引用本文： 王云霞, 周天瑜, 孫超, 鐘益玨, 董慧, 張紅, 王廣發. 機械通氣相關性肺損傷發生機制研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(1): 93-96. doi: 10.7507/1671-6205.201705051 復制
機械通氣作為重癥患者生命維持的必要手段，被廣泛應用于臨床，但在維持生命的同時，也可能引起進一步肺損傷，即機械通氣相關性肺損傷（ventilation induced lung injury，VILI）。VILI 這一概念最初被解釋為機械通氣時肺泡過度擴張出現的肉眼可見的損傷，但如今已被描述為機械通氣壓力誘導的損傷，進而導致肺組織滲透性增加，出現液體積蓄、肺萎陷傷和炎癥反應[1]。機械通氣可通過呼氣末正壓引起塌陷肺泡再通氣，在肺泡重復性開啟和關閉過程中，肺泡承受了更大的機械牽張和壓力，這可能是機械通氣引起肺損傷的力學機制。除卻力學牽張機制，VILI 的發生機制還包括生物性肺損傷機制。下面就 VILI 的發生機制研究進展進行綜述。
1 VILI 的發生機制
1.1 機械通氣與氣壓傷及容積傷
在機械通氣時，過高的通氣壓力導致肺泡內氣體溢出，進入肺泡間質及肺周圍組織引起的病理狀態為氣壓傷（barotrauma），這一概念是 VILI 形成原因的第一個公認因素。在 1745 年，Fothergill[2]在一項致力于肺復蘇通氣的實驗中，首次提出氣壓傷概念。在 20 世紀 90 年代，Dreyfuss 與 Saumon在是否進行胸廓固定的大鼠實驗中首次提出“容積傷”這個概念，來強調潮氣量的選擇是機械通氣引起的肺損傷最重要的獨立危險因素[3]。然而現下，相對于高氣壓引起的肺損傷（氣壓傷），潮氣量過高引起的肺損傷（容積傷）是更重要的損傷因素。研究已經證實機械通氣時高潮氣量引起的肺損傷是通過生物物理損傷機制介導[4]，并且避免急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者機械通氣的過高潮氣量是可以確定并明顯提高生存率的重要干預手段[5]。
雖然研究者們就氣壓傷與容積傷對 VILI 的貢獻有爭論，但是壓力和容積作為跨肺壓的兩個主要影響因素，對 VILI 有共同作用。跨肺壓是指自主呼吸或機械通氣時肺受到的壓力，表述為肺內壓與胸膜內壓之差，即跨肺壓=肺內壓（PAW）–胸膜內壓（PPL）。實際上，正常自主呼吸時肺內壓可以忽略不計，那么擴張肺的壓力主要來自胸膜內壓。而在 ARDS 時，肺組織順應性降低，相同的潮氣量引起的肺內壓升高，跨肺壓增大，誘發肺損傷。
潮氣量的常規表述方式是潮氣量（ml）/體重（kg），在健康動物模型中，肺牽張力>2，相當于潮氣量（VT）>20 ml/kg，可以誘導 VILI 的發生[6]。而在 ARDS 時，相對更低的潮氣量就會出現肺損傷[7-8]，這一有趣的現象是由 ARDS 時“嬰兒肺”的存在引起的。“嬰兒肺”這一概念由 Gattinoni 等[9]于 2005 年首次提出，指出 ARDS 患者肺組織中一部分順應性接近于正常的充氣肺組織，在呼氣末階段是開放而非塌陷狀態，強調了 ARDS 患者的肺臟并不是完全僵硬，而是體積很小且彈性降低，相當于一個 5～6 歲兒童的肺臟。根據這一背景，可以認為通氣危險的發生與潮氣量/體重沒有直接關系，而是與潮氣量/嬰兒肺體積有關系，也就是說嬰兒肺的體積越小，潛在的通氣危險性就越高。
病理狀態時肺的兩個特殊屬性可以解釋為什么更容易受到潮氣量引起的變形損傷。其一是上述“嬰兒肺”概念的延伸，在機械通氣吸氣狀態時可以正常擴張變形的肺泡數目減少，而其他受損但并未完全萎陷的肺泡被動通氣，受到相對更大的潮氣量沖擊，引起更高的跨肺壓，為其更容易受到機械通氣損傷提供了解釋。其二就是肺組織對于牽張性刺激的反應具有異構性，這是遠端不同區域肺組織液體及表面張力分布差異引起相鄰肺泡單元之間所受剪切力不同造成的；除了不同肺泡之間的應力集中，還有肺泡不間斷的持續開放與關閉時的液相傳導刺激，這會引起相應小氣道和肺泡管的損[10-11]。不管是氣壓傷，還是容積傷，都與過度的機械牽張引起肺泡結構產生較大形變，進而引起肺泡應力性損傷有關[12]。
1.2 機械通氣與肺萎陷傷
除了氣壓傷與容積傷，病理狀態肺臟的塌陷及表面活性物質減少引起的肺不張也會導致肺損傷。肺不張（atelectasis）是指一個或多個肺段或肺葉的容量或含氣量減少，通常伴有受累區域的透光度降低，鄰近結構（支氣管、肺血管、肺間質）向肺不張區域聚集，甚至可見肺組織實變或代償性氣腫[13]。存在膨脹不全、肺泡破裂融合及肺泡水腫的肺將出現質地不均一，這更容易誘發 VILI。機械通氣引發肺泡出現循環往復的開啟關閉，使缺乏表面活性物質的肺經受持續不斷地牽拉。這種不論潮氣量大小，只要肺泡重復開啟關閉引起的肺損傷，就是肺萎陷傷，當肺泡周圍有液體滲出和泡沫產生時，會加速 VILI 的時間進程及疾病程度[14]。之前機械通氣都采用大潮氣量就是為了避免肺泡萎陷所導致的肺不張[15]及后續 VILI。
肺泡之所以萎陷，是因為受到的肺泡回縮力過大。通常，肺泡回縮力=2×表面張力/肺泡直徑，肺泡回縮力與肺泡直徑成反比，也就是說，肺泡直徑越小，肺泡的回縮力越大，肺泡就越容易萎縮。在肺損傷時，肺泡的體積調控會失常，由于體積小的肺泡回縮趨勢明顯大于體積大的肺泡，也就使得小肺泡體積越來越小，最終萎陷，而大肺泡越來越大，最終變成肺大皰，甚至破裂，這種現象稱為肺泡的失穩定性。這就是為什么在機械通氣時越是肺萎陷越是需要更大的通氣壓力來使得肺泡繼續膨脹[16]。但是由于肺泡表面活性物質保護機制[3]的存在，在肺泡體積縮小時，表面活性物質密度增大，導致肺泡表面張力增大，阻止肺泡的進一步萎陷。機械通氣會影響Ⅱ型肺泡上皮細胞的生理功能，引起表面活性物質分泌變化，誘導Ⅱ型細胞損傷或死亡、肺泡上皮細胞滲透性改變以及炎癥細胞遷移[16]。在肺表面活性物質分泌系統受抑的情況下，不論是自主呼吸還是機械通氣，均會引起氣道的重復塌陷和開啟[17]，出現肺損傷；而分泌狀況的改變會導致肺泡的表面活性物質分布不均甚至缺如，這也進一步加劇了肺泡萎陷。當肺泡表面活性物質分布不均，又受到機械牽拉作用時，暴露在無表面活性物質保護的裸露狀態的肺泡會出現破裂，引起進一步機械損傷。所以肺萎陷傷的主要原因是肺泡表面活性物質保護機制的喪失。
1.3 機械通氣與生物傷
上面所述的關于 VILI 的發生機制都是基于生物物理學改變引起的肺泡結構的變化，肺泡過度膨脹、剪切力及肺萎陷是 VILI 的主要臨床表現。而近 20 年的實驗研究多關注于肺部損傷及炎癥因子的釋放，白細胞招募以及局部或全身炎癥反應，這種機械通氣引起的生物學反應就是生物傷（biotrauma）[18]，即損傷性機械通氣策略介導有害炎癥因子的釋放，從而導致肺和遠端器官的損傷[19]。
在細胞水平，肺泡受到過度牽拉會導致肺泡膜破裂，進而引起炎癥反應[20]。免疫調節失控及炎癥損傷的持續存在，都會導致器官功能失衡和炎癥因子的大量釋放，最終導致機體死亡[21]。有研究顯示，健康大鼠進行 2 h 的大潮氣量機械通氣會導致肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 及巨噬細胞炎性蛋白-2（MIP-2）濃度的明顯升高。大潮氣量機械通氣也會升高早期應激反應轉錄因子 c-fos mRNA 的表達[22]。創傷性機械通氣對大鼠神經激活的影響的研究證實，機械通氣也會導致表皮及內皮下力傳導為起始的炎癥正反饋反應，最終引起毒性炎癥瀑布效應，從而影響遠端器官及系統[23]。生物傷包括氧自由基的作用、細胞生長和凋亡調控、凝血級聯反應的激活和對免疫系統不同成分的刺激，其中炎癥因子釋放是重點，它的產生主要是受到核因子-κB（NF-κB）的激活[3]。
氣壓傷、容積傷和肺不張傷三種屬于機械性損傷，是肺泡和毛細血管在跨肺壓和剪切力的作用下發生過度擴張或破裂所致。生物傷是由炎性介質、細胞因子及炎性細胞等參與引起的炎性損傷，機械損傷與生物學損傷是相互關聯的，機械損傷可以造成生物損傷，生物損傷可以加重機械損傷。
1.4 機械通氣與氧化應激
雖然吸氧對于挽救低氧性呼吸衰竭患者的生命至關重要，但是氧負荷過大同樣可以引起急性肺損傷。近來在離體細胞、動物及人體的研究均證實氧過多對于重癥患者是不利的，并明確了受體和線粒體介導的細胞死亡通路在高氧肺損傷中的作用[24]。在動物模型上進行長時間的高氧通氣可以引起動物肺組織出現類似于 ARDS 和 VILI 的組織學改變，其中包括高滲透性水腫、透明膜形成、肺血管病變和最終的肺纖維化。在離體細胞研究中，應激誘導的基質與黏附細胞之間的機械作用對細胞的重塑起重要作用[10]。應對該現象提出的假設機制是高氧引起肺組織產生了大量活性氧化中間產物（ROIs），這些氧化產物既可以直接損傷肺組織，也可以通過改變氧化應激途徑來介導肺損傷。在分子水平層面，肺泡細胞長時間暴露于過高氧濃度的環境中時，高氧會誘導細胞產生大量 ROIs 類物質，如超氧化物陰離子、過氧化氫和羥自由基，這些活性氧化物在氧化應激誘導的肺損傷中扮演重要角色[25]。
大量研究證實氧化應激可以加重肺損傷，并最終導致患者死亡，而阻斷氧化應激反應可以改善臨床預后。一項利用抗氧化轉基因小鼠進行的實驗研究發現過氧化物還原酶 6 的表達可以降低高氧誘導的肺損傷小鼠的死亡率[26]。同樣，在肺泡上皮細胞中，二甲苯基三價碘可降低蛋白激酶途徑（MAPK），從而減輕氧化應激進程，減緩細胞死亡進度。
在細胞行為方面，肺泡細胞長時間暴露于高氧環境中會出現細胞凋亡和壞死。細胞凋亡是由于氧化應激激活線粒體介導的細胞內凋亡途徑，激活細胞凋亡蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9），或者是受體介導的細胞外凋亡程序激活 Caspase-8，進而一步步誘導細胞凋亡。上述兩條凋亡途徑的結合點是 Caspase-3 的激活，并最終導致細胞凋亡[27-28]。除了上述凋亡途徑，氧化應激還會刺激細胞中一系列細胞因子表達增加，如 IL-1、IL-6、TNF-α、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管內皮生長因子（VEGF）等，進一步引起肺部的炎癥反應及肺泡壞死。
2 VILI 的監測手段
對于 VILI 的監測手段包括循環系統生物標志物的監測以及電子監控系統的使用。炎癥標志物包括可溶性腫瘤壞死因子受體 1、2（sTNFRs1、2）以及白細胞介素-6、8（IL-6、8）[29]。Ⅱ型肺泡上皮細胞產生的肺表面活性物質相關蛋白 D 濃度也與肺損傷患者臨床預后有關[30]。而所謂的電子監控系統，就是在患者機械通氣潮氣量過大或者平臺壓過高時會進行警報提示，提醒臨床醫生進行調節，其中約 60% 是有效提示，而 74% 的警報可促進臨床醫生及時干預，阻止有害通氣出現[31]。
3 VILI 的預防及治療措施
傳統模式的機械通氣易誘導機械通氣患者出現肺損傷，近年來實施的壓力-容量限制型通氣模式則可以盡可能地降低患者出現 VILI 的幾率[32]，并且小潮氣量[33]、高呼氣末正壓（PEEP）[34]的保護性機械通氣模式可以有效降低 VILI 的發生率。在 ARDS 患者中進行高危患者的篩查，可以采取有效的措施來降低患者罹患 VILI 的概率，比如肺損傷預測評分（lung injury prediction score，LIPS）以及 ARDS 遺傳易感性的識別[29]。ω-3 脂肪酸可通過抗炎、抗氧化應激、減少滲出等多種途徑減輕 VILI[35]。
綜上所述，VILI 是臨床面臨的重要問題，對機械通氣患者預后有重大影響。VILI 的發生機制主要有氣壓傷與容積傷、肺萎陷傷、生物傷及氧化應激幾個方面。在臨床工作中我們應該繼續探尋保護性的通氣策略，來避免和加重肺損傷。
機械通氣作為重癥患者生命維持的必要手段，被廣泛應用于臨床，但在維持生命的同時，也可能引起進一步肺損傷，即機械通氣相關性肺損傷（ventilation induced lung injury，VILI）。VILI 這一概念最初被解釋為機械通氣時肺泡過度擴張出現的肉眼可見的損傷，但如今已被描述為機械通氣壓力誘導的損傷，進而導致肺組織滲透性增加，出現液體積蓄、肺萎陷傷和炎癥反應[1]。機械通氣可通過呼氣末正壓引起塌陷肺泡再通氣，在肺泡重復性開啟和關閉過程中，肺泡承受了更大的機械牽張和壓力，這可能是機械通氣引起肺損傷的力學機制。除卻力學牽張機制，VILI 的發生機制還包括生物性肺損傷機制。下面就 VILI 的發生機制研究進展進行綜述。
1 VILI 的發生機制
1.1 機械通氣與氣壓傷及容積傷
在機械通氣時，過高的通氣壓力導致肺泡內氣體溢出，進入肺泡間質及肺周圍組織引起的病理狀態為氣壓傷（barotrauma），這一概念是 VILI 形成原因的第一個公認因素。在 1745 年，Fothergill[2]在一項致力于肺復蘇通氣的實驗中，首次提出氣壓傷概念。在 20 世紀 90 年代，Dreyfuss 與 Saumon在是否進行胸廓固定的大鼠實驗中首次提出“容積傷”這個概念，來強調潮氣量的選擇是機械通氣引起的肺損傷最重要的獨立危險因素[3]。然而現下，相對于高氣壓引起的肺損傷（氣壓傷），潮氣量過高引起的肺損傷（容積傷）是更重要的損傷因素。研究已經證實機械通氣時高潮氣量引起的肺損傷是通過生物物理損傷機制介導[4]，并且避免急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者機械通氣的過高潮氣量是可以確定并明顯提高生存率的重要干預手段[5]。
雖然研究者們就氣壓傷與容積傷對 VILI 的貢獻有爭論，但是壓力和容積作為跨肺壓的兩個主要影響因素，對 VILI 有共同作用。跨肺壓是指自主呼吸或機械通氣時肺受到的壓力，表述為肺內壓與胸膜內壓之差，即跨肺壓=肺內壓（PAW）–胸膜內壓（PPL）。實際上，正常自主呼吸時肺內壓可以忽略不計，那么擴張肺的壓力主要來自胸膜內壓。而在 ARDS 時，肺組織順應性降低，相同的潮氣量引起的肺內壓升高，跨肺壓增大，誘發肺損傷。
潮氣量的常規表述方式是潮氣量（ml）/體重（kg），在健康動物模型中，肺牽張力>2，相當于潮氣量（VT）>20 ml/kg，可以誘導 VILI 的發生[6]。而在 ARDS 時，相對更低的潮氣量就會出現肺損傷[7-8]，這一有趣的現象是由 ARDS 時“嬰兒肺”的存在引起的。“嬰兒肺”這一概念由 Gattinoni 等[9]于 2005 年首次提出，指出 ARDS 患者肺組織中一部分順應性接近于正常的充氣肺組織，在呼氣末階段是開放而非塌陷狀態，強調了 ARDS 患者的肺臟并不是完全僵硬，而是體積很小且彈性降低，相當于一個 5～6 歲兒童的肺臟。根據這一背景，可以認為通氣危險的發生與潮氣量/體重沒有直接關系，而是與潮氣量/嬰兒肺體積有關系，也就是說嬰兒肺的體積越小，潛在的通氣危險性就越高。
病理狀態時肺的兩個特殊屬性可以解釋為什么更容易受到潮氣量引起的變形損傷。其一是上述“嬰兒肺”概念的延伸，在機械通氣吸氣狀態時可以正常擴張變形的肺泡數目減少，而其他受損但并未完全萎陷的肺泡被動通氣，受到相對更大的潮氣量沖擊，引起更高的跨肺壓，為其更容易受到機械通氣損傷提供了解釋。其二就是肺組織對于牽張性刺激的反應具有異構性，這是遠端不同區域肺組織液體及表面張力分布差異引起相鄰肺泡單元之間所受剪切力不同造成的；除了不同肺泡之間的應力集中，還有肺泡不間斷的持續開放與關閉時的液相傳導刺激，這會引起相應小氣道和肺泡管的損[10-11]。不管是氣壓傷，還是容積傷，都與過度的機械牽張引起肺泡結構產生較大形變，進而引起肺泡應力性損傷有關[12]。
1.2 機械通氣與肺萎陷傷
除了氣壓傷與容積傷，病理狀態肺臟的塌陷及表面活性物質減少引起的肺不張也會導致肺損傷。肺不張（atelectasis）是指一個或多個肺段或肺葉的容量或含氣量減少，通常伴有受累區域的透光度降低，鄰近結構（支氣管、肺血管、肺間質）向肺不張區域聚集，甚至可見肺組織實變或代償性氣腫[13]。存在膨脹不全、肺泡破裂融合及肺泡水腫的肺將出現質地不均一，這更容易誘發 VILI。機械通氣引發肺泡出現循環往復的開啟關閉，使缺乏表面活性物質的肺經受持續不斷地牽拉。這種不論潮氣量大小，只要肺泡重復開啟關閉引起的肺損傷，就是肺萎陷傷，當肺泡周圍有液體滲出和泡沫產生時，會加速 VILI 的時間進程及疾病程度[14]。之前機械通氣都采用大潮氣量就是為了避免肺泡萎陷所導致的肺不張[15]及后續 VILI。
肺泡之所以萎陷，是因為受到的肺泡回縮力過大。通常，肺泡回縮力=2×表面張力/肺泡直徑，肺泡回縮力與肺泡直徑成反比，也就是說，肺泡直徑越小，肺泡的回縮力越大，肺泡就越容易萎縮。在肺損傷時，肺泡的體積調控會失常，由于體積小的肺泡回縮趨勢明顯大于體積大的肺泡，也就使得小肺泡體積越來越小，最終萎陷，而大肺泡越來越大，最終變成肺大皰，甚至破裂，這種現象稱為肺泡的失穩定性。這就是為什么在機械通氣時越是肺萎陷越是需要更大的通氣壓力來使得肺泡繼續膨脹[16]。但是由于肺泡表面活性物質保護機制[3]的存在，在肺泡體積縮小時，表面活性物質密度增大，導致肺泡表面張力增大，阻止肺泡的進一步萎陷。機械通氣會影響Ⅱ型肺泡上皮細胞的生理功能，引起表面活性物質分泌變化，誘導Ⅱ型細胞損傷或死亡、肺泡上皮細胞滲透性改變以及炎癥細胞遷移[16]。在肺表面活性物質分泌系統受抑的情況下，不論是自主呼吸還是機械通氣，均會引起氣道的重復塌陷和開啟[17]，出現肺損傷；而分泌狀況的改變會導致肺泡的表面活性物質分布不均甚至缺如，這也進一步加劇了肺泡萎陷。當肺泡表面活性物質分布不均，又受到機械牽拉作用時，暴露在無表面活性物質保護的裸露狀態的肺泡會出現破裂，引起進一步機械損傷。所以肺萎陷傷的主要原因是肺泡表面活性物質保護機制的喪失。
1.3 機械通氣與生物傷
上面所述的關于 VILI 的發生機制都是基于生物物理學改變引起的肺泡結構的變化，肺泡過度膨脹、剪切力及肺萎陷是 VILI 的主要臨床表現。而近 20 年的實驗研究多關注于肺部損傷及炎癥因子的釋放，白細胞招募以及局部或全身炎癥反應，這種機械通氣引起的生物學反應就是生物傷（biotrauma）[18]，即損傷性機械通氣策略介導有害炎癥因子的釋放，從而導致肺和遠端器官的損傷[19]。
在細胞水平，肺泡受到過度牽拉會導致肺泡膜破裂，進而引起炎癥反應[20]。免疫調節失控及炎癥損傷的持續存在，都會導致器官功能失衡和炎癥因子的大量釋放，最終導致機體死亡[21]。有研究顯示，健康大鼠進行 2 h 的大潮氣量機械通氣會導致肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 及巨噬細胞炎性蛋白-2（MIP-2）濃度的明顯升高。大潮氣量機械通氣也會升高早期應激反應轉錄因子 c-fos mRNA 的表達[22]。創傷性機械通氣對大鼠神經激活的影響的研究證實，機械通氣也會導致表皮及內皮下力傳導為起始的炎癥正反饋反應，最終引起毒性炎癥瀑布效應，從而影響遠端器官及系統[23]。生物傷包括氧自由基的作用、細胞生長和凋亡調控、凝血級聯反應的激活和對免疫系統不同成分的刺激，其中炎癥因子釋放是重點，它的產生主要是受到核因子-κB（NF-κB）的激活[3]。
氣壓傷、容積傷和肺不張傷三種屬于機械性損傷，是肺泡和毛細血管在跨肺壓和剪切力的作用下發生過度擴張或破裂所致。生物傷是由炎性介質、細胞因子及炎性細胞等參與引起的炎性損傷，機械損傷與生物學損傷是相互關聯的，機械損傷可以造成生物損傷，生物損傷可以加重機械損傷。
1.4 機械通氣與氧化應激
雖然吸氧對于挽救低氧性呼吸衰竭患者的生命至關重要，但是氧負荷過大同樣可以引起急性肺損傷。近來在離體細胞、動物及人體的研究均證實氧過多對于重癥患者是不利的，并明確了受體和線粒體介導的細胞死亡通路在高氧肺損傷中的作用[24]。在動物模型上進行長時間的高氧通氣可以引起動物肺組織出現類似于 ARDS 和 VILI 的組織學改變，其中包括高滲透性水腫、透明膜形成、肺血管病變和最終的肺纖維化。在離體細胞研究中，應激誘導的基質與黏附細胞之間的機械作用對細胞的重塑起重要作用[10]。應對該現象提出的假設機制是高氧引起肺組織產生了大量活性氧化中間產物（ROIs），這些氧化產物既可以直接損傷肺組織，也可以通過改變氧化應激途徑來介導肺損傷。在分子水平層面，肺泡細胞長時間暴露于過高氧濃度的環境中時，高氧會誘導細胞產生大量 ROIs 類物質，如超氧化物陰離子、過氧化氫和羥自由基，這些活性氧化物在氧化應激誘導的肺損傷中扮演重要角色[25]。
大量研究證實氧化應激可以加重肺損傷，并最終導致患者死亡，而阻斷氧化應激反應可以改善臨床預后。一項利用抗氧化轉基因小鼠進行的實驗研究發現過氧化物還原酶 6 的表達可以降低高氧誘導的肺損傷小鼠的死亡率[26]。同樣，在肺泡上皮細胞中，二甲苯基三價碘可降低蛋白激酶途徑（MAPK），從而減輕氧化應激進程，減緩細胞死亡進度。
在細胞行為方面，肺泡細胞長時間暴露于高氧環境中會出現細胞凋亡和壞死。細胞凋亡是由于氧化應激激活線粒體介導的細胞內凋亡途徑，激活細胞凋亡蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9），或者是受體介導的細胞外凋亡程序激活 Caspase-8，進而一步步誘導細胞凋亡。上述兩條凋亡途徑的結合點是 Caspase-3 的激活，并最終導致細胞凋亡[27-28]。除了上述凋亡途徑，氧化應激還會刺激細胞中一系列細胞因子表達增加，如 IL-1、IL-6、TNF-α、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管內皮生長因子（VEGF）等，進一步引起肺部的炎癥反應及肺泡壞死。
2 VILI 的監測手段
對于 VILI 的監測手段包括循環系統生物標志物的監測以及電子監控系統的使用。炎癥標志物包括可溶性腫瘤壞死因子受體 1、2（sTNFRs1、2）以及白細胞介素-6、8（IL-6、8）[29]。Ⅱ型肺泡上皮細胞產生的肺表面活性物質相關蛋白 D 濃度也與肺損傷患者臨床預后有關[30]。而所謂的電子監控系統，就是在患者機械通氣潮氣量過大或者平臺壓過高時會進行警報提示，提醒臨床醫生進行調節，其中約 60% 是有效提示，而 74% 的警報可促進臨床醫生及時干預，阻止有害通氣出現[31]。
3 VILI 的預防及治療措施
傳統模式的機械通氣易誘導機械通氣患者出現肺損傷，近年來實施的壓力-容量限制型通氣模式則可以盡可能地降低患者出現 VILI 的幾率[32]，并且小潮氣量[33]、高呼氣末正壓（PEEP）[34]的保護性機械通氣模式可以有效降低 VILI 的發生率。在 ARDS 患者中進行高危患者的篩查，可以采取有效的措施來降低患者罹患 VILI 的概率，比如肺損傷預測評分（lung injury prediction score，LIPS）以及 ARDS 遺傳易感性的識別[29]。ω-3 脂肪酸可通過抗炎、抗氧化應激、減少滲出等多種途徑減輕 VILI[35]。
綜上所述，VILI 是臨床面臨的重要問題，對機械通氣患者預后有重大影響。VILI 的發生機制主要有氣壓傷與容積傷、肺萎陷傷、生物傷及氧化應激幾個方面。在臨床工作中我們應該繼續探尋保護性的通氣策略，來避免和加重肺損傷。