肺泡蛋白沉積癥 （ pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種以肺表面活性物質異常堆積和低氧性呼吸衰竭為特征的綜合征。PAP 可分為自身免疫性、遺傳性、繼發性三類，以自身免疫性 PAP 最常見，約占 89.9%。至今，全肺灌洗術仍為最常用的治療手段。對于單獨霧化吸入粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）治療重癥 PAP 患者，臨床報道較少。現報告 1 例無法耐受全肺灌洗術的重癥 PAP 患者，單獨霧化吸入 GM-CSF 后隨訪 1 年，臨床癥狀及影像學表現明顯好轉，結合相關文獻進行討論，加深對該療法的認識。

臨床資料 　患者女性，47 歲。因“反復咳嗽咳痰 6 個月，氣促 20 d”于 2016 年 3 月 19 日入院。6 個月前患者無明顯誘因出現咳嗽，咳白色泡沫痰，外院對癥治療無好轉；20 d 前漸出現活動后呼吸困難，外院胸部 CT 示兩肺彌漫性片狀磨玻璃滲出影；血氣分析（吸氧條件不詳）示低氧血癥（PO₂ 49 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；診斷“肺炎”，抗炎治療無好轉。患者有高血壓病史 6 年，從事石材工作 5 年。兄妹 6 人，哥哥死于腫瘤，具體不詳。

查體：體溫 36.1℃，脈搏 78 次/min，呼吸 21 次/min，血壓 158/87 mm Hg，SpO₂ 93%～97%（面罩吸氧 5～7 L/min，脫氧后 SpO₂ 迅速降至 90% 以下）。神清，急性病容，雙肺呼吸音粗，兩肺底散在濕啰音。

實驗室檢查：血常規示白細胞總數 16.53×10⁹/L，中性粒細胞百分率 79.2%；血生化檢查示甘油三脂 4.93 mmol/L，膽固醇 8.65 mmol/L；血沉 38.0 mm/1 h；多次查真菌 1,3-B-D 葡聚糖 177.6～233.00 pg/ml，但真菌感染依據不足，暫不考慮。腫瘤標志物：癌胚抗原 11.74 ng/ml，糖類抗原 15-3 50.38 U/ml，非小細胞肺癌相關抗原細胞角蛋白 19 片段抗原 21-1 29.85 ng/ml，神經元特異性烯醇化酶 23.04 ng/ml。巨細胞病毒/風疹病毒/單皰病毒（Ⅰ/Ⅱ型）抗體 IgG 升高，考慮既往感染；EB 病毒（–）。血管炎及抗核抗體、體液及細胞免疫檢查、心肌酶、輸血前全套、C 反應蛋白、結核感染 T 細胞檢測、GM 試驗、痰培養皆陰性。心臟彩超：三尖瓣、主動脈瓣輕度反流，射血分數 77%。腹部彩超未見異常。胸部 CT：兩肺彌漫性片狀磨玻璃滲出影，雙下肺實變影（圖 1a）。纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查示管腔未見異常，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）病理檢查未查見惡性細胞，消化后 PAS 及 AB 染色均查見少量陽性但稀薄的蛋白樣物。診斷：PAP （重癥），雙下肺繼發感染。限于條件，未行抗 GM-CSF 抗體檢測。

治療和隨訪：先后予亞胺培南西司他汀、哌拉西林舒巴坦降階梯抗感染以及對癥支持等治療。患者臨床癥狀稍改善，但仍無法脫氧活動。鑒于患者靜息呼吸困難明顯，肺功能極差，難以耐受單肺通氣，全肺灌洗治療風險高，且有潛在感染播散可能，未行全肺灌洗術。予 GM-CSF（尤尼芬，海南通用同盟藥業有限公司）吸入治療，225 μg/次，2 次/d，每隔 1 周用藥 1 d，用藥 4 個月。用藥前呼吸困難明顯，需 24 小時面罩持續吸氧維持氧飽合度，無法脫氧，活動明顯受限，局限于床上。1 年后返院隨訪，患者活動后呼吸困難明顯好轉，日常活動不依賴吸氧。復查胸部 CT：雙肺磨玻璃影較前明顯吸收（圖 1b）。考慮雙肺散在磨玻璃密度影尚未完全消散，繼續霧化吸入 GM-CSF 治療，隨訪中。

圖1 胸部 CT 檢查像

a. GM-CSF 霧化吸入治療前； b. GM-CSF 霧化吸入治療后 1 年

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

討論 　本病臨床少見，在 1958 年由 Rosen 等首先報道^[1]。發病環節包括肺表面活性物質生成紊亂或清除障礙，前者包括肺表面活性物質代謝功能失調，后者則進一步分原發性和繼發性 PAP 兩類。原發性 PAP 因病因不同分為自身免疫性和遺傳性 PAP^[2]。1999 年，Kitamura 等^[3]首先發現 PAP 患者血清及肺泡灌洗液中存在抗 GM-CSF 自身抗體，隨后的研究證實此抗體與自身免疫性 PAP 相關。遺傳性 PAP 則是由各自編碼 GM-CSF 受體 α 或 β 鏈的 CSF2RA 或 CSF2RB 突變引起的遺傳性疾病^[4]。繼發性 PAP 常發生于有基礎疾病的患者，包括惡性腫瘤、慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、免疫缺陷綜合征、慢性感染等。PAP 的發病與對環境因素的吸入暴露有關，包括吸煙、無機和有機粉塵等^[5]，但在疾病發病機制中發揮的作用有待進一步研究。本例患者發病前有長時間的無機粉塵暴露史，推測可能與發病有關。

本病起病隱匿，以漸進性呼吸困難為主要癥狀，繼發感染后可出現發熱、咳嗽，咯血少見。日本一項隊列研究總結各種癥狀發生概率，其中呼吸困難占 54%，咳嗽占 23%^[6]。PAP 影像學表現較為特異。胸部 CT 典型表現為雙肺斑片影或毛玻璃樣模糊影或彌漫性氣腔實變影。“地圖征”和“鋪路石征”為 PAP 較特征性影像學表現，前者即玻璃密度影，后者指在磨玻璃影中還可見到細線條重疊形成的多邊形圖案，二者重疊分布似鋪路石征^[7]。研究報道，相比繼發性 PAP，自身免疫性 PAP 更易同時出現以上兩種征象^[7]。纖支鏡氣道檢查常無特殊異常發現。BALF 常呈“牛奶樣”外觀，行過碘酸雪夫染色（PAS）細胞學檢查可見顆粒狀脂蛋白樣物質、細胞碎片和脂肪顆粒^[2]。本例出現漸進性呼吸困難和影像學特征性的“地圖征、鋪路石征”，擬診 PAP，經 BALF 細胞學檢查確診本病。排除遺傳性和繼發因素后，考慮自身免疫性 PAP 可能。遺憾的是，限于條件，患者未行 GM-CSF 抗體檢測，無法確定 PAP 類型。

相比自身免疫性 PAP，繼發性 PAP 預后更差。一項納入 223 例自身免疫性 PAP 的研究表明，5 年研究期內未出現死亡病例。而另外一項納入 343 例繼發性 PAP 的薈萃研究表明，5 年隨訪期內，多于 80% 的患者在確診后 1 年內死于 PAP^{[6, 8]}。20 世紀 60 年代，Ramirez 率先采用全肺灌洗術，該治療至今仍是 PAP 的標準治療方案。隨后陸續有采用新治療方法的報道，包括 GM-CSF 補充治療、抗 B-淋巴細胞治療和血漿置換術等，作為全肺灌洗術的補充。1995 年，有學者首次報道 GM-CSF 治療 1 例 PAP 患者有效^[9]。而吸入 GM-CSF 較皮下注射更為安全、有效。一項納入 50 例自身免疫性 PAP 的研究中，35 例病情持續進展患者最初接受 GM-CSF“誘導劑量”霧化吸入治療（250 μg/次，bid，d1～d8，2 周為 1 個療程，共 6 個療程），繼之“維持劑量”（125 μg/次，qd，d1～d4，2 周為 1 個療程，共 6 個療程），總有效率 62%^[10]。另一項含 12 例患者的研究中，GM-CSF 吸入量高達 500 μg/次，每隔 1 周 2 次，其中 2 例完全緩解，總有效率 92%^[10]。本例采用 GM-CSF 霧化吸入治療，臨床癥狀及影像學表現皆明顯改善。單獨使用 GM-CSF 霧化吸入治療重癥 PAP 臨床報道較少^[11]。對于初始無法耐受全肺灌洗術者，可考慮霧化吸入 GM-CSF 治療 PAP，即使效果欠佳，亦可為進一步全肺灌洗術創造條件。

肺泡蛋白沉積癥 （ pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種以肺表面活性物質異常堆積和低氧性呼吸衰竭為特征的綜合征。PAP 可分為自身免疫性、遺傳性、繼發性三類，以自身免疫性 PAP 最常見，約占 89.9%。至今，全肺灌洗術仍為最常用的治療手段。對于單獨霧化吸入粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）治療重癥 PAP 患者，臨床報道較少。現報告 1 例無法耐受全肺灌洗術的重癥 PAP 患者，單獨霧化吸入 GM-CSF 后隨訪 1 年，臨床癥狀及影像學表現明顯好轉，結合相關文獻進行討論，加深對該療法的認識。

臨床資料 　患者女性，47 歲。因“反復咳嗽咳痰 6 個月，氣促 20 d”于 2016 年 3 月 19 日入院。6 個月前患者無明顯誘因出現咳嗽，咳白色泡沫痰，外院對癥治療無好轉；20 d 前漸出現活動后呼吸困難，外院胸部 CT 示兩肺彌漫性片狀磨玻璃滲出影；血氣分析（吸氧條件不詳）示低氧血癥（PO₂ 49 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；診斷“肺炎”，抗炎治療無好轉。患者有高血壓病史 6 年，從事石材工作 5 年。兄妹 6 人，哥哥死于腫瘤，具體不詳。

查體：體溫 36.1℃，脈搏 78 次/min，呼吸 21 次/min，血壓 158/87 mm Hg，SpO₂ 93%～97%（面罩吸氧 5～7 L/min，脫氧后 SpO₂ 迅速降至 90% 以下）。神清，急性病容，雙肺呼吸音粗，兩肺底散在濕啰音。

實驗室檢查：血常規示白細胞總數 16.53×10⁹/L，中性粒細胞百分率 79.2%；血生化檢查示甘油三脂 4.93 mmol/L，膽固醇 8.65 mmol/L；血沉 38.0 mm/1 h；多次查真菌 1,3-B-D 葡聚糖 177.6～233.00 pg/ml，但真菌感染依據不足，暫不考慮。腫瘤標志物：癌胚抗原 11.74 ng/ml，糖類抗原 15-3 50.38 U/ml，非小細胞肺癌相關抗原細胞角蛋白 19 片段抗原 21-1 29.85 ng/ml，神經元特異性烯醇化酶 23.04 ng/ml。巨細胞病毒/風疹病毒/單皰病毒（Ⅰ/Ⅱ型）抗體 IgG 升高，考慮既往感染；EB 病毒（–）。血管炎及抗核抗體、體液及細胞免疫檢查、心肌酶、輸血前全套、C 反應蛋白、結核感染 T 細胞檢測、GM 試驗、痰培養皆陰性。心臟彩超：三尖瓣、主動脈瓣輕度反流，射血分數 77%。腹部彩超未見異常。胸部 CT：兩肺彌漫性片狀磨玻璃滲出影，雙下肺實變影（圖 1a）。纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查示管腔未見異常，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）病理檢查未查見惡性細胞，消化后 PAS 及 AB 染色均查見少量陽性但稀薄的蛋白樣物。診斷：PAP （重癥），雙下肺繼發感染。限于條件，未行抗 GM-CSF 抗體檢測。

治療和隨訪：先后予亞胺培南西司他汀、哌拉西林舒巴坦降階梯抗感染以及對癥支持等治療。患者臨床癥狀稍改善，但仍無法脫氧活動。鑒于患者靜息呼吸困難明顯，肺功能極差，難以耐受單肺通氣，全肺灌洗治療風險高，且有潛在感染播散可能，未行全肺灌洗術。予 GM-CSF（尤尼芬，海南通用同盟藥業有限公司）吸入治療，225 μg/次，2 次/d，每隔 1 周用藥 1 d，用藥 4 個月。用藥前呼吸困難明顯，需 24 小時面罩持續吸氧維持氧飽合度，無法脫氧，活動明顯受限，局限于床上。1 年后返院隨訪，患者活動后呼吸困難明顯好轉，日常活動不依賴吸氧。復查胸部 CT：雙肺磨玻璃影較前明顯吸收（圖 1b）。考慮雙肺散在磨玻璃密度影尚未完全消散，繼續霧化吸入 GM-CSF 治療，隨訪中。

圖1 胸部 CT 檢查像

a. GM-CSF 霧化吸入治療前； b. GM-CSF 霧化吸入治療后 1 年

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

討論 　本病臨床少見，在 1958 年由 Rosen 等首先報道^[1]。發病環節包括肺表面活性物質生成紊亂或清除障礙，前者包括肺表面活性物質代謝功能失調，后者則進一步分原發性和繼發性 PAP 兩類。原發性 PAP 因病因不同分為自身免疫性和遺傳性 PAP^[2]。1999 年，Kitamura 等^[3]首先發現 PAP 患者血清及肺泡灌洗液中存在抗 GM-CSF 自身抗體，隨后的研究證實此抗體與自身免疫性 PAP 相關。遺傳性 PAP 則是由各自編碼 GM-CSF 受體 α 或 β 鏈的 CSF2RA 或 CSF2RB 突變引起的遺傳性疾病^[4]。繼發性 PAP 常發生于有基礎疾病的患者，包括惡性腫瘤、慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、免疫缺陷綜合征、慢性感染等。PAP 的發病與對環境因素的吸入暴露有關，包括吸煙、無機和有機粉塵等^[5]，但在疾病發病機制中發揮的作用有待進一步研究。本例患者發病前有長時間的無機粉塵暴露史，推測可能與發病有關。

本病起病隱匿，以漸進性呼吸困難為主要癥狀，繼發感染后可出現發熱、咳嗽，咯血少見。日本一項隊列研究總結各種癥狀發生概率，其中呼吸困難占 54%，咳嗽占 23%^[6]。PAP 影像學表現較為特異。胸部 CT 典型表現為雙肺斑片影或毛玻璃樣模糊影或彌漫性氣腔實變影。“地圖征”和“鋪路石征”為 PAP 較特征性影像學表現，前者即玻璃密度影，后者指在磨玻璃影中還可見到細線條重疊形成的多邊形圖案，二者重疊分布似鋪路石征^[7]。研究報道，相比繼發性 PAP，自身免疫性 PAP 更易同時出現以上兩種征象^[7]。纖支鏡氣道檢查常無特殊異常發現。BALF 常呈“牛奶樣”外觀，行過碘酸雪夫染色（PAS）細胞學檢查可見顆粒狀脂蛋白樣物質、細胞碎片和脂肪顆粒^[2]。本例出現漸進性呼吸困難和影像學特征性的“地圖征、鋪路石征”，擬診 PAP，經 BALF 細胞學檢查確診本病。排除遺傳性和繼發因素后，考慮自身免疫性 PAP 可能。遺憾的是，限于條件，患者未行 GM-CSF 抗體檢測，無法確定 PAP 類型。

相比自身免疫性 PAP，繼發性 PAP 預后更差。一項納入 223 例自身免疫性 PAP 的研究表明，5 年研究期內未出現死亡病例。而另外一項納入 343 例繼發性 PAP 的薈萃研究表明，5 年隨訪期內，多于 80% 的患者在確診后 1 年內死于 PAP^{[6, 8]}。20 世紀 60 年代，Ramirez 率先采用全肺灌洗術，該治療至今仍是 PAP 的標準治療方案。隨后陸續有采用新治療方法的報道，包括 GM-CSF 補充治療、抗 B-淋巴細胞治療和血漿置換術等，作為全肺灌洗術的補充。1995 年，有學者首次報道 GM-CSF 治療 1 例 PAP 患者有效^[9]。而吸入 GM-CSF 較皮下注射更為安全、有效。一項納入 50 例自身免疫性 PAP 的研究中，35 例病情持續進展患者最初接受 GM-CSF“誘導劑量”霧化吸入治療（250 μg/次，bid，d1～d8，2 周為 1 個療程，共 6 個療程），繼之“維持劑量”（125 μg/次，qd，d1～d4，2 周為 1 個療程，共 6 個療程），總有效率 62%^[10]。另一項含 12 例患者的研究中，GM-CSF 吸入量高達 500 μg/次，每隔 1 周 2 次，其中 2 例完全緩解，總有效率 92%^[10]。本例采用 GM-CSF 霧化吸入治療，臨床癥狀及影像學表現皆明顯改善。單獨使用 GM-CSF 霧化吸入治療重癥 PAP 臨床報道較少^[11]。對于初始無法耐受全肺灌洗術者，可考慮霧化吸入 GM-CSF 治療 PAP，即使效果欠佳，亦可為進一步全肺灌洗術創造條件。