引用本文： 王嵐, 柴樺, 梁斌苗, 張睿, 盧春燕, 呂霞飛, 易群, 歐雪梅. 結締組織疾病合并肺纖維化-肺氣腫綜合征 20 例臨床分析并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 484-489. doi: 10.7507/1671-6205.201705005 復制
Cottin 等[1]于 2005 年首次報道了肺纖維化-肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）綜合征。CPFE 綜合征的臨床特征為：在胸部高分辨率 CT（HRCT）影像中同時可見分布于下肺的纖維化改變和分布于上肺的肺氣腫改變；在肺功能檢測中表現出肺容量相對正常而彌散功能嚴重受損[1-2]。研究已發現：相對于特發性肺纖維化或間質性肺疾病，CPFE 綜合征的危險因素有男性、吸煙者，其更易導致急性肺損傷（ALI）和并發肺動脈高壓，預后差，中位生存期短[2-3]。因此 CPFE 綜合征被認為是間質性肺疾病中的一種單獨臨床表型，而非簡單合并肺氣腫。既往對 CPFE 綜合征的研究多是針對特發性 CPFE 綜合征，對結締組織疾病（connective tissue disease，CTD）合并 CPFE 綜合征的研究不多，國內偶見報道。本研究主要對我院近年來收治的 20 例 CTD 合并 CPFE 綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析，并將國內外的相關研究進展整理復習，旨在提高臨床醫生對 CTD 相關 CPFE 綜合征的診治水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2011 年 1 月至 2015 年 6 月四川大學華西醫院住院部收治的 CTD 合并 CPFE 綜合征患者的病歷資料，對其人口學特征、臨床表現、相關危險因素、肺部影像學特點、肺功能指標等信息進行回顧性采集。
1.2 診斷標準
1.2.1 CTD 的診斷標準 類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡及系統性硬化的診斷均根據美國風濕病協會（American College of Rheumatology, ACR）制定的標準[4]；多肌炎和皮肌炎（本研究中合并稱為炎性肌病）的診斷根據 Troyanov 等[5]提出的標準；干燥綜合征的診斷參照美國-歐洲干燥綜合征聯盟的標準[6]；混合性 CTD 的診斷則參考文獻[7]的方法。
1.2.2 CPFE 的影像學診斷標準 CPFE 的診斷需同時滿足如下條件[2-3, 8]：(1) 肺部 HRCT 上可見上肺分布為主的肺氣腫征象，具體定義為：可見界限清楚的薄壁或無壁的低透光區域或多個直徑>1 cm 的肺大皰，并主要分布于上肺；(2) 肺部 HRCT 上可見下肺或外周分布為主的明顯肺纖維化改變，具體為：可見主要分布于肺外周或基地部的網格狀改變影，伴或不伴牽拉性支氣管擴張和蜂窩狀改變；(3) 中-重度肺氣腫改變或肺氣腫與纖維化病變程度基本相當。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 20.0 軟件對研究數據進行統計分析，連續性變量以均數±標準差（ ）或中位數（四分位數間距）表示，分類變量使用頻數表示。
2 結果
2.1 一般情況
20 例 CTD 合并 CPFE 綜合征患者的平均年齡為 47 歲；男 11 例（55.0%），女 9 例（45.0%）；吸煙者 4 例（21.1%），未吸煙者 15 例（78.9%）；CTD 平均病程為 3.5 年，CTD 發病年齡的平均值為 41 歲；平均體重指數 20.6 kg/m2。
2.2 呼吸系統臨床表現
在呼吸系統癥狀方面，20 例患者中有呼吸道癥狀者 17 例（85%），其中 12 例（60%）為呼吸困難或氣緊/氣促的癥狀，13 例（65%）為咳嗽，同時存在咳嗽和呼吸困難兩個癥狀的患者 8 例，占有呼吸系統癥狀患者的 40%；無任何呼吸系統癥狀的患者有 3 例（15%）。肺部體格檢查中有 9 例患者可聞及 Velcro 啰音（45%），3 例（15%）呼吸音增粗和 1 例（5%）呼吸音減低；另有 7 例患者未發現肺部陽性體征，占 35%。結果見表 1。
表1
20 例患者呼吸系統癥狀和體征分析
2.3 CTD 類型
20 例患者的 CTD 類型分布如表 1 所示，所占比例最多的是炎性肌病（9 例，45%），其次為系統性硬化癥（4 例，20%），另有類風濕關節炎、重疊綜合征各 2 例，混合性 CTD、系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征各 1 例。結果見表 2。
表2
20 例患者的 CTD 類型分布比例
2.4 影像學資料
在對 20 例 CPFE 患者的胸部 HRCT 圖像進行分析后，我們發現肺纖維化的分布主要集中在胸膜下和基底部，分別有 14 例和 18 例患者的肺纖維化病灶分布在上述兩部位。在肺纖維化影像學征象上，17 例（85%）可見網格狀影，9 例（45%）可見蜂窩狀影，17 例（85%）有牽拉性支氣管擴張改變，5 例（25%）可見磨玻璃影改變。從肺纖維化影像學類型的角度來分析，20 例患者中有 9 例（45%）符合典型尋常型間質性肺炎（UIP） 的特點，10 例（50%）為可能 UIP，1 例為非特異性間質性肺炎（ NSIP）（5%）。在肺氣腫影像學特征方面，20 例患者中有 13 例（占 65%）具有間隔旁肺氣腫改變特點，有 7 例為小葉中央型，占 35%。結果見表 3。1 例患者的胸部 HRCT 影像改變見圖 1。
表3
20 例患者胸部 HRCT 改變的特點分析
圖1
1 例 50 歲男性皮肌炎合并 CPFE 綜合征患者的胸部 HRCT 圖像 a. 可見雙上肺分布的以間隔旁型為主的肺氣腫征象； b. 可見雙下肺肺底及胸膜下分布的網格、蜂窩狀影
2.5 肺功能指標
20 例患者的肺功能指標如表 4 所示。肺容量指標中, 深吸氣量（IC）、肺活量（VC）、肺總量（TLC）的實測值占預計值比例的平均值低于正常范圍。在反映通氣功能的指標中，除用力呼出 25% 肺活量時呼氣流量（V 25）實測值占預計值比例的平均值較正常值降低外（均值為 57.2%），其他指標如第 1 秒用力呼氣容積（FEV 1）、FEV 1 占用力肺活量（FVC）的比值均在正常范圍。而反映彌散功能的一氧化碳彌散量（D LCO）的平均值則較正常值明顯降低，均值僅為 49.4%。氣道阻力指標均在正常范圍內。
表4
20 例患者肺功能指標特點分析（
）
2.6 治療、并發癥及預后
20 例患者的治療主要都是針對 CTD 本身，所有患者都接受了劑量和療程不等的全身糖皮質激素治療，其中 16 例接受過免疫抑制劑治療。在并發癥方面，20 例患者中有 1 例并發肺動脈高壓，并接受了靶向藥物的治療。在預后方面，20 例患者中有 1 例發生了院內死亡，死亡原因為并發嚴重肺部感染及急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），其余 19 例均好轉出院。
3 討論
CPFE 被認為是一類獨立的疾病，相較單純的肺纖維化或肺氣腫，其在肺功能受損特點、并發癥及疾病預后方面均有顯著不同。既往研究發現吸煙和男性是 CPFE 的危險因素[1-3]。本研究中男女比例為 1.2︰1，若再考慮到女性易患 CTD，更能顯現男性所占比例大于女性的特點，這與既往研究結論一致。然而，本研究中僅有 4 例吸煙者，占總數的 21%，這一比例低于 Cottin 等[9]研究的 CTD 合并 CPFE 患者中吸煙者的比例（88%）。分析 Cottin 研究中吸煙者的數據我們可以發現，吸煙者中女性患者也占據相當比例，至少占 23%。而本研究中女性患者中無吸煙者。因此，我們推測除吸煙介導的炎癥機制外，CTD 相關免疫機制在 CPFE 發病過程中可能發揮著一定的潛在作用。既往研究也曾證實 CTD 所致的系統性炎癥反應在男性患者中更為嚴重[10]，從而更易導致包括肺在內的多個器官系統的損害。但 CTD 相關的免疫機制在 CPFE 發病過程中作用如何，目前仍有待進一步研究。
哪些類型的 CTD 與 CPFE 絕對相關目前尚無充分數據，Cottin 等[9]的研究中以類風濕關節炎和系統性硬化癥占多數，而本研究中所占比例最大的則是炎性肌病，其次為系統性硬化癥。這可能與本研究納入的均為住院患者有關，較之類風濕關節炎，炎性肌病患者因其診斷的復雜性和需要行肌肉活檢的原因通常需要住院進行診治。在呼吸系統癥狀方面，無論是單純慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、肺纖維化，還是 CPFE，咳嗽和呼吸困難都可能成為其最主要的兩大癥狀。一般認為 CPFE 患者的癥狀更近似于肺纖維化的癥狀，表現為進行性加重的呼吸困難或氣促，但通常更為嚴重，尤其以勞力性呼吸困難為主。本研究中，20 例 CTD 相關 CPFE 患者中大部分都有呼吸困難或氣促、氣緊的癥狀，部分合并咳嗽，少部分僅有咳嗽或基本無癥狀。在體征方面，既往研究報道約 87%～100% 的 CPFE 患者在胸部聽診中可聞及 Velcro 啰音，43%～45% 可有杵狀指[11]。本研究中，在 45% 的患者中查體發現 Velcro 啰音，沒有發現杵狀指。Velcro 啰音和杵狀指的比例較既往報道相對較低，這可能與本研究中患者的病程相對較短有關。
由于目前對 CPFE 的定義尚沒有形成一致性的意見，對該病的診斷主要依靠 HRCT。目前使用最廣泛的影像學診斷標準是由 Cottin 等[1，8]提出的，即在 HRCT 中同時可見上肺分布為主的小葉中心型和/或間隔旁肺氣腫伴多發肺囊性改變，以及下肺分布為主的胸膜下網格狀、蜂窩狀改變伴牽拉性支氣管擴張或磨玻璃改變。CPFE 與單純慢阻肺的肺氣腫改變有共同之處但也有各自的特點。慢阻肺患者的肺氣腫多表現為小葉中央型[12]，而間隔旁肺氣腫在 CPFE 患者中則更為常見，因此間隔旁肺氣腫被認為是 CPFE 的特征性改變[11]。除此之外，厚壁囊性區域也被認為通常出現在 CPFE 患者中，而在單純肺纖維化或慢阻肺患者中則較為少見[9]。本研究的 20 例 CTD 相關 CPFE 患者中的肺氣腫類型也是以間隔旁肺氣腫為主。在纖維化改變特點方面，蜂窩狀、網格狀改變及牽拉性支氣管擴張位居 CPFE 最常見影像征象的前三位[13]。除了上述三類改變外，磨玻璃影在 CPFE 患者中也比較常見[14]。本研究中，20 例患者的纖維化改變也多以網格狀、蜂窩狀改變為主，也有相當部分患者具有磨玻璃影改變。從纖維化 HRCT 影像分類上來看，本組 20 例患者的肺纖維化幾乎大部分都屬于 UIP 或可能 UIP 類型，這與既往研究所報道的結果也基本一致。盡管 Cottin 等[1，8]的影像診斷標準中僅包括了上肺肺氣腫和下肺纖維化，但 CPFE 是一類異質性疾病，可能存在不同的臨床表型，肺氣腫與纖維化的分布特點也可能不盡相同。因此，更為定量的標準化的診斷方法仍有待進一步的探索和建立。
CPFE 患者在肺功能指標上具有一定特征性，即相對正常的肺容量合并嚴重受損的彌散功能[15]。在肺容量方面，既往研究發現 CPFE 患者的用力肺活量和肺總量均值通常在相對正常的范圍。分析認為 CPFE 患者相對正常的肺容量指標可能與肺氣腫所致的過度充氣以及肺纖維化所致的限制性通氣障礙兩者的效應相互抵消有關[16-17]。本研究的 20 例 CTD 相關 CPFE 患者的深吸氣量、肺活量和肺總量平均值低于正常范圍，肺活量和肺總量的降低程度較輕微，這可能與患者肺氣腫和肺纖維化病灶比例有關，但基本仍屬相對正常。深吸氣量相對下降程度較大，但在既往研究中少有報道 CPFE 患者的這一指標變化情況，我們分析認為這可能與 CPFE 患者由于肺氣腫而存在動態過度充氣有關，同時也與肺纖維化所致的限制性通氣功能障礙有關。在肺通氣指標方面，既往大部分研究均發現與單純慢阻肺患者相比，CPFE 患者的 FEV 1 和 FEV 1/FVC 更傾向于正常，年 FEV 1/FVC 下降水平更低，這可能與 CPFE 中肺纖維化成分對氣道的牽拉從而防止了肺氣腫所致的氣道陷閉并對小氣道起到了支撐作用有關[16]。而與單純肺纖維化相比，CPFE 患者的 FEV 1/FVC 隨時間呈顯著下降的趨勢，而單純纖維化患者則能保持相對穩定[16, 18]。嚴重的彌散功能受損是特發性 CPFE 患者最突出的肺功能改變特征，推測這是由于肺氣腫和肺纖維化兩者對換氣功能影響效應的疊加所致[16-17]。本組 20 例患者的 D LCO 值顯著下降，這一結果與既往研究的報道相一致，是肺氣腫和肺纖維化對換氣功能雙重影響的結果。
既往研究已多次報道 CPFE 患者較單純肺氣腫或肺纖維化者，更易出現肺動脈高壓、肺癌和 ALI [2-3]。研究認為并發肺動脈高壓將直接影響 CPFE 患者的生存率[19]。由于 CTD 本身就可能并發肺動脈高壓，推測 CTD 相關 CPFE 患者肺動脈高壓的發生率可能會較特發性 CPFE 患者更高。本研究的 20 例患者中僅有 1 例在診斷時經心臟彩超檢查證實已有肺動脈壓力升高，這一發生率明顯低于既往研究，這一方面可能與病程和病情嚴重程度有關，另一方面 CTD 相關 CPFE 患者并發肺動脈高壓是否與特發性 CPFE 不同，尚有待于進一步隨訪研究。本研究中有 1 例患者發生重癥感染、ARDS，最終導致院內死亡。目前尚沒有特發性 CPFE 或 CTD 相關 CPFE 患者 ALI 發生率的確切數據，但 ALI 是導致死亡風險增加的重要因素，提示對 CPFE 患者需警惕其發生 ALI。
在治療方面，目前尚沒有針對 CPFE 的特效藥物，理論上，針對慢阻肺和肺纖維化的治療應該是目前治療 CPFE 可供選擇的主要手段。但支氣管舒張劑、吸入糖皮質激素以及抗纖維化藥物對 CPFE 的治療效果目前仍不能肯定。盡管可以針對 CTD 本身選擇全身糖皮質激素和免疫抑制劑治療，但這是否能改善患者 CPFE 的預后目前尚不可知。CPFE 的死亡率較高，既往研究報道特發性 CPFE 的平均中位生存時間約 2.1～8.5 年[20-22]，CTD 相關 CPFE 患者的 5 年生存率約 73%[9]。比較而言，CTD 相關的 CPFE 患者似乎有更長的生存期。由于 CPFE 的預后與患者病變嚴重程度以及是否合并肺動脈高壓、ARDS、腫瘤等并發癥均有關，CTD 相關的 CPFE 是否在這些方面存在著不同還有待進一步研究。
通過對該 20 例 CTD 相關 CPFE 患者臨床資料的分析并結合既往文獻報道，可以看出 CPFE 是一類具有獨立特性的疾病綜合征，在 CTD 患者中有一定的發生率。在 CTD 相關 CPFE 中，男性患者的發生率高于女性，吸煙者比例并不高，提示系統性炎癥而非吸煙可能參與了其發病機制。炎性肌病是此類患者最常見的 CTD 疾病類型。胸部 HRCT 呈現特征性的上肺肺氣腫和下肺纖維化改變征象，肺功能的特點為相對正常的肺容量和嚴重受損的彌散功能。盡管本研究中患者的肺動脈高壓及 ARDS 發生率并不高，這可能與本組納入患者的病程和病情嚴重度存在偏倚有關，提示我們思考 CTD 相關 CPFE 在合并肺動脈高壓、ALI 等方面是否與特發性 CPFE 不同，這還有待于進一步深入研究。基于特發性 CPFE 患者存在合并肺動脈高壓、ALI、腫瘤的高風險以及高死亡率的特點，仍需要注意將 CTD 合并 CPFE 與合并單純 ILD 的患者相鑒別，提高診斷率，早期評估并發癥，及時干預，改善疾病預后。
Cottin 等[1]于 2005 年首次報道了肺纖維化-肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）綜合征。CPFE 綜合征的臨床特征為：在胸部高分辨率 CT（HRCT）影像中同時可見分布于下肺的纖維化改變和分布于上肺的肺氣腫改變；在肺功能檢測中表現出肺容量相對正常而彌散功能嚴重受損[1-2]。研究已發現：相對于特發性肺纖維化或間質性肺疾病，CPFE 綜合征的危險因素有男性、吸煙者，其更易導致急性肺損傷（ALI）和并發肺動脈高壓，預后差，中位生存期短[2-3]。因此 CPFE 綜合征被認為是間質性肺疾病中的一種單獨臨床表型，而非簡單合并肺氣腫。既往對 CPFE 綜合征的研究多是針對特發性 CPFE 綜合征，對結締組織疾病（connective tissue disease，CTD）合并 CPFE 綜合征的研究不多，國內偶見報道。本研究主要對我院近年來收治的 20 例 CTD 合并 CPFE 綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析，并將國內外的相關研究進展整理復習，旨在提高臨床醫生對 CTD 相關 CPFE 綜合征的診治水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2011 年 1 月至 2015 年 6 月四川大學華西醫院住院部收治的 CTD 合并 CPFE 綜合征患者的病歷資料，對其人口學特征、臨床表現、相關危險因素、肺部影像學特點、肺功能指標等信息進行回顧性采集。
1.2 診斷標準
1.2.1 CTD 的診斷標準 類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡及系統性硬化的診斷均根據美國風濕病協會（American College of Rheumatology, ACR）制定的標準[4]；多肌炎和皮肌炎（本研究中合并稱為炎性肌病）的診斷根據 Troyanov 等[5]提出的標準；干燥綜合征的診斷參照美國-歐洲干燥綜合征聯盟的標準[6]；混合性 CTD 的診斷則參考文獻[7]的方法。
1.2.2 CPFE 的影像學診斷標準 CPFE 的診斷需同時滿足如下條件[2-3, 8]：(1) 肺部 HRCT 上可見上肺分布為主的肺氣腫征象，具體定義為：可見界限清楚的薄壁或無壁的低透光區域或多個直徑>1 cm 的肺大皰，并主要分布于上肺；(2) 肺部 HRCT 上可見下肺或外周分布為主的明顯肺纖維化改變，具體為：可見主要分布于肺外周或基地部的網格狀改變影，伴或不伴牽拉性支氣管擴張和蜂窩狀改變；(3) 中-重度肺氣腫改變或肺氣腫與纖維化病變程度基本相當。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 20.0 軟件對研究數據進行統計分析，連續性變量以均數±標準差（ ）或中位數（四分位數間距）表示，分類變量使用頻數表示。
2 結果
2.1 一般情況
20 例 CTD 合并 CPFE 綜合征患者的平均年齡為 47 歲；男 11 例（55.0%），女 9 例（45.0%）；吸煙者 4 例（21.1%），未吸煙者 15 例（78.9%）；CTD 平均病程為 3.5 年，CTD 發病年齡的平均值為 41 歲；平均體重指數 20.6 kg/m2。
2.2 呼吸系統臨床表現
在呼吸系統癥狀方面，20 例患者中有呼吸道癥狀者 17 例（85%），其中 12 例（60%）為呼吸困難或氣緊/氣促的癥狀，13 例（65%）為咳嗽，同時存在咳嗽和呼吸困難兩個癥狀的患者 8 例，占有呼吸系統癥狀患者的 40%；無任何呼吸系統癥狀的患者有 3 例（15%）。肺部體格檢查中有 9 例患者可聞及 Velcro 啰音（45%），3 例（15%）呼吸音增粗和 1 例（5%）呼吸音減低；另有 7 例患者未發現肺部陽性體征，占 35%。結果見表 1。
表1
20 例患者呼吸系統癥狀和體征分析
2.3 CTD 類型
20 例患者的 CTD 類型分布如表 1 所示，所占比例最多的是炎性肌病（9 例，45%），其次為系統性硬化癥（4 例，20%），另有類風濕關節炎、重疊綜合征各 2 例，混合性 CTD、系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征各 1 例。結果見表 2。
表2
20 例患者的 CTD 類型分布比例
2.4 影像學資料
在對 20 例 CPFE 患者的胸部 HRCT 圖像進行分析后，我們發現肺纖維化的分布主要集中在胸膜下和基底部，分別有 14 例和 18 例患者的肺纖維化病灶分布在上述兩部位。在肺纖維化影像學征象上，17 例（85%）可見網格狀影，9 例（45%）可見蜂窩狀影，17 例（85%）有牽拉性支氣管擴張改變，5 例（25%）可見磨玻璃影改變。從肺纖維化影像學類型的角度來分析，20 例患者中有 9 例（45%）符合典型尋常型間質性肺炎（UIP） 的特點，10 例（50%）為可能 UIP，1 例為非特異性間質性肺炎（ NSIP）（5%）。在肺氣腫影像學特征方面，20 例患者中有 13 例（占 65%）具有間隔旁肺氣腫改變特點，有 7 例為小葉中央型，占 35%。結果見表 3。1 例患者的胸部 HRCT 影像改變見圖 1。
表3
20 例患者胸部 HRCT 改變的特點分析
圖1
1 例 50 歲男性皮肌炎合并 CPFE 綜合征患者的胸部 HRCT 圖像 a. 可見雙上肺分布的以間隔旁型為主的肺氣腫征象； b. 可見雙下肺肺底及胸膜下分布的網格、蜂窩狀影
2.5 肺功能指標
20 例患者的肺功能指標如表 4 所示。肺容量指標中, 深吸氣量（IC）、肺活量（VC）、肺總量（TLC）的實測值占預計值比例的平均值低于正常范圍。在反映通氣功能的指標中，除用力呼出 25% 肺活量時呼氣流量（V 25）實測值占預計值比例的平均值較正常值降低外（均值為 57.2%），其他指標如第 1 秒用力呼氣容積（FEV 1）、FEV 1 占用力肺活量（FVC）的比值均在正常范圍。而反映彌散功能的一氧化碳彌散量（D LCO）的平均值則較正常值明顯降低，均值僅為 49.4%。氣道阻力指標均在正常范圍內。
表4
20 例患者肺功能指標特點分析（
）
2.6 治療、并發癥及預后
20 例患者的治療主要都是針對 CTD 本身，所有患者都接受了劑量和療程不等的全身糖皮質激素治療，其中 16 例接受過免疫抑制劑治療。在并發癥方面，20 例患者中有 1 例并發肺動脈高壓，并接受了靶向藥物的治療。在預后方面，20 例患者中有 1 例發生了院內死亡，死亡原因為并發嚴重肺部感染及急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），其余 19 例均好轉出院。
3 討論
CPFE 被認為是一類獨立的疾病，相較單純的肺纖維化或肺氣腫，其在肺功能受損特點、并發癥及疾病預后方面均有顯著不同。既往研究發現吸煙和男性是 CPFE 的危險因素[1-3]。本研究中男女比例為 1.2︰1，若再考慮到女性易患 CTD，更能顯現男性所占比例大于女性的特點，這與既往研究結論一致。然而，本研究中僅有 4 例吸煙者，占總數的 21%，這一比例低于 Cottin 等[9]研究的 CTD 合并 CPFE 患者中吸煙者的比例（88%）。分析 Cottin 研究中吸煙者的數據我們可以發現，吸煙者中女性患者也占據相當比例，至少占 23%。而本研究中女性患者中無吸煙者。因此，我們推測除吸煙介導的炎癥機制外，CTD 相關免疫機制在 CPFE 發病過程中可能發揮著一定的潛在作用。既往研究也曾證實 CTD 所致的系統性炎癥反應在男性患者中更為嚴重[10]，從而更易導致包括肺在內的多個器官系統的損害。但 CTD 相關的免疫機制在 CPFE 發病過程中作用如何，目前仍有待進一步研究。
哪些類型的 CTD 與 CPFE 絕對相關目前尚無充分數據，Cottin 等[9]的研究中以類風濕關節炎和系統性硬化癥占多數，而本研究中所占比例最大的則是炎性肌病，其次為系統性硬化癥。這可能與本研究納入的均為住院患者有關，較之類風濕關節炎，炎性肌病患者因其診斷的復雜性和需要行肌肉活檢的原因通常需要住院進行診治。在呼吸系統癥狀方面，無論是單純慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、肺纖維化，還是 CPFE，咳嗽和呼吸困難都可能成為其最主要的兩大癥狀。一般認為 CPFE 患者的癥狀更近似于肺纖維化的癥狀，表現為進行性加重的呼吸困難或氣促，但通常更為嚴重，尤其以勞力性呼吸困難為主。本研究中，20 例 CTD 相關 CPFE 患者中大部分都有呼吸困難或氣促、氣緊的癥狀，部分合并咳嗽，少部分僅有咳嗽或基本無癥狀。在體征方面，既往研究報道約 87%～100% 的 CPFE 患者在胸部聽診中可聞及 Velcro 啰音，43%～45% 可有杵狀指[11]。本研究中，在 45% 的患者中查體發現 Velcro 啰音，沒有發現杵狀指。Velcro 啰音和杵狀指的比例較既往報道相對較低，這可能與本研究中患者的病程相對較短有關。
由于目前對 CPFE 的定義尚沒有形成一致性的意見，對該病的診斷主要依靠 HRCT。目前使用最廣泛的影像學診斷標準是由 Cottin 等[1，8]提出的，即在 HRCT 中同時可見上肺分布為主的小葉中心型和/或間隔旁肺氣腫伴多發肺囊性改變，以及下肺分布為主的胸膜下網格狀、蜂窩狀改變伴牽拉性支氣管擴張或磨玻璃改變。CPFE 與單純慢阻肺的肺氣腫改變有共同之處但也有各自的特點。慢阻肺患者的肺氣腫多表現為小葉中央型[12]，而間隔旁肺氣腫在 CPFE 患者中則更為常見，因此間隔旁肺氣腫被認為是 CPFE 的特征性改變[11]。除此之外，厚壁囊性區域也被認為通常出現在 CPFE 患者中，而在單純肺纖維化或慢阻肺患者中則較為少見[9]。本研究的 20 例 CTD 相關 CPFE 患者中的肺氣腫類型也是以間隔旁肺氣腫為主。在纖維化改變特點方面，蜂窩狀、網格狀改變及牽拉性支氣管擴張位居 CPFE 最常見影像征象的前三位[13]。除了上述三類改變外，磨玻璃影在 CPFE 患者中也比較常見[14]。本研究中，20 例患者的纖維化改變也多以網格狀、蜂窩狀改變為主，也有相當部分患者具有磨玻璃影改變。從纖維化 HRCT 影像分類上來看，本組 20 例患者的肺纖維化幾乎大部分都屬于 UIP 或可能 UIP 類型，這與既往研究所報道的結果也基本一致。盡管 Cottin 等[1，8]的影像診斷標準中僅包括了上肺肺氣腫和下肺纖維化，但 CPFE 是一類異質性疾病，可能存在不同的臨床表型，肺氣腫與纖維化的分布特點也可能不盡相同。因此，更為定量的標準化的診斷方法仍有待進一步的探索和建立。
CPFE 患者在肺功能指標上具有一定特征性，即相對正常的肺容量合并嚴重受損的彌散功能[15]。在肺容量方面，既往研究發現 CPFE 患者的用力肺活量和肺總量均值通常在相對正常的范圍。分析認為 CPFE 患者相對正常的肺容量指標可能與肺氣腫所致的過度充氣以及肺纖維化所致的限制性通氣障礙兩者的效應相互抵消有關[16-17]。本研究的 20 例 CTD 相關 CPFE 患者的深吸氣量、肺活量和肺總量平均值低于正常范圍，肺活量和肺總量的降低程度較輕微，這可能與患者肺氣腫和肺纖維化病灶比例有關，但基本仍屬相對正常。深吸氣量相對下降程度較大，但在既往研究中少有報道 CPFE 患者的這一指標變化情況，我們分析認為這可能與 CPFE 患者由于肺氣腫而存在動態過度充氣有關，同時也與肺纖維化所致的限制性通氣功能障礙有關。在肺通氣指標方面，既往大部分研究均發現與單純慢阻肺患者相比，CPFE 患者的 FEV 1 和 FEV 1/FVC 更傾向于正常，年 FEV 1/FVC 下降水平更低，這可能與 CPFE 中肺纖維化成分對氣道的牽拉從而防止了肺氣腫所致的氣道陷閉并對小氣道起到了支撐作用有關[16]。而與單純肺纖維化相比，CPFE 患者的 FEV 1/FVC 隨時間呈顯著下降的趨勢，而單純纖維化患者則能保持相對穩定[16, 18]。嚴重的彌散功能受損是特發性 CPFE 患者最突出的肺功能改變特征，推測這是由于肺氣腫和肺纖維化兩者對換氣功能影響效應的疊加所致[16-17]。本組 20 例患者的 D LCO 值顯著下降，這一結果與既往研究的報道相一致，是肺氣腫和肺纖維化對換氣功能雙重影響的結果。
既往研究已多次報道 CPFE 患者較單純肺氣腫或肺纖維化者，更易出現肺動脈高壓、肺癌和 ALI [2-3]。研究認為并發肺動脈高壓將直接影響 CPFE 患者的生存率[19]。由于 CTD 本身就可能并發肺動脈高壓，推測 CTD 相關 CPFE 患者肺動脈高壓的發生率可能會較特發性 CPFE 患者更高。本研究的 20 例患者中僅有 1 例在診斷時經心臟彩超檢查證實已有肺動脈壓力升高，這一發生率明顯低于既往研究，這一方面可能與病程和病情嚴重程度有關，另一方面 CTD 相關 CPFE 患者并發肺動脈高壓是否與特發性 CPFE 不同，尚有待于進一步隨訪研究。本研究中有 1 例患者發生重癥感染、ARDS，最終導致院內死亡。目前尚沒有特發性 CPFE 或 CTD 相關 CPFE 患者 ALI 發生率的確切數據，但 ALI 是導致死亡風險增加的重要因素，提示對 CPFE 患者需警惕其發生 ALI。
在治療方面，目前尚沒有針對 CPFE 的特效藥物，理論上，針對慢阻肺和肺纖維化的治療應該是目前治療 CPFE 可供選擇的主要手段。但支氣管舒張劑、吸入糖皮質激素以及抗纖維化藥物對 CPFE 的治療效果目前仍不能肯定。盡管可以針對 CTD 本身選擇全身糖皮質激素和免疫抑制劑治療，但這是否能改善患者 CPFE 的預后目前尚不可知。CPFE 的死亡率較高，既往研究報道特發性 CPFE 的平均中位生存時間約 2.1～8.5 年[20-22]，CTD 相關 CPFE 患者的 5 年生存率約 73%[9]。比較而言，CTD 相關的 CPFE 患者似乎有更長的生存期。由于 CPFE 的預后與患者病變嚴重程度以及是否合并肺動脈高壓、ARDS、腫瘤等并發癥均有關，CTD 相關的 CPFE 是否在這些方面存在著不同還有待進一步研究。
通過對該 20 例 CTD 相關 CPFE 患者臨床資料的分析并結合既往文獻報道，可以看出 CPFE 是一類具有獨立特性的疾病綜合征，在 CTD 患者中有一定的發生率。在 CTD 相關 CPFE 中，男性患者的發生率高于女性，吸煙者比例并不高，提示系統性炎癥而非吸煙可能參與了其發病機制。炎性肌病是此類患者最常見的 CTD 疾病類型。胸部 HRCT 呈現特征性的上肺肺氣腫和下肺纖維化改變征象，肺功能的特點為相對正常的肺容量和嚴重受損的彌散功能。盡管本研究中患者的肺動脈高壓及 ARDS 發生率并不高，這可能與本組納入患者的病程和病情嚴重度存在偏倚有關，提示我們思考 CTD 相關 CPFE 在合并肺動脈高壓、ALI 等方面是否與特發性 CPFE 不同，這還有待于進一步深入研究。基于特發性 CPFE 患者存在合并肺動脈高壓、ALI、腫瘤的高風險以及高死亡率的特點，仍需要注意將 CTD 合并 CPFE 與合并單純 ILD 的患者相鑒別，提高診斷率，早期評估并發癥，及時干預，改善疾病預后。
