引用本文： 黃靜, 沈慶, 陳元瀾, 邊莉. 肺部結節管理策略研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(1): 97-101. doi: 10.7507/1671-6205.201706020 復制
肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因[1]。在 2000 年至 2011 年的 11 年間，中國男性肺癌發病率和死亡率均位于所有癌癥第一位[2]。肺癌患者預后差，5 年生存率僅為 18%[3]。肺癌高死亡率的主要原因是多數患者在診斷時已是晚期并伴有轉移。在肺癌的臨床治療中，Ⅰ期患者 5 年存活率達 73%，而 Ⅳ期患者 5 年生存率僅 13%[4]。因此，早期篩查診斷肺癌能使患者得到更及時的治療干預，改善預后[5]。目前在美國、中國、日本等國家已開始使用低劑量螺旋 CT（low-dose CT，LDCT）/多層螺旋 CT 進行肺癌篩查。肺部結節的性質與臨床和影像表現密切相關，故肺部結節的診斷需要更規范的標準和更完善的策略。現就肺部結節管理策略的進展作一綜述。
1 肺部結節的定義
肺部結節是指被肺內組織包繞的≤3 cm 的高密度結節，可單發或多發，不伴肺不張、肺門腫大和胸腔積液。單個、邊界清晰的肺結節被稱為孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN），若直徑大于 3 cm 則稱為腫塊，而且常為惡性[6]。肺結節可見于多種疾病，如結核瘤、炎性假瘤等良性病變或肺癌等惡性病變。在 CT 檢查偶然發現和 LDCT 篩查肺癌的過程中，越來越多的肺部結節被發現，在高風險患者肺部結節預期檢出率為 20%～60%，而實際上肺部結節 96% 以上都是良性。因此，對這些性質不確定肺部結節的管理面臨巨大挑戰，如何鑒別診斷成為肺癌篩查的重中之重。
2 肺部結節的管理評估策略
隨著科學技術的進步，肺癌的診斷也在朝著更加精準、更加便捷的方向不斷完善。20 世紀 70 至 80 年代曾進行 4 個大型的隨機對照試驗，以判斷胸部 X 線（CXR）對于肺癌篩查的意義，結果提示 CXR 對肺癌沒有顯著的篩查價值[7]。LDCT 的概念于 20 世紀 90 年代首次被提出[8]。1999 年北美梅奧進行了 LDCT 肺癌篩查試驗，結果發現 LDCT 可以早期檢測出肺癌，但與梅奧診所早期研究的 CXR 篩查的受試者相比，LDCT 對死亡率無顯著影響。他們認為 LDCT 篩查導致早期癌癥過度診斷，假陽性率高，沒有價值[9]。因此，LDCT 篩查肺癌的意義一直未得到肯定。直到北美國家肺篩查試驗（NLST）率先進行隨機對照研究，比較 55～74 歲的吸煙者和曾經吸煙者中 LDCT 篩查與 CXR 篩查的差異，并于 2011 年發表 LDCT 篩查組中肺癌特異性和全因死亡率下降 20% 的結論[10]，LDCT 在肺癌早期篩查中的重要地位才得以確立。目前，肺部結節的診斷處理不斷得到完善。2005 年，為了應對 CT 肺部結節檢出日益增多的問題，Fleischner 協會首次發布了肺部結節的管理辦法[11]；2013 年，Fleischner 協會公布亞實性結節的處理策略[12]；2017 年 2 月，Fleischner 協會發布 CT 檢出肺部偶發性結節的管理指南[13]，提出實性及亞實性結節處理新策略；2015 年，我國發布肺部結節診治中國專家共識，結合我國實際情況，分別討論了肺部結節直徑>8 mm、直徑≤8 mm 和不同密度結節（實性結節和非實性結節）的處理策略[14]。因此，依據指南對肺結節的處理因肺結節的大小、形態、個體風險因素等的區別而存在不同的隨訪處理策略。
2.1 肺部結節的臨床風險評估
肺癌主要發生于 50 歲以上的患者，尤其是在 60～75 歲的患者常見[15]。吸煙與肺癌密切相關[16]。男性吸煙者發生肺癌的相對危險是非吸煙者的 10 倍。重度吸煙者發生肺癌的風險是非吸煙者的 15～35 倍[11]。其他已確定的危險因素包括暴露于石棉、鈾和氡污染[17]。一級親屬的肺癌病史也是危險因素之一，研究表明在調整吸煙和其他潛在混雜因素后，作為肺癌一級親屬的個人患肺癌的風險增加 1.51 倍。雖然遺傳變異在肺癌病因學中的作用仍有待充分論證，在肺癌高危人群篩選中家族史評估仍然非常重要[18]。此外，患者的年齡、性別、職業、慢性肺部疾病史等也可為鑒別診斷提供重要參考意見。
2.2 肺部結節的放射學評價
2.2.1 圖像形態 胸部放射學檢查可以提供肺部結節大小、形狀、空洞、生長速率和鈣化等信息，雖然這些放射學特征可以幫助確定病變是良性還是惡性，但這些特征都不是肺癌的特異性表現。如果肺部結節持續 2 年或更長時間處于穩定狀態，結節良性的可能性大，當然也需要結合臨床風險等因素決定隨訪策略；胸部 X 線片或肺部 CT 顯示鈣化通常表明病變是良性的，良性病變鈣化模式通常為彌漫性、中心性、層狀、同心和爆米花狀，而點狀或偏心模式與惡性腫瘤相關。雖然大多數實性肺部結節邊界平滑清晰提示是良性，但這些特征不是良性結節的特異性表現。研究表明 21% 的惡性結節具有明確的邊界[19]。由于原發性肺癌在肺上葉中更常見，故對于單個結節，出現在肺上葉位置的結節為惡性腫瘤的可能性增加[20]。大約一半的錯構瘤高分辨率 CT 影像中有脂肪和軟骨顯影[19]，所以脂肪影像提示錯構瘤或脂質性肉芽腫及脂肪瘤可能[21]。附著于胸膜及血管的結節通常是良性的[22-23]。小而不規則的胸膜下模糊影在老年患者肺部頂端區域極為常見，由瘢痕造成的可能性大[24]。
目前正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）也廣泛用于肺癌早期篩查影像診斷。PET-CT 使用放射性同位素標記的 D-葡萄糖類似物的 18 氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）定量細胞的葡萄糖代謝速率，從而檢測代謝活躍的組織。惡性結節由高代謝細胞組成，這些細胞葡萄糖轉運蛋白過度表達而具有較高的葡萄糖吸收率。放射性標記的葡萄糖類似物被磷酸化后不再進一步代謝，因此 FDG 被捕獲并積累在這些細胞內。薈萃分析顯示單用 18F-FDGPET 技術對惡性結節辨別的敏感性為 96.8%，特異性為 77.8%。CT 與 PET 整合后區分 SPN 惡性與良性的精確度提高，具有 97% 的敏感性和 85% 的特異性。另一方面，PET-CT 的 SPN 假陰性結果可以發生在三個主要方面：結節過小、低腫瘤代謝活性和高血糖。由于 PET 的空間分辨率有限，對直徑<1 cm結節的分辨具有挑戰性。一些高度分化的惡性腫瘤具有相對較低的代謝活性和低增殖率，導致 PET-CT 假陰性。18F-FDG PET 在約 50% 的支氣管肺泡癌或原位腺癌患者中為假陰性[17]。由于我國結核所致的肺部肉芽腫結節較西方國家明顯增多，降低了 PET-CT 在肺部結節中篩查的陽性價值。
2.2.2 結節大小 對于直徑不到 1 cm 的肺部結節，惡性腫瘤總體發生率相對較低。7 個肺癌篩查試驗發現結節直徑<5 mm 的患者惡性腫瘤發生率為 0 ～1%，結節直徑為 5～10 mm 時發生率為 6%～28%，結節直徑為 11～20 mm 時發生率為 33%～64%，結節直徑>20 mm 時發生率為 64%～82%[25]。
2.2.3 結節增長速度 體積倍增時間（DT）是結節體積加倍所需的時間。多數惡性肺部實性結節 DT 在 30～400 d，直徑增加約 26%。利用 DT 可以區分結節的良惡性。例如，DT 少于 20～30 d 的結節通常是急性感染；DT>450 d，生長緩慢的結節可能是良性的[26]。研究發現 3 個月和 1 年隨訪期間肺部結節 DT<400 d 是惡性腫瘤的強預測因子[23]。過去認為胸部影像結節 2 年未發生改變可以確認為良性結節，然而這種基于生長測量的結節分類最近受到了挑戰。Hasegawa 等[27]報告了惡性 SPN 的 DT 特征：非實性（純玻璃）結節的 DT 為（813±375）d，部分實性結節 DT 為（457±260）d，實性結節 DT 為（149±125）d。這些數據表明非實性結節或以非實性為主的結節穩定 2 年并不完全提示結節為良性。NYU Langone 醫學中心進行了歷時 8 年（2003～2011 年）的磨玻璃結節回顧性研究，初步結果顯示 23% 的結節進展（體積增大、磨玻璃影減少或二者皆有）的中位數時間為 14.8 個月，進展最短時間為 2.8 個月，最長為 61.4 個月（5 年）。該研究表明穩定的純磨玻璃結節隨訪中位時間為 45.8 個月。
2.3 生物標志物
使用生物標志物非侵入性檢查聯合排除惡性腫瘤將是處理大量肺部結節的優化策略，并可能協助早期診斷肺癌。
2.3.1 傳統血清腫瘤標志物 目前腫瘤標志物廣泛應用于肺癌的臨床診斷，但對肺癌的早期診斷預測價值不大。癌胚抗原（CEA）可用于腫瘤發展的監測、療效判斷和預后估計，在肺腺癌Ⅲ期以上的陽性率及特異性很高，但對于早期診斷并不敏感，不適于在肺癌早期篩查診斷中單獨使用。細胞角蛋白片段 19（CYFRA21.1）對非小細胞肺癌（NSCLC），尤其是肺鱗癌有較高診斷價值。鱗狀細胞癌抗原（SCCA）濃度與鱗狀細胞癌的分化程度有關。SCCA 在肺癌中特異性最高（83.3%），對肺鱗狀細胞癌有診斷價值，但早期肺癌中 SCCA 很少升高，因此 SCCA 不適用于肺癌早期篩查診斷。促胃泌素釋放肽（ProGRP）是神經內分泌起源腫瘤的高度敏感性標志物。小細胞肺癌（SCLC）中 ProGRP 水平顯著高于 NSCLC，許多研究發現 ProGRP 的敏感性優于神經特異性烯醇化酶（NSE）。ProGRP 與 NSE 聯合檢測有助于 SCLC 的診斷和療效評估[28-29]。
2.3.2 液態活檢 隨著分子生物學研究進展，“液態活檢”的概念應運而生，液態活檢是指運用敏感的血液學檢測方法，在血細胞中檢測并分析潛在的腫瘤細胞[30]，也就是通過血液檢測代替腫瘤組織檢測，這是目前探索腫瘤檢測的熱點。
（1）Micro RNA（miRNA)。miRNA 是真核生物中一類長度約為 19～22 個核苷酸的參與基因轉錄后水平調控的小分子非編碼 RNA，與靶基因 3′ 端非編碼區不完全配對，從而調控靶基因 mRNA 的翻譯，在肺癌的發生發展過程中 miRNA 表達會出現失調。miRNA 不僅可以在石蠟包埋組織和體液中保持穩定，而且在血清和血漿中也可以穩定存在，這一特性使循環 miRNA 有望成為一種新型分子標志物，為肺癌的早期分子診斷開辟新的領域。近年大量研究發現循環 miRNA 的降低或升高表達與肺癌病理類型密切相關[31]。Nadal 等[32]確定了可用于肺癌早期診斷的 4 種 miRNA：microRNA-193b、microRNA-301、microRNA-141 和 microRNA-200b。許文景等[33]研究認為患者血清中 microRNA-Let-7a 表達水平較正常健康對照人群顯著降低。然而這些肺癌患者血清 miRNA 的特性仍需大量前瞻性研究進一步明確其在肺癌早期診斷中的價值。
（2）循環 DNA 檢測。① 突變致癌基因及抑癌基因：基因測序表明肺癌是一種基因高突變型腫瘤。亞洲人表皮生長因子受體（EGFR）突變率達 30%，Kras 突變率近 10%，ALK 基因融合率約 2%～7%。研究顯示血清表皮生長因子（EGF）在肺癌中有較高的敏感性[34]。有研究納入 140 例患者，基于血清 EGF、sCD26、鈣防衛蛋白（calprotectin）和 CEA 濃度建立模型，預測肺癌可達 97% 的敏感性和 47%的特異性，對Ⅰ期 NSCLC 的診斷敏感性達 94.7%[35]。② 循環腫瘤 DNA 甲基化（ctDNA)：DNA 甲基化改變常發生于腫瘤形成過程，包括全基因組水平 DNA 低甲基化和 CpG 島高甲基化。腫瘤組織中全基因組水平 DNA 低甲基化可以激活原來保持沉默的原癌基因表達，而高甲基化使 DNA-轉錄受到抑制，使經典抑癌基因、細胞周期調控基因和 DNA 錯配修復基因不表達或低表達從而引發腫瘤[36]。由于 DNA 甲基化發生在癌前病變和癌變早期，而且可以通過 PCR 擴增檢測微量的 DNA，因此可能成為肺癌早期診斷的理想標志物。已有很多研究顯示 ctDNA 甲基化在肺癌早期診斷中的作用，包括 SHOX2、RASSF1A、RARB2、LINE-1、P16、MGMT、DAPK、APC、DLEC1 等標志物[37]，但目前尚未發現對肺癌敏感性和特異性非常高的 DNA 甲基化標志物，可能聯合基因檢測有助于提高早期診斷的敏感性和特異性。③ 循環腫瘤細胞檢測（CTCs）：腫瘤原發灶或者轉移灶中具有轉移傾向的一類腫瘤細胞遷移入血稱之為 CTCs。研究表明 CTCs 與腫瘤分期密切相關，對肺癌診斷具有潛在的應用價值。上海肺科醫院采用配體靶向 PCR 技術（LT-PCR）檢測葉酸受體陽性的循環腫瘤細胞（FR+-CTCs），以 8.7 個 CTC 單位為閾值，FR+-CTC 診斷肺癌的敏感性為 77.7%，特異性為 89.5%，診斷效率明顯高于 CEA、CYFRA21-1 和 NSE 等常用的標志物[38]。
2.4 支氣管鏡檢查
盡管影像學和生物標志物對肺部結節的評估發揮了重要作用，但纖維支氣管檢查及活檢仍是確定肺部結節是否惡性的重要手段。當結節直徑<2 cm 時，普通支氣管鏡活檢敏感性僅為 10%～20%。來自 NELSON 肺癌篩查試驗的前瞻性數據表明，支氣管鏡檢查對 CT 掃描可見結節的敏感性僅為 8.3%[39]。近年來許多新技術與電子支氣管鏡結合，明顯提高了支氣管鏡在肺癌中的診斷效能。而活檢仍然是診斷肺癌的金標準，運用這些支氣管鏡新技術可以提高肺癌早期診斷的敏感性和特異性。
2.4.1 支氣管鏡超聲（EBUS） 大量外周 SPN 被發現，經支氣管肺組織活檢術（TBLB）可以幫助明確 SPN 的性質，而常規支氣管鏡僅能到達 4～5 級支氣管。傳統 TBLB 對 SPN 的診斷率并不理想，可能低于 20%。一項關于 EBUS 引導 TBLB 的薈萃分析納入了 16 個研究共 1 420 例患者，該技術診斷肺癌的敏感性為 73%，特異性為 100%[40]。唐純麗等[41]納入 105 例患者的研究顯示，EBUS-TBLB 對肺癌的診斷率為 72%，遠高于普通 TBLB 47% 的診斷率。
2.4.2 電磁導航支氣管鏡（ENB） ENB 以電磁定位技術為基礎，結合計算機虛擬支氣管鏡與高分辨率螺旋 CT 的特點，可準確到達常規支氣管鏡無法到達的肺外周病灶或進行縱隔淋巴結定位，又可獲取病變組織進行病理檢查，對肺癌早期篩查的小結節活檢具有明顯優勢[42]。
2.4.3 光學相干斷層掃描（OCT） OCT 是一種高分辨率成像模式，可以將組織微結構數量級放大顯示，并實時顯示內鏡下黏膜的病理變化，對早期肺癌的診斷具有重要意義。研究顯示 OCT 對肺癌病變判斷準確度為 82.6%，對腺癌的敏感性和特異性分別為 80.3% 和 88.6%，對鱗癌的敏感性和特異性分別為 83.3% 和 87.0%[43]。雖然目前 OCT 無法代替肺癌組織學診斷，但 OCT 可以作為肺組織活檢標本不足時診斷肺癌的有效補充。
2.4.4 窄帶成像支氣管鏡（NBI） NBI 是一種圖像增強技術，使用藍色（415 nm）和綠色（540 nm）兩種特定波長光線照射組織，由于血紅蛋白的峰值光吸收發生在這些波長處，因此這種照明方法可強化淺表毛細血管（藍色）和深層黏膜下血管（綠色）。NBI 主要用于肺癌早期異常血管增生的檢測。研究顯示 NBI 在氣道癌前病變評估的敏感性、特異性和診斷優勢高于自動熒光支氣管鏡（AFB）[44]。
3 肺癌早期篩查的風險
3.1 輻射風險
CT 掃描技術的進步改善了對結節特征的鑒別能力，同時減少了輻射劑量，然而輻射風險仍然存在，需要平衡風險和利益。Rampinelli 等[45]最新發表的一項研究旨在評估每年進行 LDCT 肺癌篩查的累積輻射劑量及其引起的終身癌癥發病風險。肺癌篩查試驗（COSMOS 研究）于 2004～2015 年在意大利米蘭進行，二次分析于 2015～2016 年開展；研究參與者為年齡≥50 歲的無癥狀、高風險煙民，吸煙或曾經吸煙（煙齡≥20 年），且過往 5 年無癌癥病史。在經過 10 年的 LDCT 篩查后，參與者累積輻射劑量暴露中位數為男性 9.3 mSv，女性 13.0 mSv。正常人每年接受的環境基本輻射量為 3 mSv。本批參與者中，因 10 年期 LDCT 篩查誘發肺癌與常見癌癥的病例數分別為 1.5 例/萬人和 2.4 例/萬人，相當于因 CT 篩查誘發常見癌癥的額外風險為 0.05%（2.4/5 203）。但與肺癌篩查減少的死亡率相比，可以認為來自 LDCT 的輻射暴露和輻射誘發癌癥即使不可忽視，其風險也是可接受的[45]。
3.2 過度診斷和假陽性
過度診斷是指做出的診斷決策最終是不必要的，因為該患者從未出現與疾病相關的癥狀或死亡，一般不會另外造成危害。可以通過在 LDCT 形態篩選中讓過度診斷最小化，根據形態學特征用更保守的方法處理傾向惰性的癌癥。假陽性是經過一系列篩查后確定為良性病變，因此可能導致身體和心理的傷害。最近的英國胸科協會（BTS）指南支持體積評估，對潛在的惰性或良性病變采用更保守的管理，從而降低過度診斷和假陽性[7]。此外，篩查者的心理負擔仍然存在，對于個人來說，很大程度上取決于篩查結果的嚴重程度和心理社會特征。因此，必須注意個體溝通，以便盡量減少對篩查的不良心理反應和對未來健康行為的任何負面影響。
4 肺癌危險因素的預防——戒煙教育
吸煙是肺癌的最大危險因素之一。男性吸煙者發生肺癌的相對危險是非吸煙者的 10 倍[17]。世界上約三分之一的煙草是在中國生產和消費的。中國有 3.5 億吸煙者和 7.4 億被動吸煙者[46]。2015 年的一項調查顯示 15 歲及以上成人吸煙率為 27.7%，男性為 52.1%，女性為 2.7%[47]。現吸煙者中僅 17.6%有戒煙意愿，吸煙者由于各種原因戒煙非常困難。因此，在進行肺部結節管理的計劃中，臨床工作人員應該對吸煙者進行戒煙的心理教育，幫助吸煙者制定合理戒煙計劃，并可輔助戒煙藥過渡戒煙。
5 結語
肺癌是中國癌癥相關死亡的主要原因，預后極差，但是通過肺癌篩查可使肺癌的死亡率降低 20%，其效果遠遠優于當今的任何治療手段。因此，肺部結節管理對于早期肺癌診斷、維護患者健康、減輕患者痛苦、減少社會負擔具有非常重要的意義。作為肺部結節管理中的重要組成部分，LDCT 在肺癌早期診斷中的有效性已得到充分證實。但是肺部結節的臨床多樣性和復雜性又要求 LDCT 篩查應該結合臨床評估和生物標志物檢測等，以有組織的、規范的方式實施，讓 LDCT 篩查利益最大化。雖然目前 LDCT 肺癌篩查仍有不足，有許多問題需要進一步研究解決，例如如何更合理評估高風險患者納入篩查，什么才是更加規范的結節處理方案，如何制定篩查頻率和持續時間，如何減少風險等。但毫無疑問，肺部結節管理將在肺癌的早期防治中發揮越來越大的作用。
肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因[1]。在 2000 年至 2011 年的 11 年間，中國男性肺癌發病率和死亡率均位于所有癌癥第一位[2]。肺癌患者預后差，5 年生存率僅為 18%[3]。肺癌高死亡率的主要原因是多數患者在診斷時已是晚期并伴有轉移。在肺癌的臨床治療中，Ⅰ期患者 5 年存活率達 73%，而 Ⅳ期患者 5 年生存率僅 13%[4]。因此，早期篩查診斷肺癌能使患者得到更及時的治療干預，改善預后[5]。目前在美國、中國、日本等國家已開始使用低劑量螺旋 CT（low-dose CT，LDCT）/多層螺旋 CT 進行肺癌篩查。肺部結節的性質與臨床和影像表現密切相關，故肺部結節的診斷需要更規范的標準和更完善的策略。現就肺部結節管理策略的進展作一綜述。
1 肺部結節的定義
肺部結節是指被肺內組織包繞的≤3 cm 的高密度結節，可單發或多發，不伴肺不張、肺門腫大和胸腔積液。單個、邊界清晰的肺結節被稱為孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN），若直徑大于 3 cm 則稱為腫塊，而且常為惡性[6]。肺結節可見于多種疾病，如結核瘤、炎性假瘤等良性病變或肺癌等惡性病變。在 CT 檢查偶然發現和 LDCT 篩查肺癌的過程中，越來越多的肺部結節被發現，在高風險患者肺部結節預期檢出率為 20%～60%，而實際上肺部結節 96% 以上都是良性。因此，對這些性質不確定肺部結節的管理面臨巨大挑戰，如何鑒別診斷成為肺癌篩查的重中之重。
2 肺部結節的管理評估策略
隨著科學技術的進步，肺癌的診斷也在朝著更加精準、更加便捷的方向不斷完善。20 世紀 70 至 80 年代曾進行 4 個大型的隨機對照試驗，以判斷胸部 X 線（CXR）對于肺癌篩查的意義，結果提示 CXR 對肺癌沒有顯著的篩查價值[7]。LDCT 的概念于 20 世紀 90 年代首次被提出[8]。1999 年北美梅奧進行了 LDCT 肺癌篩查試驗，結果發現 LDCT 可以早期檢測出肺癌，但與梅奧診所早期研究的 CXR 篩查的受試者相比，LDCT 對死亡率無顯著影響。他們認為 LDCT 篩查導致早期癌癥過度診斷，假陽性率高，沒有價值[9]。因此，LDCT 篩查肺癌的意義一直未得到肯定。直到北美國家肺篩查試驗（NLST）率先進行隨機對照研究，比較 55～74 歲的吸煙者和曾經吸煙者中 LDCT 篩查與 CXR 篩查的差異，并于 2011 年發表 LDCT 篩查組中肺癌特異性和全因死亡率下降 20% 的結論[10]，LDCT 在肺癌早期篩查中的重要地位才得以確立。目前，肺部結節的診斷處理不斷得到完善。2005 年，為了應對 CT 肺部結節檢出日益增多的問題，Fleischner 協會首次發布了肺部結節的管理辦法[11]；2013 年，Fleischner 協會公布亞實性結節的處理策略[12]；2017 年 2 月，Fleischner 協會發布 CT 檢出肺部偶發性結節的管理指南[13]，提出實性及亞實性結節處理新策略；2015 年，我國發布肺部結節診治中國專家共識，結合我國實際情況，分別討論了肺部結節直徑>8 mm、直徑≤8 mm 和不同密度結節（實性結節和非實性結節）的處理策略[14]。因此，依據指南對肺結節的處理因肺結節的大小、形態、個體風險因素等的區別而存在不同的隨訪處理策略。
2.1 肺部結節的臨床風險評估
肺癌主要發生于 50 歲以上的患者，尤其是在 60～75 歲的患者常見[15]。吸煙與肺癌密切相關[16]。男性吸煙者發生肺癌的相對危險是非吸煙者的 10 倍。重度吸煙者發生肺癌的風險是非吸煙者的 15～35 倍[11]。其他已確定的危險因素包括暴露于石棉、鈾和氡污染[17]。一級親屬的肺癌病史也是危險因素之一，研究表明在調整吸煙和其他潛在混雜因素后，作為肺癌一級親屬的個人患肺癌的風險增加 1.51 倍。雖然遺傳變異在肺癌病因學中的作用仍有待充分論證，在肺癌高危人群篩選中家族史評估仍然非常重要[18]。此外，患者的年齡、性別、職業、慢性肺部疾病史等也可為鑒別診斷提供重要參考意見。
2.2 肺部結節的放射學評價
2.2.1 圖像形態 胸部放射學檢查可以提供肺部結節大小、形狀、空洞、生長速率和鈣化等信息，雖然這些放射學特征可以幫助確定病變是良性還是惡性，但這些特征都不是肺癌的特異性表現。如果肺部結節持續 2 年或更長時間處于穩定狀態，結節良性的可能性大，當然也需要結合臨床風險等因素決定隨訪策略；胸部 X 線片或肺部 CT 顯示鈣化通常表明病變是良性的，良性病變鈣化模式通常為彌漫性、中心性、層狀、同心和爆米花狀，而點狀或偏心模式與惡性腫瘤相關。雖然大多數實性肺部結節邊界平滑清晰提示是良性，但這些特征不是良性結節的特異性表現。研究表明 21% 的惡性結節具有明確的邊界[19]。由于原發性肺癌在肺上葉中更常見，故對于單個結節，出現在肺上葉位置的結節為惡性腫瘤的可能性增加[20]。大約一半的錯構瘤高分辨率 CT 影像中有脂肪和軟骨顯影[19]，所以脂肪影像提示錯構瘤或脂質性肉芽腫及脂肪瘤可能[21]。附著于胸膜及血管的結節通常是良性的[22-23]。小而不規則的胸膜下模糊影在老年患者肺部頂端區域極為常見，由瘢痕造成的可能性大[24]。
目前正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）也廣泛用于肺癌早期篩查影像診斷。PET-CT 使用放射性同位素標記的 D-葡萄糖類似物的 18 氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）定量細胞的葡萄糖代謝速率，從而檢測代謝活躍的組織。惡性結節由高代謝細胞組成，這些細胞葡萄糖轉運蛋白過度表達而具有較高的葡萄糖吸收率。放射性標記的葡萄糖類似物被磷酸化后不再進一步代謝，因此 FDG 被捕獲并積累在這些細胞內。薈萃分析顯示單用 18F-FDGPET 技術對惡性結節辨別的敏感性為 96.8%，特異性為 77.8%。CT 與 PET 整合后區分 SPN 惡性與良性的精確度提高，具有 97% 的敏感性和 85% 的特異性。另一方面，PET-CT 的 SPN 假陰性結果可以發生在三個主要方面：結節過小、低腫瘤代謝活性和高血糖。由于 PET 的空間分辨率有限，對直徑<1 cm結節的分辨具有挑戰性。一些高度分化的惡性腫瘤具有相對較低的代謝活性和低增殖率，導致 PET-CT 假陰性。18F-FDG PET 在約 50% 的支氣管肺泡癌或原位腺癌患者中為假陰性[17]。由于我國結核所致的肺部肉芽腫結節較西方國家明顯增多，降低了 PET-CT 在肺部結節中篩查的陽性價值。
2.2.2 結節大小 對于直徑不到 1 cm 的肺部結節，惡性腫瘤總體發生率相對較低。7 個肺癌篩查試驗發現結節直徑<5 mm 的患者惡性腫瘤發生率為 0 ～1%，結節直徑為 5～10 mm 時發生率為 6%～28%，結節直徑為 11～20 mm 時發生率為 33%～64%，結節直徑>20 mm 時發生率為 64%～82%[25]。
2.2.3 結節增長速度 體積倍增時間（DT）是結節體積加倍所需的時間。多數惡性肺部實性結節 DT 在 30～400 d，直徑增加約 26%。利用 DT 可以區分結節的良惡性。例如，DT 少于 20～30 d 的結節通常是急性感染；DT>450 d，生長緩慢的結節可能是良性的[26]。研究發現 3 個月和 1 年隨訪期間肺部結節 DT<400 d 是惡性腫瘤的強預測因子[23]。過去認為胸部影像結節 2 年未發生改變可以確認為良性結節，然而這種基于生長測量的結節分類最近受到了挑戰。Hasegawa 等[27]報告了惡性 SPN 的 DT 特征：非實性（純玻璃）結節的 DT 為（813±375）d，部分實性結節 DT 為（457±260）d，實性結節 DT 為（149±125）d。這些數據表明非實性結節或以非實性為主的結節穩定 2 年并不完全提示結節為良性。NYU Langone 醫學中心進行了歷時 8 年（2003～2011 年）的磨玻璃結節回顧性研究，初步結果顯示 23% 的結節進展（體積增大、磨玻璃影減少或二者皆有）的中位數時間為 14.8 個月，進展最短時間為 2.8 個月，最長為 61.4 個月（5 年）。該研究表明穩定的純磨玻璃結節隨訪中位時間為 45.8 個月。
2.3 生物標志物
使用生物標志物非侵入性檢查聯合排除惡性腫瘤將是處理大量肺部結節的優化策略，并可能協助早期診斷肺癌。
2.3.1 傳統血清腫瘤標志物 目前腫瘤標志物廣泛應用于肺癌的臨床診斷，但對肺癌的早期診斷預測價值不大。癌胚抗原（CEA）可用于腫瘤發展的監測、療效判斷和預后估計，在肺腺癌Ⅲ期以上的陽性率及特異性很高，但對于早期診斷并不敏感，不適于在肺癌早期篩查診斷中單獨使用。細胞角蛋白片段 19（CYFRA21.1）對非小細胞肺癌（NSCLC），尤其是肺鱗癌有較高診斷價值。鱗狀細胞癌抗原（SCCA）濃度與鱗狀細胞癌的分化程度有關。SCCA 在肺癌中特異性最高（83.3%），對肺鱗狀細胞癌有診斷價值，但早期肺癌中 SCCA 很少升高，因此 SCCA 不適用于肺癌早期篩查診斷。促胃泌素釋放肽（ProGRP）是神經內分泌起源腫瘤的高度敏感性標志物。小細胞肺癌（SCLC）中 ProGRP 水平顯著高于 NSCLC，許多研究發現 ProGRP 的敏感性優于神經特異性烯醇化酶（NSE）。ProGRP 與 NSE 聯合檢測有助于 SCLC 的診斷和療效評估[28-29]。
2.3.2 液態活檢 隨著分子生物學研究進展，“液態活檢”的概念應運而生，液態活檢是指運用敏感的血液學檢測方法，在血細胞中檢測并分析潛在的腫瘤細胞[30]，也就是通過血液檢測代替腫瘤組織檢測，這是目前探索腫瘤檢測的熱點。
（1）Micro RNA（miRNA)。miRNA 是真核生物中一類長度約為 19～22 個核苷酸的參與基因轉錄后水平調控的小分子非編碼 RNA，與靶基因 3′ 端非編碼區不完全配對，從而調控靶基因 mRNA 的翻譯，在肺癌的發生發展過程中 miRNA 表達會出現失調。miRNA 不僅可以在石蠟包埋組織和體液中保持穩定，而且在血清和血漿中也可以穩定存在，這一特性使循環 miRNA 有望成為一種新型分子標志物，為肺癌的早期分子診斷開辟新的領域。近年大量研究發現循環 miRNA 的降低或升高表達與肺癌病理類型密切相關[31]。Nadal 等[32]確定了可用于肺癌早期診斷的 4 種 miRNA：microRNA-193b、microRNA-301、microRNA-141 和 microRNA-200b。許文景等[33]研究認為患者血清中 microRNA-Let-7a 表達水平較正常健康對照人群顯著降低。然而這些肺癌患者血清 miRNA 的特性仍需大量前瞻性研究進一步明確其在肺癌早期診斷中的價值。
（2）循環 DNA 檢測。① 突變致癌基因及抑癌基因：基因測序表明肺癌是一種基因高突變型腫瘤。亞洲人表皮生長因子受體（EGFR）突變率達 30%，Kras 突變率近 10%，ALK 基因融合率約 2%～7%。研究顯示血清表皮生長因子（EGF）在肺癌中有較高的敏感性[34]。有研究納入 140 例患者，基于血清 EGF、sCD26、鈣防衛蛋白（calprotectin）和 CEA 濃度建立模型，預測肺癌可達 97% 的敏感性和 47%的特異性，對Ⅰ期 NSCLC 的診斷敏感性達 94.7%[35]。② 循環腫瘤 DNA 甲基化（ctDNA)：DNA 甲基化改變常發生于腫瘤形成過程，包括全基因組水平 DNA 低甲基化和 CpG 島高甲基化。腫瘤組織中全基因組水平 DNA 低甲基化可以激活原來保持沉默的原癌基因表達，而高甲基化使 DNA-轉錄受到抑制，使經典抑癌基因、細胞周期調控基因和 DNA 錯配修復基因不表達或低表達從而引發腫瘤[36]。由于 DNA 甲基化發生在癌前病變和癌變早期，而且可以通過 PCR 擴增檢測微量的 DNA，因此可能成為肺癌早期診斷的理想標志物。已有很多研究顯示 ctDNA 甲基化在肺癌早期診斷中的作用，包括 SHOX2、RASSF1A、RARB2、LINE-1、P16、MGMT、DAPK、APC、DLEC1 等標志物[37]，但目前尚未發現對肺癌敏感性和特異性非常高的 DNA 甲基化標志物，可能聯合基因檢測有助于提高早期診斷的敏感性和特異性。③ 循環腫瘤細胞檢測（CTCs）：腫瘤原發灶或者轉移灶中具有轉移傾向的一類腫瘤細胞遷移入血稱之為 CTCs。研究表明 CTCs 與腫瘤分期密切相關，對肺癌診斷具有潛在的應用價值。上海肺科醫院采用配體靶向 PCR 技術（LT-PCR）檢測葉酸受體陽性的循環腫瘤細胞（FR+-CTCs），以 8.7 個 CTC 單位為閾值，FR+-CTC 診斷肺癌的敏感性為 77.7%，特異性為 89.5%，診斷效率明顯高于 CEA、CYFRA21-1 和 NSE 等常用的標志物[38]。
2.4 支氣管鏡檢查
盡管影像學和生物標志物對肺部結節的評估發揮了重要作用，但纖維支氣管檢查及活檢仍是確定肺部結節是否惡性的重要手段。當結節直徑<2 cm 時，普通支氣管鏡活檢敏感性僅為 10%～20%。來自 NELSON 肺癌篩查試驗的前瞻性數據表明，支氣管鏡檢查對 CT 掃描可見結節的敏感性僅為 8.3%[39]。近年來許多新技術與電子支氣管鏡結合，明顯提高了支氣管鏡在肺癌中的診斷效能。而活檢仍然是診斷肺癌的金標準，運用這些支氣管鏡新技術可以提高肺癌早期診斷的敏感性和特異性。
2.4.1 支氣管鏡超聲（EBUS） 大量外周 SPN 被發現，經支氣管肺組織活檢術（TBLB）可以幫助明確 SPN 的性質，而常規支氣管鏡僅能到達 4～5 級支氣管。傳統 TBLB 對 SPN 的診斷率并不理想，可能低于 20%。一項關于 EBUS 引導 TBLB 的薈萃分析納入了 16 個研究共 1 420 例患者，該技術診斷肺癌的敏感性為 73%，特異性為 100%[40]。唐純麗等[41]納入 105 例患者的研究顯示，EBUS-TBLB 對肺癌的診斷率為 72%，遠高于普通 TBLB 47% 的診斷率。
2.4.2 電磁導航支氣管鏡（ENB） ENB 以電磁定位技術為基礎，結合計算機虛擬支氣管鏡與高分辨率螺旋 CT 的特點，可準確到達常規支氣管鏡無法到達的肺外周病灶或進行縱隔淋巴結定位，又可獲取病變組織進行病理檢查，對肺癌早期篩查的小結節活檢具有明顯優勢[42]。
2.4.3 光學相干斷層掃描（OCT） OCT 是一種高分辨率成像模式，可以將組織微結構數量級放大顯示，并實時顯示內鏡下黏膜的病理變化，對早期肺癌的診斷具有重要意義。研究顯示 OCT 對肺癌病變判斷準確度為 82.6%，對腺癌的敏感性和特異性分別為 80.3% 和 88.6%，對鱗癌的敏感性和特異性分別為 83.3% 和 87.0%[43]。雖然目前 OCT 無法代替肺癌組織學診斷，但 OCT 可以作為肺組織活檢標本不足時診斷肺癌的有效補充。
2.4.4 窄帶成像支氣管鏡（NBI） NBI 是一種圖像增強技術，使用藍色（415 nm）和綠色（540 nm）兩種特定波長光線照射組織，由于血紅蛋白的峰值光吸收發生在這些波長處，因此這種照明方法可強化淺表毛細血管（藍色）和深層黏膜下血管（綠色）。NBI 主要用于肺癌早期異常血管增生的檢測。研究顯示 NBI 在氣道癌前病變評估的敏感性、特異性和診斷優勢高于自動熒光支氣管鏡（AFB）[44]。
3 肺癌早期篩查的風險
3.1 輻射風險
CT 掃描技術的進步改善了對結節特征的鑒別能力，同時減少了輻射劑量，然而輻射風險仍然存在，需要平衡風險和利益。Rampinelli 等[45]最新發表的一項研究旨在評估每年進行 LDCT 肺癌篩查的累積輻射劑量及其引起的終身癌癥發病風險。肺癌篩查試驗（COSMOS 研究）于 2004～2015 年在意大利米蘭進行，二次分析于 2015～2016 年開展；研究參與者為年齡≥50 歲的無癥狀、高風險煙民，吸煙或曾經吸煙（煙齡≥20 年），且過往 5 年無癌癥病史。在經過 10 年的 LDCT 篩查后，參與者累積輻射劑量暴露中位數為男性 9.3 mSv，女性 13.0 mSv。正常人每年接受的環境基本輻射量為 3 mSv。本批參與者中，因 10 年期 LDCT 篩查誘發肺癌與常見癌癥的病例數分別為 1.5 例/萬人和 2.4 例/萬人，相當于因 CT 篩查誘發常見癌癥的額外風險為 0.05%（2.4/5 203）。但與肺癌篩查減少的死亡率相比，可以認為來自 LDCT 的輻射暴露和輻射誘發癌癥即使不可忽視，其風險也是可接受的[45]。
3.2 過度診斷和假陽性
過度診斷是指做出的診斷決策最終是不必要的，因為該患者從未出現與疾病相關的癥狀或死亡，一般不會另外造成危害。可以通過在 LDCT 形態篩選中讓過度診斷最小化，根據形態學特征用更保守的方法處理傾向惰性的癌癥。假陽性是經過一系列篩查后確定為良性病變，因此可能導致身體和心理的傷害。最近的英國胸科協會（BTS）指南支持體積評估，對潛在的惰性或良性病變采用更保守的管理，從而降低過度診斷和假陽性[7]。此外，篩查者的心理負擔仍然存在，對于個人來說，很大程度上取決于篩查結果的嚴重程度和心理社會特征。因此，必須注意個體溝通，以便盡量減少對篩查的不良心理反應和對未來健康行為的任何負面影響。
4 肺癌危險因素的預防——戒煙教育
吸煙是肺癌的最大危險因素之一。男性吸煙者發生肺癌的相對危險是非吸煙者的 10 倍[17]。世界上約三分之一的煙草是在中國生產和消費的。中國有 3.5 億吸煙者和 7.4 億被動吸煙者[46]。2015 年的一項調查顯示 15 歲及以上成人吸煙率為 27.7%，男性為 52.1%，女性為 2.7%[47]。現吸煙者中僅 17.6%有戒煙意愿，吸煙者由于各種原因戒煙非常困難。因此，在進行肺部結節管理的計劃中，臨床工作人員應該對吸煙者進行戒煙的心理教育，幫助吸煙者制定合理戒煙計劃，并可輔助戒煙藥過渡戒煙。
5 結語
肺癌是中國癌癥相關死亡的主要原因，預后極差，但是通過肺癌篩查可使肺癌的死亡率降低 20%，其效果遠遠優于當今的任何治療手段。因此，肺部結節管理對于早期肺癌診斷、維護患者健康、減輕患者痛苦、減少社會負擔具有非常重要的意義。作為肺部結節管理中的重要組成部分，LDCT 在肺癌早期診斷中的有效性已得到充分證實。但是肺部結節的臨床多樣性和復雜性又要求 LDCT 篩查應該結合臨床評估和生物標志物檢測等，以有組織的、規范的方式實施，讓 LDCT 篩查利益最大化。雖然目前 LDCT 肺癌篩查仍有不足，有許多問題需要進一步研究解決，例如如何更合理評估高風險患者納入篩查，什么才是更加規范的結節處理方案，如何制定篩查頻率和持續時間，如何減少風險等。但毫無疑問，肺部結節管理將在肺癌的早期防治中發揮越來越大的作用。