL2 的 AUC 分別為 0.79、0.97，表明兩者對評估不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙有一定的準確性。
綜上所述，不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者血清 HCY、CCL2 水平存在不同程度升高。3～4 級肺氣腫慢阻肺患者出現不同程度缺氧，可能長期慢性缺氧導致神經系統損害及不同程度認知功能障礙。慢阻肺肺氣腫表型隨著肺氣腫程度加重，可能存在一定程度的認知功能障礙，應引起臨床醫生重視。本研究可為早期識別和干預提供臨床參考價值。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種異質性疾病，不同的患者在臨床表現、影像學特征、病程發展和治療反應等方面存在明顯不同[1]。研究發現慢阻肺患者長期慢性缺氧及二氧化碳潴留等可導致患者存在不同程度的認知功能障礙[2]。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）高水平與認知功能障礙有一定的關系，并且高同型半胱氨酸血癥是輕度認知功能障礙的重要危險因素[3]，與血管性癡呆、老年癡呆等關系密切[4]。趨化因子配體 2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）屬于趨化因子家族中 CC 亞家族，激活 CC2 受體可以誘導單核細胞和小膠質細胞的趨化，導致 CCL2 病理性釋放[5]，CCL2 對腦部的損害為認知障礙的前驅因子[6-7]。精準醫學時代背景下慢阻肺表型分型可對慢阻肺精準化診治起到積極作用，其中肺氣腫表型分型是具有一定臨床意義的表型，但對此表型與認知障礙的研究較少。本研究旨在研究不同程度的肺氣腫型慢阻肺患者血清 HCY、CCL2 水平，及肺氣腫程度與認知障礙的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
研究對象為 2016 年 1 月至 2017 年 3 月在華北理工大學附屬醫院呼吸內科住院依據肺氣腫表型分型確定的慢阻肺患者。患者入院時完善胸部高分辨 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）檢查及肺功能檢查。納入標準：根據 2016 版慢阻肺指南診斷的慢阻肺患者，依據肺氣腫表型定義的慢阻肺患者，病史 10 年以上（同時除外肺性腦病、交流障礙患者），并有相應的肺功能檢查。肺氣腫表型慢阻肺定義：所有研究對象均依據 Pistolesi 等[8]分型標準，依據每位患者臨床表現、肺功能檢測結果、胸部影像學資料特點定義為肺氣腫表型。肺氣腫程度分級：按照文獻[9-10]的判定標準，根據 960 HU 界定正常肺野和低密度透亮區（low-attenuation area，LAA），從主動脈弓上緣、隆突和肺下靜脈口水平 3 個解剖層面進行評價，分別計算兩側 LAA 占相應肺野面積比例，然后進行相關的評分和分級。評分標準如下：1 分（LAA<5%），2 分（5%～25%），3 分（50%～75%），4 分（LAA≥75%）。根據 6 個視野評分的總和評估肺氣腫分級：0 級（0 分），1 級（1～6 分），2 級（7～12 分），3 級（13～18 分），4 級（19～24 分）。入選肺氣腫表型慢阻肺患者共 62 例，其中肺氣腫 1～2 級患者 37 例，肺氣腫 3～4 級患者 25 例。同時選取同期健康體檢者 30 例作為對照。兩組性別、年齡、吸煙狀況差異無統計學意義（均P>0.05）。排除標準：（1）腦血管病史（包括出血性及缺血性腦血管疾病），查體有偏身感覺障礙、偏癱、失語等中樞神經受損體征；（2）可能引起腦功能障礙的神經、精神疾病或中毒，及正在應用影響認知功能的藥物史；（3）嚴重心血管疾病、過敏性疾病、肝腎臟疾病、自身免疫性疾病及骨骼系統疾病等。所有受試者均知情同意。
1.2 方法
1.2.1 血清 HCY、CCL2 檢測
采集受試者空腹血。采用酶聯免疫吸附法測定血清 HCY、CCL2 濃度，試劑盒購于上海生工（生物工程）有限公司，批內、批間變異系數小于 10%。
1.2.2 血氣分析
每例均在不吸氧的情況下采取橈動脈血，即刻檢測。缺氧定義為 PaO2<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），反之為無缺氧。
1.2.3 認知評定
認知功能評定采用目前普遍認可的蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表對受試者進行認知功能方面評估。MoCA 量表評估包括視空間執行能力、命名、語言能力等方面。
1.3 統計學方法
統計分析采用 SPSS 17.0 版統計軟件進行數據處理。正態分布計量資料用均數±標準差（
）表示，多組均數比較采用單因素方差分析，兩組間比較采獨立樣本 t 檢驗，相關性用 Pearson 相關分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 動脈血氣分析比較
與健康體檢組比較，肺氣腫表型組 PaO2 低、PaCO2 高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。肺氣腫表型慢阻肺患者中，肺氣腫 3～4 級亞組與肺氣腫 1～2 級亞組比較，PaO2 更低、PaCO2 更高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 1。
表1
不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者與健康體檢組血氣分析比較（mm Hg，
）
2.2 血清 HCY、CCL2 水平比較
肺氣腫表型慢阻肺患者血漿 HCY、CCL2 水平明顯高于健康體檢組，差異有統計學意義（均 P<0.05）。肺氣腫表型慢阻肺患者中，3～4 級亞組血漿 HCY、CCL2 水平高于 1～2 級亞組，差異有統計學意義（均P<0.05）。結果見表 2。
表2
不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者與健康體檢者血漿 HCY、CCL2 水平比較（μmol/L，
）
2.3 肺氣腫表型組與健康體檢組 MoCA 評分比較
肺氣腫表型慢阻肺患者 MoCA 評分總分及各亞項評分（除 1～2 級亞組視空間執行能力評分外）均較健康體檢組低，差異有統計學意義（均P<0.05）。肺氣腫表型慢阻肺組中 3～4 級亞組 MoCA 評分均低于 1～2 級亞組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。結果見表 3。
表3
肺氣腫表型慢阻肺患者與健康體檢組 MoCA 評分比較（分，
）
2.4 血清 HCY、CLL2 水平與 MoCA 評分及其各亞項評分相關性分析
HCY 和 CLL2 水平與ＭoCA 評分總分及其亞項評分均呈負相關性（均P<0.01），HCY 與 CLL2 呈正相關（P<0.01）。結果見表 4。
表4
血清 HCY、CLL2 水平與 MoCA 評分相關性
2.5 血清 HCY、CLL2 水平與肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙受試者工作特征（ROC）曲線分析
對肺氣腫表型血清 HCY、CLL2 水平與肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙進行 ROC 曲線分析，HCY的曲線下面積（AUC）為 0.79，CLL2 的 AUC 為 0.97，HCY 和 CLL2 對評估不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙具有一定的準確性。結果見圖 1～2。
圖1
血清 CCL2 水平與認知障礙的 ROC 曲線
圖2
血清 HCY 水平與認知障礙的 ROC 曲線
3 討論
在精準醫學時代，為了更好地進行慢阻肺嚴重程度評估以及個體化治療方案制定，近年來對于慢阻肺表型研究較多[11]，其中對慢阻肺肺氣腫表型的研究較為深入[12]。HRCT 在評估肺氣腫方面有明顯優勢[13]，研究發現 HRCT 定量檢測與肺功能之間有很好的相關性，提示 HRCT 可以量化肺氣腫[14]。研究還發現肺氣腫程度越重，患者肺功能越差，以彌散功能尤為顯著[15]。目前國內外對于慢阻肺患者認知功能障礙研究較多，但對于具體表型研究較少，肺氣腫表型是有一定臨床意義的表型，與認知功能障礙的關系值得探究。本研究旨在通過 HRCT 分出不同程度肺氣腫表型，并采用 MoCA 量表評估患者認知功能，通過檢測血清 HCY、CLL2 水平，從血清學探究不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者血清 HCY、CLL2 水平與認知障礙間的關系，從而對肺氣腫患者有更加客觀的評價。
目前研究認為缺氧是引起認知障礙的重要原因[16]。慢阻肺肺氣腫表型患者隨著肺氣腫程度的增加、肺泡毛細血管破壞、氣體交換面積減少、二氧化碳潴留等，患者出現不同程度的低氧及高碳酸血癥，腦內能量代謝出現紊亂，血液黏度增加，導致腦部灌注及血流量減少或下降[17]。研究發現缺氧可導致機體產生氧自由基等物質，引起神經系統受損，慢阻肺患者長期慢性缺氧可導致神經系統受損出現認知功能障礙[18]。研究證實慢阻肺患者存在血清單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1 ，MCP-1，亦稱 CCL2）水平增高，當 MCP-1 大量表達時，可能直接參與了腦缺血后炎癥反應，并引起腦組織損傷[19]。臨床研究提示高 MCP-1 水平可作為慢阻肺患者認知障礙的一個新的危險因素，并且認知功能損害程度與疾病的缺氧程度密切相關[20]。高同型半胱氨酸血癥是腦卒中、認知功能障礙、阿爾茨海默病等腦功能老化性疾病的危險因素[21]。血清 HCY 水平升高患者的定向力及延遲回憶得分均低于低 HCY 水平者，說明血清 HCY 水平升高可影響腦梗死合并慢阻肺患者的認知功能[22]。
本研究通過 HRCT 分出不同程度肺氣腫表型，對比血氣分析結果，發現肺氣腫慢阻肺組中，3～4 亞級組較 1～2 級亞組 PaO2 低、PaCO2 高，血漿 HCY、CCL2 水平升高，差異有統計學意義（P<0.05）。該結果表明肺氣腫程度越重，缺氧程度更重，血漿 HCY、CCL2 水平升高。本研究對所有研究對象進行 MoCA 量表評估，發現肺氣腫慢阻肺組 MoCA 評分總分及各亞項評分（除 1～2 級亞組視空間執行能力評分外）均較體檢組低；肺氣腫組中 3～4 級亞組 MoCA 評分均低于 1～2 級亞組，差異有統計學意義（P<0.05）。該結果表明肺氣腫程度越重，患者存在的認知障礙越嚴重。相關性分析發現 HCY 和 CLL2 水平與ＭoCA 評分總分及其亞項評分均呈負相關（P<0.01），HCY 與 CLL2 呈正相關（P<0.01），提示認知障礙與 HCY、CLL2 水平有明顯相關性。當對肺氣腫表型血清 HCY、CLL2 水平與認知障礙進行 ROC 曲線分析，結果血清 HCY、CLL2 的 AUC 分別為 0.79、0.97，表明兩者對評估不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者認知障礙有一定的準確性。
綜上所述，不同程度肺氣腫表型慢阻肺患者血清 HCY、CCL2 水平存在不同程度升高。3～4 級肺氣腫慢阻肺患者出現不同程度缺氧，可能長期慢性缺氧導致神經系統損害及不同程度認知功能障礙。慢阻肺肺氣腫表型隨著肺氣腫程度加重，可能存在一定程度的認知功能障礙，應引起臨床醫生重視。本研究可為早期識別和干預提供臨床參考價值。
