引用本文： 陳亮, 劉佳, 白鷺. 腸桿菌社區獲得性肺炎的臨床特征和預后因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 441-445. doi: 10.7507/1671-6205.201703021 復制
腸桿菌科細菌并非社區獲得性肺炎（CAP）的主要病原體，但在 65 歲以上有基礎病的 CAP 患者中卻占相當比例[1-2]。由于老年化的進展，近年來，相關報道表明腸桿菌科 CAP（EnCAP） 有逐漸增多的趨勢。相比于典型的細菌性 CAP，如肺炎鏈球菌 CAP（SpCAP），EnCAP 病情一般相對較重。且由于很多對多種抗生素耐藥，加之患者基礎病合并癥復雜，因而臨床結局相對較差[3-4]。為探討 EnCAP 的臨床特征和預后因素，本研究對我院 2010 年至 2015 年收治的 237 例 EnCAP 做一回顧性分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性檢索我院 2010 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照標準篩選出 CAP 病例，根據病原學診斷標準，從中提取獲得病原學診斷的 EnCAP 237 例和 SpCAP 120 例（排除腸桿菌或肺炎鏈球菌和其他細菌混合感染者）。收集患者年齡、性別、基礎疾病、肺炎嚴重程度指數（PSI）分級、CURB-65 評分、血常規、生化檢查、影像學資料、治療情況和臨床結局。
入選標準[5]：（1） 新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；（2）發熱或低體溫；（3）肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；（4）WBC>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；（5）胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上 1～4 項中任何 1 項加第 5 項。
排除標準：（1）入院 48 h 后發生的肺炎；（2）非感染因素導致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學改變，如肺水腫、肺不張、肺結核、肺間質病、肺血管炎、肺癌等；（3）年齡<14 歲。
病原學診斷標準[6-7]：（1）合格痰或氣管吸引物：半定量培養≥++，定量培養≥105 cfu/ml（合格痰：鱗狀上皮細胞<10 個/低倍視野，多核白細胞>25 個/低倍視野，或二者比例<1∶2.5）；（2）支氣管肺泡灌洗液：半定量培養+～++，定量培養≥104 cfu/ml；保護性毛刷標本：半定量培養+～++，定量培養≥103 cfu/ml；（3）血、胸腔積液或無菌肺組織等培養陽性；（4）尿肺炎鏈球菌抗原陽性可作為 SpCAP 診斷依據。
1.2 方法
1.2.1 定義 合理的經驗性抗感染治療定義為發病 48 h 內，使用至少 1 種體外藥敏試驗證實敏感的抗感染藥物。
?
1.2.2 菌種鑒定和藥敏試驗 采用 Phoenix 全自動鑒定儀進行鑒定。藥敏試驗使用最低抑菌濃度（MIC），藥敏結果依照 CLSI2012 年標準。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件。計量數據先進行正態性檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），呈正態分布的計量資料以均數±標準差（ ）表示；差異比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數表示，應用 Mann-Whitney 檢驗。對于計數資料以例數表示，組間進行χ2 檢驗。單因素分析中有顯著性差異的變量再以 Logistic回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 237 例 EnCAP 病原譜構成
肺炎克雷伯桿菌 167 例，大腸桿菌 33 例，陰溝腸桿菌 17 例，變形桿菌 13 例，枸櫞酸桿菌 7 例。
2.2 237 株腸桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率
分離的 237 株腸桿科細菌對亞胺培南、美羅培南和哌拉西林-他唑巴坦的敏感性高（>95%）；對青霉素、環丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南和阿米卡星的耐藥率均超過 60%。結果見表 1。
表1
237 株腸桿科細菌對常見抗菌藥物的耐藥率
[n（%）
]
2.3 EnCAP 和 SpCAP 人口學和基礎病的比較
EnCAP 組合并腦血管疾病、慢性腎病、慢性肝病和吸入因素比例以及 PSI 分級/CURB-65 評分高于 SpCAP 組。結果見表 2。
表2
EnCAP 和 SpCAP 人口學和基礎病的比較（n，%）
2.4 EnCAP 和 SpCAP 臨床特征、治療情況和臨床結局比較
和 SpCAP 組相比，EnCAP 組意識改變多見；外周血白細胞、血紅蛋白和白蛋白水平較低；尿素氮水平高，合并胸腔積液更常見。在合理的經驗性抗感染治療比例相似的條件下，EnCAP 雖然住院時間更長，但是 30 d 病死率與 SpCAP 組相比無統計學差異。結果見表 3。
表3
EnCAP 和 SpCAP 臨床特征、治療情況和臨床結局 （n，%）
2.5 EnCAP 生存組和死亡組的單因素分析
死亡組在年齡、有吸入因素、PSI 分級/CURB-65 評分、尿素氮和 PCT 水平高于生存組；血紅蛋白和白蛋白水平低于生存組。并發呼吸衰竭、心衰和急性腎衰的比例以及需要進行機械通氣和使用血管活性藥物的比例高于生存組；合理的經驗性抗感染治療的比例低于存活組。結果見表 4。
表4
EnCAP 生存組和死亡組的單因素分析（n，%）
2.6 EnCAP 30 d 病死的危險因素 Logistic 回歸分析
Logisitic 回歸分析顯示：血紅蛋白（OR 0.087，95%CI 0.857～0.981）、合理的經驗性抗感染治療（OR 0.108，95%CI 0.011～0.151）和膿毒休克（OR 1.700，95%CI 0.781～38.326）是影響 EnCAP 30 d 病死率的獨立危險因素。結果見表 5。
表5
EnCAP 30 d 病死的危險因素 Logistic 回歸分析
3 討論
腸桿科細菌是一個大家族，與人類感染關系密切的包括埃希氏菌屬、克雷伯菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬等，多為院內獲得性感染的常見致病菌。但是在合并基礎病和老年人群中，腸桿科細菌也可成為 CAP 的重要致病菌之一。
我們發現，相比于典型的 SpCAP，EnCAP 有著不同的臨床特征。EnCAP 患者多合并腦血管病、慢性腎病、慢性肝病和吸入因素；病情也更嚴重，意識改變、合并胸腔積液的比例高，白細胞、血紅蛋白和白蛋白水平比 SpCAP 低。Nakai 等[8]的回顧性研究發現，腦血管病、男性、氣管插管、60 d 內手術史都是產超廣譜 β-內酰胺酶腸桿科細菌感染的獨立危險因素。von Baum 等[9]前瞻性研究了 67 例腸桿菌科細菌感染，證實心血管疾病、腦血管病、鼻飼與腸桿菌感染相關；同時對 831 例腸桿菌血流感染進行了分析，發現慢性腎衰血液透析是腸桿菌血流感染的獨立危險因素。Rattanaumpawan 等[10]的前瞻性研究共納入 11 287 例大腸桿菌尿路感染，多因素回歸分析顯示原有基礎腎病是喹諾酮不敏感大腸桿菌尿路感染的獨立危險因素之一。Sahuquillo-Arce 等[11]的多中心前瞻性研究證實在老年人中，慢性肝病是與包括腸桿科細菌在內的革蘭陰性桿菌 CAP 的獨立危險因素。Ko 等[12]報道了臺灣地區克雷伯桿菌 CAP 患者中，合并肝病的比例高于其他地區。作為一種革蘭陰性桿菌，EnCAP 的臨床表現類似一般革蘭陰性桿菌 CAP。我們的研究顯示，EnCAP 白細胞水平常常不高，多合并意識改變、貧血和低白蛋白血癥，多葉段浸潤和胸腔積液常見，與既往報道一致[13-15]。同時我們還發現，雖然 EnCAP 一般病情較重，但是在合理的經驗性抗感染治療的情況下，30 d 病死率和 SpCAP 無異；但是住院時間更長，可能與病情恢復相對慢或基礎疾病的治療有關。
Hung 等[16]的回顧性研究顯示，低血紅蛋白與老年患者鼻病毒感染 1 年死亡率相關。Reade 等[17]研究發現，貧血增加院內獲得性肺炎的病情嚴重性，并且隨著血紅蛋白水平的降低，90 d 病死率也隨之增加。Brancati 等[18]和 Waterer 等[19]研究則顯示紅細胞壓積<35% 與 CAP 1～2 年病死率相關。同時，血紅蛋白水平還被證明是 CAP 嚴重程度的一個臨床標志[20]。在慢性疾病狀態下，炎癥因子能通過縮短紅細胞壽命和降低對促紅細胞生成素的增殖反應，來促進貧血的發生[21]。甚至在恢復期，亞臨床的炎癥狀態依然存在，通過增加心血管疾病、腫瘤、腎衰竭或感染的風險而導致遠期病死率增加[22]。因此，血紅蛋白水平可能通過反映炎癥狀態而與病死率相關。
在多種感染性疾病中已證實膿毒性休克是與不良預后相關的危險因素。Askim 等[23]的前瞻性研究顯示膿毒休克與肺炎鏈球菌菌血癥 30 d 死亡相關。Guillamet 等[24]的回顧性隊列研究也證實休克是細菌性肺炎住院期間死亡的獨立危險因素。休克是感染的嚴重狀態，在細菌本身或毒素的作用下，大量炎癥因子釋放，微循環功能障礙。患者常合并低血流動力學紊亂、心律失常、腎功能不全等。多種因素相互疊加，最終導致病死率明顯升高。多個研究證實合理的經驗性抗感染治療是一種保護因素[25-27]。若在感染早期給予足量有效的敏感藥物，能夠及時控制感染，扼制休克、多臟器功能不全等并發癥的發展，從而提高存活率。若延遲治療，則會顯著增加病死率[28]。本研究中，社區獲得性腸桿科細菌對碳青霉烯類和以哌拉西林-他唑巴坦為代表的 β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑仍然保持著較高的敏感性，而對三代頭孢菌素和喹諾酮的耐藥率已經很高，這與國內的一些研究結果相似[29-30]。我們的研究結果提示，在治療 EnCAP 時可經驗性選擇碳青霉烯類和 β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑。特別是對于重癥的患者，盡早的正確的經驗性抗感染治療方案尤為重要。
本研究通過對 EnCAP 和 SpCAP 的比較，總結了 EnCAP 的臨床特征和影響預后的因素，為臨床醫生識別和評估 EnCAP 病情提供了證據。當然，本研究也有一些明顯不足：首先，雖然樣本量不小，但這還是一個單中心、回顧性、觀察性的研究；其次，雖然我們排除了混合細菌感染，但由于檢測方法的限制，并不能完全排除可能重疊的病毒性肺炎。
腸桿菌科細菌并非社區獲得性肺炎（CAP）的主要病原體，但在 65 歲以上有基礎病的 CAP 患者中卻占相當比例[1-2]。由于老年化的進展，近年來，相關報道表明腸桿菌科 CAP（EnCAP） 有逐漸增多的趨勢。相比于典型的細菌性 CAP，如肺炎鏈球菌 CAP（SpCAP），EnCAP 病情一般相對較重。且由于很多對多種抗生素耐藥，加之患者基礎病合并癥復雜，因而臨床結局相對較差[3-4]。為探討 EnCAP 的臨床特征和預后因素，本研究對我院 2010 年至 2015 年收治的 237 例 EnCAP 做一回顧性分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性檢索我院 2010 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照標準篩選出 CAP 病例，根據病原學診斷標準，從中提取獲得病原學診斷的 EnCAP 237 例和 SpCAP 120 例（排除腸桿菌或肺炎鏈球菌和其他細菌混合感染者）。收集患者年齡、性別、基礎疾病、肺炎嚴重程度指數（PSI）分級、CURB-65 評分、血常規、生化檢查、影像學資料、治療情況和臨床結局。
入選標準[5]：（1） 新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；（2）發熱或低體溫；（3）肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；（4）WBC>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；（5）胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上 1～4 項中任何 1 項加第 5 項。
排除標準：（1）入院 48 h 后發生的肺炎；（2）非感染因素導致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學改變，如肺水腫、肺不張、肺結核、肺間質病、肺血管炎、肺癌等；（3）年齡<14 歲。
病原學診斷標準[6-7]：（1）合格痰或氣管吸引物：半定量培養≥++，定量培養≥105 cfu/ml（合格痰：鱗狀上皮細胞<10 個/低倍視野，多核白細胞>25 個/低倍視野，或二者比例<1∶2.5）；（2）支氣管肺泡灌洗液：半定量培養+～++，定量培養≥104 cfu/ml；保護性毛刷標本：半定量培養+～++，定量培養≥103 cfu/ml；（3）血、胸腔積液或無菌肺組織等培養陽性；（4）尿肺炎鏈球菌抗原陽性可作為 SpCAP 診斷依據。
1.2 方法
1.2.1 定義 合理的經驗性抗感染治療定義為發病 48 h 內，使用至少 1 種體外藥敏試驗證實敏感的抗感染藥物。
?
1.2.2 菌種鑒定和藥敏試驗 采用 Phoenix 全自動鑒定儀進行鑒定。藥敏試驗使用最低抑菌濃度（MIC），藥敏結果依照 CLSI2012 年標準。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件。計量數據先進行正態性檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），呈正態分布的計量資料以均數±標準差（ ）表示；差異比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數表示，應用 Mann-Whitney 檢驗。對于計數資料以例數表示，組間進行χ2 檢驗。單因素分析中有顯著性差異的變量再以 Logistic回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 237 例 EnCAP 病原譜構成
肺炎克雷伯桿菌 167 例，大腸桿菌 33 例，陰溝腸桿菌 17 例，變形桿菌 13 例，枸櫞酸桿菌 7 例。
2.2 237 株腸桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率
分離的 237 株腸桿科細菌對亞胺培南、美羅培南和哌拉西林-他唑巴坦的敏感性高（>95%）；對青霉素、環丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南和阿米卡星的耐藥率均超過 60%。結果見表 1。
表1
237 株腸桿科細菌對常見抗菌藥物的耐藥率
[n（%）
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2.3 EnCAP 和 SpCAP 人口學和基礎病的比較
EnCAP 組合并腦血管疾病、慢性腎病、慢性肝病和吸入因素比例以及 PSI 分級/CURB-65 評分高于 SpCAP 組。結果見表 2。
表2
EnCAP 和 SpCAP 人口學和基礎病的比較（n，%）
2.4 EnCAP 和 SpCAP 臨床特征、治療情況和臨床結局比較
和 SpCAP 組相比，EnCAP 組意識改變多見；外周血白細胞、血紅蛋白和白蛋白水平較低；尿素氮水平高，合并胸腔積液更常見。在合理的經驗性抗感染治療比例相似的條件下，EnCAP 雖然住院時間更長，但是 30 d 病死率與 SpCAP 組相比無統計學差異。結果見表 3。
表3
EnCAP 和 SpCAP 臨床特征、治療情況和臨床結局 （n，%）
2.5 EnCAP 生存組和死亡組的單因素分析
死亡組在年齡、有吸入因素、PSI 分級/CURB-65 評分、尿素氮和 PCT 水平高于生存組；血紅蛋白和白蛋白水平低于生存組。并發呼吸衰竭、心衰和急性腎衰的比例以及需要進行機械通氣和使用血管活性藥物的比例高于生存組；合理的經驗性抗感染治療的比例低于存活組。結果見表 4。
表4
EnCAP 生存組和死亡組的單因素分析（n，%）
2.6 EnCAP 30 d 病死的危險因素 Logistic 回歸分析
Logisitic 回歸分析顯示：血紅蛋白（OR 0.087，95%CI 0.857～0.981）、合理的經驗性抗感染治療（OR 0.108，95%CI 0.011～0.151）和膿毒休克（OR 1.700，95%CI 0.781～38.326）是影響 EnCAP 30 d 病死率的獨立危險因素。結果見表 5。
表5
EnCAP 30 d 病死的危險因素 Logistic 回歸分析
3 討論
腸桿科細菌是一個大家族，與人類感染關系密切的包括埃希氏菌屬、克雷伯菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬等，多為院內獲得性感染的常見致病菌。但是在合并基礎病和老年人群中，腸桿科細菌也可成為 CAP 的重要致病菌之一。
我們發現，相比于典型的 SpCAP，EnCAP 有著不同的臨床特征。EnCAP 患者多合并腦血管病、慢性腎病、慢性肝病和吸入因素；病情也更嚴重，意識改變、合并胸腔積液的比例高，白細胞、血紅蛋白和白蛋白水平比 SpCAP 低。Nakai 等[8]的回顧性研究發現，腦血管病、男性、氣管插管、60 d 內手術史都是產超廣譜 β-內酰胺酶腸桿科細菌感染的獨立危險因素。von Baum 等[9]前瞻性研究了 67 例腸桿菌科細菌感染，證實心血管疾病、腦血管病、鼻飼與腸桿菌感染相關；同時對 831 例腸桿菌血流感染進行了分析，發現慢性腎衰血液透析是腸桿菌血流感染的獨立危險因素。Rattanaumpawan 等[10]的前瞻性研究共納入 11 287 例大腸桿菌尿路感染，多因素回歸分析顯示原有基礎腎病是喹諾酮不敏感大腸桿菌尿路感染的獨立危險因素之一。Sahuquillo-Arce 等[11]的多中心前瞻性研究證實在老年人中，慢性肝病是與包括腸桿科細菌在內的革蘭陰性桿菌 CAP 的獨立危險因素。Ko 等[12]報道了臺灣地區克雷伯桿菌 CAP 患者中，合并肝病的比例高于其他地區。作為一種革蘭陰性桿菌，EnCAP 的臨床表現類似一般革蘭陰性桿菌 CAP。我們的研究顯示，EnCAP 白細胞水平常常不高，多合并意識改變、貧血和低白蛋白血癥，多葉段浸潤和胸腔積液常見，與既往報道一致[13-15]。同時我們還發現，雖然 EnCAP 一般病情較重，但是在合理的經驗性抗感染治療的情況下，30 d 病死率和 SpCAP 無異；但是住院時間更長，可能與病情恢復相對慢或基礎疾病的治療有關。
Hung 等[16]的回顧性研究顯示，低血紅蛋白與老年患者鼻病毒感染 1 年死亡率相關。Reade 等[17]研究發現，貧血增加院內獲得性肺炎的病情嚴重性，并且隨著血紅蛋白水平的降低，90 d 病死率也隨之增加。Brancati 等[18]和 Waterer 等[19]研究則顯示紅細胞壓積<35% 與 CAP 1～2 年病死率相關。同時，血紅蛋白水平還被證明是 CAP 嚴重程度的一個臨床標志[20]。在慢性疾病狀態下，炎癥因子能通過縮短紅細胞壽命和降低對促紅細胞生成素的增殖反應，來促進貧血的發生[21]。甚至在恢復期，亞臨床的炎癥狀態依然存在，通過增加心血管疾病、腫瘤、腎衰竭或感染的風險而導致遠期病死率增加[22]。因此，血紅蛋白水平可能通過反映炎癥狀態而與病死率相關。
在多種感染性疾病中已證實膿毒性休克是與不良預后相關的危險因素。Askim 等[23]的前瞻性研究顯示膿毒休克與肺炎鏈球菌菌血癥 30 d 死亡相關。Guillamet 等[24]的回顧性隊列研究也證實休克是細菌性肺炎住院期間死亡的獨立危險因素。休克是感染的嚴重狀態，在細菌本身或毒素的作用下，大量炎癥因子釋放，微循環功能障礙。患者常合并低血流動力學紊亂、心律失常、腎功能不全等。多種因素相互疊加，最終導致病死率明顯升高。多個研究證實合理的經驗性抗感染治療是一種保護因素[25-27]。若在感染早期給予足量有效的敏感藥物，能夠及時控制感染，扼制休克、多臟器功能不全等并發癥的發展，從而提高存活率。若延遲治療，則會顯著增加病死率[28]。本研究中，社區獲得性腸桿科細菌對碳青霉烯類和以哌拉西林-他唑巴坦為代表的 β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑仍然保持著較高的敏感性，而對三代頭孢菌素和喹諾酮的耐藥率已經很高，這與國內的一些研究結果相似[29-30]。我們的研究結果提示，在治療 EnCAP 時可經驗性選擇碳青霉烯類和 β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑。特別是對于重癥的患者，盡早的正確的經驗性抗感染治療方案尤為重要。
本研究通過對 EnCAP 和 SpCAP 的比較，總結了 EnCAP 的臨床特征和影響預后的因素，為臨床醫生識別和評估 EnCAP 病情提供了證據。當然，本研究也有一些明顯不足：首先，雖然樣本量不小，但這還是一個單中心、回顧性、觀察性的研究；其次，雖然我們排除了混合細菌感染，但由于檢測方法的限制，并不能完全排除可能重疊的病毒性肺炎。
