臨床資料 　患者男性，56 歲，因“反復胸悶 4 年”入院。查體：神清，身高 195 cm，外觀明顯高于常人，雙上肢細長，下垂可達膝關節，雙手小關節可及數個質地較硬的結節，與周圍組織界限不清，活動度差，無明顯紅腫及皮膚破潰，觸之無明顯壓痛；左膝關節呈外翻畸形，脊柱未見明顯側彎畸形等異常；頭發稀疏，色淡黃，無胡須，口唇呈中度紫紺表現，顏面部稍腫脹，呈輕度滿月臉表現；聽診未聞及明顯心臟雜音及肺部啰音。入院血液學檢查提示：BNP、肌鈣蛋白、風濕相關指標等未見明顯異常。心電圖提示：完全性右束支傳導阻滯，III、avF、v1-v4T 波倒置。心臟超聲提示：右室內徑 35 mm，右房左右徑 49 mm，LVEF 54%，肺動脈增寬。初步考慮診斷：馬凡綜合征？與患者交流中發現患者聲音尖細、音調偏高，追問病史發現患者未婚未育，否認激素及相關藥物使用病史，患者母親私下告知說明患者無生育功能。遂進一步查體：患者第二性征發育紊亂，乳房中度發育，呈典型女性體征；小腹外形飽滿，皮下脂肪較厚，彈性可，陰毛稀疏，分布雜亂，陰莖短小，呈兒童外生殖器外觀，雙側睪丸可觸及，但明顯小于正常人。查血液及尿液激素提示：血睪酮濃度降低（55 μg/L），血、尿黃體生成素升高（血黃體生成素：138 μg/L；尿黃體生成素：73 μg/L），促卵泡激素升高（66 mIU/ml）。內分泌科醫師會診考慮克萊恩費爾特綜合征可能性大，建議進一步行遺傳學核型分析檢查。胸部 X 線檢查提示：右下肺動脈橫徑 18 mm，肺動脈段突出 5 mm，考慮診斷肺動脈高壓，心影增大。雙上肢影像學提示未見明顯異常。胸部 CT 檢查：廣泛肺動脈栓塞，左肺上葉少許炎癥，心包腔少許積液，胸膜呈增厚改變。查動脈血氣提示氧分壓降低、代償性呼吸性堿中毒。血D-二聚體明顯升高（646 μg/L）；復查心電圖提示：① 右室高電壓；② 完全性右束支傳導阻滯；③ 廣泛導聯 ST-T 改變，T 波低平。復習心電圖可及 S_IQ_IIIT_III 型。雙下肢血管超聲提示：雙側髂、股、腘、脛前、脛后動靜脈未見明顯異常。故考慮診斷：慢性肺栓塞。積極予以吸氧、降肺動脈壓力、抗凝等對癥治療。建議患者及家屬進一步行遺傳學核型等檢查明確病因，但患者自覺胸悶癥狀緩解好轉要求出院。

討論 　肺血栓栓塞癥是內源性或外源性栓子堵塞肺動脈或其分支引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征。在西方國家，肺栓塞未經治療的病死率高達 30%，僅次于冠心病和高血壓而占全因死亡率的第三位^[1]；在我國，肺栓塞的發生率同樣高達 0.1%^[2]。馬凡綜合征和克萊恩費爾特綜合征是臨床上較為少見的與遺傳具有一定相關性的疑難疾病，且常常具有體貌外形異常、生殖系統相關改變等特異性的臨床表現^[3]。三種疾病的發生發展往往均具有隱匿性，臨床上需要考慮馬凡綜合征或者克萊恩費爾特綜合征特異表現肺栓塞的可能。

本例患者起病隱匿，病程長，無明顯胸痛、呼吸困難等表現，查體存在異常身高外形及骨關節病變受累等疑似馬凡綜合征的臨床表現，但馬凡綜合征患者一般還存在皮下脂肪減少、心眼受累表現^[4]；進一步查體發現患者存在第二性征發育異常（乳房女性化發育、陰莖睪丸發育不全）、性激素紊亂等克萊恩費爾特綜合征表現^[5]；二者的確診均有待于遺傳學檢查^[6]，但患者及家屬拒絕。患者胸悶、紫紺等病史以及 D-二聚體、血氣分析以及心電圖、胸部 CT 等檢查結果診斷為肺栓塞。

在臨床上，肺栓塞患者的發病及演變過程隱匿，而克萊恩費爾特綜合征及馬凡綜合征相對而言往往有著其獨特的臨床表現和特征。因此，當二者并存同時患者又有著馬凡綜合征或者克萊恩費爾特綜合征特有的典型癥狀或體征時，臨床診療往往會局限化甚至偏離方向^[7-9]；在此類患者的臨床治療過程中，我們需要鑒別患者胸悶、呼吸困難等臨床表現的原因，一定要注意排除肺栓塞的可能，同時可以考慮將動脈血氣分析、D 二聚體、心電圖、胸部 X 線檢查以及胸部 CT 等作為此類患者的常規檢查，盡量做到不漏診^[10]。

馬凡綜合征是一類遺傳異常的結締組織病，是常常合并心臟、骨骼、眼部病變的一類臨床綜合征。其發病機制主要有以下幾種學說：① 累及骨骼、關節、肌肉等中胚葉組織導致的營養不良學說；② 垂體嗜酸細胞增長和生長激素分泌亢進所致的內分泌障礙學說；③ 遺傳性代謝紊亂或腎排出功能缺陷引起的生化異常學說^[11]。常見臨床表現為氣促、胸痛、主動脈瓣聽診區舒張期雜音、主動脈擴張、主動脈關閉不全、主動脈夾層、瘦長體型、蜘蛛樣指（趾）、眼征等，此類患者常有心臟相關疾病等家族病病史。馬凡綜合征的患者在診斷上目前缺乏較為權威的診斷標準，主要依據家族史和心、腦、眼、骨骼的變化進行診斷^[12]。本例患者的體型及蜘蛛指（趾）支持本病的診斷，但在主動脈瓣聽診區未聞及舒張期雜音，皮下脂肪少、肌肉不發達、肌張力低、體型呈無力型體質等體征同樣不支持本例患者診斷為馬凡綜合征，體格檢查及影像學檢查也未發現肝頸靜脈回流征陽性、周圍血管征陽性、升主動脈擴張等馬凡綜合征特有的陽性體征。馬凡綜合征需要注意與同型胱氨酸尿癥鑒別，同型胱氨酸尿癥患者尿中含類胱氨酸，且患者智力發育通常較為遲緩^[13]。馬凡綜合征的患者通常活不過 50 歲，給患者及社會均帶來巨大的損失，應當引起重視。

克萊恩費爾特綜合征是一種常見的性染色體數目異常的遺傳性疾病，在遺傳異質性、長期接觸毒物和放射性物質等誘發染色體異常的高危因素下發生的以睪丸發育不良、無精子癥、不育為主要臨床表現的一類綜合征。克萊恩費爾特綜合征也是造成男性性腺功能減低最常見的一個原因^[14]。該類患者最常見的染色體核型為 47，XXY，其次為 46，XY／47，XXY 嵌合型，也存在部分罕見核型，具體遺傳學分布目前仍缺少大量的前瞻性研究^[15]。目前國內外的研究發現此類患者多余的性染色體 60% 來自母親的卵細胞、40% 來自父親的精細胞^[16]，多余的 X 染色體的劑量效應會進一步導致該類患者的睪丸縮小、質地變硬，繼而導致睪酮合成功能低下，從而發生臨床上常見的第二性征發育差、嚴重少弱精子，血清 FSH 和 LH 分別超過正常值上限等臨床表現。當前的流行病學顯示，此類成人患者中只有 25% 得到明確診斷，且在全世界范圍內尚無一例在青春期前被確診為克萊恩費爾特綜合征的報道，說明此類疾病的發生發展相當隱匿。克萊恩費爾特綜合征患者預期壽命較正常人縮短 11.5 年^[17]，患者可死于一系列合并癥及并發癥，如糖尿病、肺部疾病、癲癇、心血管疾病以及腸道血管功能不全等。克萊恩費爾特綜合征同樣會引起焦慮、抑郁等精神不良狀態和相關疾病。該病比較公認的診斷指標包括睪丸體積小（雙側睪丸體積<6 ml）、高促性腺激素、性腺功能減退、男性乳房發育癥、學習障礙以及不育等，FSH 顯著升高、雄激素水平正常或偏低水平、精液相關檢測等實驗室檢測具有一定的特征性，最終確診還需要細胞遺傳學的核型檢查^[16]。本例患者的第二性征變化、激素水平提示患者存在克萊恩費爾特綜合征可能，但患者智力水平以及后天學習與克萊恩費爾特綜合征患者群體的流行病學特點不符合，也缺乏精液及染色體等遺傳學檢查結果，故本例只能是高度懷疑合并克萊恩費爾特綜合征；此類患者可以考慮從雄激素替代改善癥狀、針對不育癥等進行治療，從而幫助患者完成作為父親的生物學角色，也為其適應社會提供機會。

本例患者經治療胸悶緩解后要求出院。建議患者行遺傳學檢查和使用雙重內皮素受體拮抗劑波生坦（患者心功能 NYHA 分級為 III 級，肺動脈高壓 WHO 分級為 III 級，血液學檢查提示肝腎功能未見明顯異常，故而建議使用雙重內皮素受體拮抗劑，以期達到降低肺動脈及全身血管阻力、逆轉心室肥厚等目的）藥物^[17]等治療，但患者及家屬因為治療效果的不確定性、現有病情的不可改變性以及醫療耗資的不可承受性等多重原因選擇中斷治療，同時治療過程要涉及患者的隱私和尊嚴等敏感問題也是患者不愿就診的因素之一。因此醫務人員對待這類患者，除了早期進行鑒別診斷，減輕患者的疾病本身的痛苦，提供指導性的建議和方向，同時也需要尊重患者的價值觀和生活態度，注重對有特殊需求患者群體的人文關懷。

臨床資料 　患者男性，56 歲，因“反復胸悶 4 年”入院。查體：神清，身高 195 cm，外觀明顯高于常人，雙上肢細長，下垂可達膝關節，雙手小關節可及數個質地較硬的結節，與周圍組織界限不清，活動度差，無明顯紅腫及皮膚破潰，觸之無明顯壓痛；左膝關節呈外翻畸形，脊柱未見明顯側彎畸形等異常；頭發稀疏，色淡黃，無胡須，口唇呈中度紫紺表現，顏面部稍腫脹，呈輕度滿月臉表現；聽診未聞及明顯心臟雜音及肺部啰音。入院血液學檢查提示：BNP、肌鈣蛋白、風濕相關指標等未見明顯異常。心電圖提示：完全性右束支傳導阻滯，III、avF、v1-v4T 波倒置。心臟超聲提示：右室內徑 35 mm，右房左右徑 49 mm，LVEF 54%，肺動脈增寬。初步考慮診斷：馬凡綜合征？與患者交流中發現患者聲音尖細、音調偏高，追問病史發現患者未婚未育，否認激素及相關藥物使用病史，患者母親私下告知說明患者無生育功能。遂進一步查體：患者第二性征發育紊亂，乳房中度發育，呈典型女性體征；小腹外形飽滿，皮下脂肪較厚，彈性可，陰毛稀疏，分布雜亂，陰莖短小，呈兒童外生殖器外觀，雙側睪丸可觸及，但明顯小于正常人。查血液及尿液激素提示：血睪酮濃度降低（55 μg/L），血、尿黃體生成素升高（血黃體生成素：138 μg/L；尿黃體生成素：73 μg/L），促卵泡激素升高（66 mIU/ml）。內分泌科醫師會診考慮克萊恩費爾特綜合征可能性大，建議進一步行遺傳學核型分析檢查。胸部 X 線檢查提示：右下肺動脈橫徑 18 mm，肺動脈段突出 5 mm，考慮診斷肺動脈高壓，心影增大。雙上肢影像學提示未見明顯異常。胸部 CT 檢查：廣泛肺動脈栓塞，左肺上葉少許炎癥，心包腔少許積液，胸膜呈增厚改變。查動脈血氣提示氧分壓降低、代償性呼吸性堿中毒。血D-二聚體明顯升高（646 μg/L）；復查心電圖提示：① 右室高電壓；② 完全性右束支傳導阻滯；③ 廣泛導聯 ST-T 改變，T 波低平。復習心電圖可及 S_IQ_IIIT_III 型。雙下肢血管超聲提示：雙側髂、股、腘、脛前、脛后動靜脈未見明顯異常。故考慮診斷：慢性肺栓塞。積極予以吸氧、降肺動脈壓力、抗凝等對癥治療。建議患者及家屬進一步行遺傳學核型等檢查明確病因，但患者自覺胸悶癥狀緩解好轉要求出院。

討論 　肺血栓栓塞癥是內源性或外源性栓子堵塞肺動脈或其分支引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征。在西方國家，肺栓塞未經治療的病死率高達 30%，僅次于冠心病和高血壓而占全因死亡率的第三位^[1]；在我國，肺栓塞的發生率同樣高達 0.1%^[2]。馬凡綜合征和克萊恩費爾特綜合征是臨床上較為少見的與遺傳具有一定相關性的疑難疾病，且常常具有體貌外形異常、生殖系統相關改變等特異性的臨床表現^[3]。三種疾病的發生發展往往均具有隱匿性，臨床上需要考慮馬凡綜合征或者克萊恩費爾特綜合征特異表現肺栓塞的可能。

本例患者起病隱匿，病程長，無明顯胸痛、呼吸困難等表現，查體存在異常身高外形及骨關節病變受累等疑似馬凡綜合征的臨床表現，但馬凡綜合征患者一般還存在皮下脂肪減少、心眼受累表現^[4]；進一步查體發現患者存在第二性征發育異常（乳房女性化發育、陰莖睪丸發育不全）、性激素紊亂等克萊恩費爾特綜合征表現^[5]；二者的確診均有待于遺傳學檢查^[6]，但患者及家屬拒絕。患者胸悶、紫紺等病史以及 D-二聚體、血氣分析以及心電圖、胸部 CT 等檢查結果診斷為肺栓塞。

在臨床上，肺栓塞患者的發病及演變過程隱匿，而克萊恩費爾特綜合征及馬凡綜合征相對而言往往有著其獨特的臨床表現和特征。因此，當二者并存同時患者又有著馬凡綜合征或者克萊恩費爾特綜合征特有的典型癥狀或體征時，臨床診療往往會局限化甚至偏離方向^[7-9]；在此類患者的臨床治療過程中，我們需要鑒別患者胸悶、呼吸困難等臨床表現的原因，一定要注意排除肺栓塞的可能，同時可以考慮將動脈血氣分析、D 二聚體、心電圖、胸部 X 線檢查以及胸部 CT 等作為此類患者的常規檢查，盡量做到不漏診^[10]。

馬凡綜合征是一類遺傳異常的結締組織病，是常常合并心臟、骨骼、眼部病變的一類臨床綜合征。其發病機制主要有以下幾種學說：① 累及骨骼、關節、肌肉等中胚葉組織導致的營養不良學說；② 垂體嗜酸細胞增長和生長激素分泌亢進所致的內分泌障礙學說；③ 遺傳性代謝紊亂或腎排出功能缺陷引起的生化異常學說^[11]。常見臨床表現為氣促、胸痛、主動脈瓣聽診區舒張期雜音、主動脈擴張、主動脈關閉不全、主動脈夾層、瘦長體型、蜘蛛樣指（趾）、眼征等，此類患者常有心臟相關疾病等家族病病史。馬凡綜合征的患者在診斷上目前缺乏較為權威的診斷標準，主要依據家族史和心、腦、眼、骨骼的變化進行診斷^[12]。本例患者的體型及蜘蛛指（趾）支持本病的診斷，但在主動脈瓣聽診區未聞及舒張期雜音，皮下脂肪少、肌肉不發達、肌張力低、體型呈無力型體質等體征同樣不支持本例患者診斷為馬凡綜合征，體格檢查及影像學檢查也未發現肝頸靜脈回流征陽性、周圍血管征陽性、升主動脈擴張等馬凡綜合征特有的陽性體征。馬凡綜合征需要注意與同型胱氨酸尿癥鑒別，同型胱氨酸尿癥患者尿中含類胱氨酸，且患者智力發育通常較為遲緩^[13]。馬凡綜合征的患者通常活不過 50 歲，給患者及社會均帶來巨大的損失，應當引起重視。

克萊恩費爾特綜合征是一種常見的性染色體數目異常的遺傳性疾病，在遺傳異質性、長期接觸毒物和放射性物質等誘發染色體異常的高危因素下發生的以睪丸發育不良、無精子癥、不育為主要臨床表現的一類綜合征。克萊恩費爾特綜合征也是造成男性性腺功能減低最常見的一個原因^[14]。該類患者最常見的染色體核型為 47，XXY，其次為 46，XY／47，XXY 嵌合型，也存在部分罕見核型，具體遺傳學分布目前仍缺少大量的前瞻性研究^[15]。目前國內外的研究發現此類患者多余的性染色體 60% 來自母親的卵細胞、40% 來自父親的精細胞^[16]，多余的 X 染色體的劑量效應會進一步導致該類患者的睪丸縮小、質地變硬，繼而導致睪酮合成功能低下，從而發生臨床上常見的第二性征發育差、嚴重少弱精子，血清 FSH 和 LH 分別超過正常值上限等臨床表現。當前的流行病學顯示，此類成人患者中只有 25% 得到明確診斷，且在全世界范圍內尚無一例在青春期前被確診為克萊恩費爾特綜合征的報道，說明此類疾病的發生發展相當隱匿。克萊恩費爾特綜合征患者預期壽命較正常人縮短 11.5 年^[17]，患者可死于一系列合并癥及并發癥，如糖尿病、肺部疾病、癲癇、心血管疾病以及腸道血管功能不全等。克萊恩費爾特綜合征同樣會引起焦慮、抑郁等精神不良狀態和相關疾病。該病比較公認的診斷指標包括睪丸體積小（雙側睪丸體積<6 ml）、高促性腺激素、性腺功能減退、男性乳房發育癥、學習障礙以及不育等，FSH 顯著升高、雄激素水平正常或偏低水平、精液相關檢測等實驗室檢測具有一定的特征性，最終確診還需要細胞遺傳學的核型檢查^[16]。本例患者的第二性征變化、激素水平提示患者存在克萊恩費爾特綜合征可能，但患者智力水平以及后天學習與克萊恩費爾特綜合征患者群體的流行病學特點不符合，也缺乏精液及染色體等遺傳學檢查結果，故本例只能是高度懷疑合并克萊恩費爾特綜合征；此類患者可以考慮從雄激素替代改善癥狀、針對不育癥等進行治療，從而幫助患者完成作為父親的生物學角色，也為其適應社會提供機會。

本例患者經治療胸悶緩解后要求出院。建議患者行遺傳學檢查和使用雙重內皮素受體拮抗劑波生坦（患者心功能 NYHA 分級為 III 級，肺動脈高壓 WHO 分級為 III 級，血液學檢查提示肝腎功能未見明顯異常，故而建議使用雙重內皮素受體拮抗劑，以期達到降低肺動脈及全身血管阻力、逆轉心室肥厚等目的）藥物^[17]等治療，但患者及家屬因為治療效果的不確定性、現有病情的不可改變性以及醫療耗資的不可承受性等多重原因選擇中斷治療，同時治療過程要涉及患者的隱私和尊嚴等敏感問題也是患者不愿就診的因素之一。因此醫務人員對待這類患者，除了早期進行鑒別診斷，減輕患者的疾病本身的痛苦，提供指導性的建議和方向，同時也需要尊重患者的價值觀和生活態度，注重對有特殊需求患者群體的人文關懷。