引用本文： 廖紀萍, 闕呈立, 孫立穎, 金哲, 馬靖, 王廣發. 泛耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥的臨床特點及預后. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 436-440. doi: 10.7507/1671-6205.201612055 復制
鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）目前成為我國院內感染的主要致病菌，占教學醫院的醫院獲得性肺炎（HAP）病原的第一位，血源感染的第三位（8.32%）[1]。由于其強大的獲得耐藥性和克隆性傳播的能力，使得多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥的問題日益突出，流行病學調查顯示我國教學醫院鮑曼不動桿菌菌血癥的耐碳青霉烯類耐藥菌株的分離率高達 78%[1]，對臨床治療造成極大挑戰。因此，我們對 2012 年至 2015 年我院呼吸重癥監護室（RICU）收治的泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug resistant A. baumannii，XDRAB）菌血癥患者進行回顧性分析，對臨床特點、治療以及預后進行總結，并在此基礎上對國內外近期文獻進行回顧，擬進一步提高對 XDRAB 菌血癥的診治水平。
1 資料與方法
1.1 納入對象
本項研究為回顧性研究，納入北京大學第一醫院的呼吸監護室 2012 年 1 月至 2015 年 12 月所有血培養為鮑曼不動桿菌陽性的患者；排除標準：血培養污染，或從抽取血培養當日算起一周前后合并其他病原學血培養陽性的患者。
1.2 方法
1.2.1 抽取血培養時機 新出現發熱的患者在體溫升高或寒戰時，既往發熱的患者體溫進一步升高伴臨床情況惡化時。采血方式為兩個部位采血，多選雙上臂肘靜脈，每一個部位采血一套，每一套血培養至少 20 ml，分為需氧和厭氧兩個培養瓶。深靜脈置管的患者同時留取經深靜脈置管的需氧和厭氧血培養，需要拔除深靜脈置管者留取深靜脈導管尖端病原培養。除外皮膚定植菌感染，血培養陽性作為血流感染的確診標準[2]。
1.2.2 資料收集 收集患者的人口統計學資料、基礎疾病，菌血癥前鮑曼不動桿菌定植或感染的部位，抽取血培養前 2 周內抗菌藥物暴露、侵入性操作。記錄從抽取血培養當日開始 48 h 內的最高的體溫、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、感染中毒性休克情況，實驗室檢查。記錄治療方案，3 d 和 14 d 的預后。鮑曼不動桿菌定植定義為局部多次培養出病原微生物，但患者沒有表現出感染的癥狀；鮑曼不動桿菌的感染，包括鮑曼不動桿菌肺炎、腹腔感染、血流感染的診斷標準則參照 2012 年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[2]。
1.2.3 菌株鑒定及藥敏 我院臨床微生物實驗室采用 BD Phoenix100 全自動細菌鑒定系統進行不動桿菌的鑒定及藥敏試驗測定最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC），米諾環素及頭孢哌酮/舒巴坦采用紙片擴散法進行藥敏試驗。按照美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）M100-S22 的標準進行藥敏試驗結果判讀。質控菌株為大腸埃希菌 ATCC25922 及銅綠假單胞菌 ATCC27853。
多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug resistant A. baumannii，MDRAB）指細菌對下列五類抗菌藥物中至少三類耐藥的菌株，包括：抗假單胞菌頭霉素菌、抗假單胞碳青霉烯類抗生素、含有 β 內酰胺酶抑制劑的復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷抗生素。XDRAB 指細菌只對 1～2 種潛在有抗不動桿菌活性的藥物敏感[主要指替加環素和（或）多黏菌素]。全耐藥鮑曼不動桿菌（pan-drug resistant A. baumannii，PDRAB）指目前所能獲得的潛在有抗不動桿菌活性的抗菌藥物均耐藥的菌株[2]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（ ）表示，計數資料用百分比表示。相關性采用 Spearman 相關性分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口統計學資料和暴露因素
結果見表 1 。8 例患者中男 3 例，女 5 例，平均年齡（62.4±18.0）歲。6 例為免疫功能抑制患者，包括惡性腫瘤、接受糖皮質激素或免疫抑制劑，4 例患者患病前存在侵襲性真菌感染。其中病例 1 為 ANCA 相關小血管炎、慢性腎病 3 期，長期接受免疫抑制劑治療，因重癥 HAP 轉入，入院當日行氣管插管、機械通氣；病例 2 為慢阻肺急性加重導致呼吸衰竭入院；病例 3 為 RICU 腦梗死后遺癥患者，長期留置深靜脈置管；病例 4 為膽管癌術后復發，肝膿腫、肝臟穿刺后導致產生超廣譜 β-內酰胺酶（ESBLs）大腸桿菌敗血癥、感染中毒性休克、多器官功能衰竭需要機械通氣轉入，治療前產 ESBLs 大腸桿菌敗血癥已得到控制；病例 5 為重癥不明原因的社區獲得性肺炎，多種抗菌藥物治療無好轉；病例 6 為 IgA 腎病長期接受免疫抑制劑治療，因耶氏肺孢子菌肺炎合并巨細胞病毒肺炎入院；病例 7 為系統性紅斑狼瘡（SLE）長期接受免疫抑制劑治療，腎功能衰竭，因侵襲性肺曲霉病入院；病例 8 為小細胞肺癌術后并發急性呼吸窘迫綜合征、支氣管胸膜瘺、重癥肺炎、膿胸轉入。
表1
XDRAB 菌血癥患者的人口學特征、基礎疾病、暴露因素及病原來源
暴露因素包括：7 例患者 RICU 住院使用碳青霉烯類及喹諾酮>7 d；6 例患者患病前 2 周內有使用 2 種以上抗菌藥物（包括含有 β-內酰胺類/酶抑制劑的復合制劑）的歷史；7 例患者有中心靜脈置管；6 例患者接受了氣管插管機械通氣的侵入性操作。
2.2 病原來源
結果見表 1 。6 例病原來源于肺臟，均由氣管插管下呼吸道分泌物或支氣管沖洗液多次培養陽性診斷；其中病例 1 為重癥鮑曼不動桿菌肺炎，轉入當天氣管插管機械通氣，下呼吸道分泌物和外周血均為 XDRAB；病例 2 患者氣管插管多日后繼發 XDRAB 所致 HAP；其余 4 例為下呼吸道定植。病例 4 來源于腹腔，為肝膿腫穿刺術后腹腔置管，并發 XDRAB 腹腔感染。病例 3 長期深靜脈導管置入，符合導管相關血流感染。
2.3 菌株鑒定及藥敏
血培養的菌株藥敏均為 XDRAB，只對 1～2 種潛在有抗不動桿菌活性的藥物敏感（主要為替加環素和/或多黏菌素），5 株對頭孢哌酮/舒巴坦中介；6 株對多黏菌素 E 敏感，1 例中介。
2.4 臨床特征
結果見表 2。患者均表現為發熱，4 例為高熱，抽取血培養后 48 h 內 3 例患者發生急性腎損傷，3 例患者出現感染中毒性休克。發病 48 h 內 APACHEⅡ平均為（28.3±7.5）分，6例患者外周血 WBC 升高[（11.72～23.12）×109/L]，1 例下降，5 例血小板下降（<150×109/L）；CRP 均升高（18.2～231 mg/L），CRP/ALB 比值[（0.7～9.6）×10–3]和 PCT（0.1～25 ng/ml）的個體差異較大，4 例患者 APACHEⅡ>25 分，出現感染中毒性休克或急性腎損傷的患者的 APACHEⅡ評分、CRP 水平、CRP/ALB 比值、PCT 水平相對無此并發癥的患者更高，血小板計數更低。
2.5 治療和預后
如表 2 所示，7 例患者未接受聯合抗菌藥物治療。病例 2 患鮑曼不動桿菌肺炎和血癥，先后接受了聯合抗菌藥物治療（頭孢哌酮/舒巴坦+碳青霉烯類+米諾環素，頭孢哌酮/舒巴坦+替加環素+米諾環素），患者癥狀緩解，拔管撤機，存活至今。病例 3 拔除深靜脈置管，未給予相應抗菌藥物治療，加強對癥支持，病情好轉。病例 1、病例 4、病例 5、病例 7 在抽取血培養后 48 h 死于感染中毒性休克，其血培養結果回報在病死后，未能接受聯合抗菌藥物治療。病例 6 接受頭孢哌酮/舒巴坦單藥治療，病例 8 接受美洛培南單藥治療，療程大于 48 h。
表2
XDRAB 菌血癥患者的臨床表現、炎癥因子水平、治療及預后
抽取血培養后 3 d 病死率為 4/8，均為發病時 APACHEⅡ>25 分的患者，死于感染中毒性休克。14 d 病死率為 6/8，PCT>0.5 ng/ml 的患者均病死，Spearman 相關性分析提示病死和 PCT（r=0.80，P=0.034）、CRP（r=0.79，P=0.048）和 CRP/ALB（r=0.79，P=0.048）比值呈正相關，和血小板計數（r=–0.76，P=0.037）呈負相關。
3 討論
鮑曼不動桿菌是一種非發酵、嚴格需氧的革蘭陰性桿菌，是重要的院內感染致病菌，其環境耐受力強，能夠迅速對多種抗菌藥物耐藥，增加感染病死率，多重耐藥或泛耐藥不動桿菌感染的危害和防控已經成為全球關注的問題。2013 年我國多家教學醫院鮑曼不動桿菌血流感染的多重耐藥菌株分離率已超過 60%[1]，MDRAB 菌血癥的病死率高達 58.24%～69.9%[3-4]。本研究中我院 RICU 從 2012 年至 2014 年的鮑曼不動桿菌菌血癥所分離的菌株均為 XDRAB。
XDRAB 菌血癥的危險因素包括宿主和暴露因素[5，9]。宿主方面，本研究中患者多合并嚴重基礎疾病，包括惡性腫瘤，自身免疫疾病長期接受免疫抑制劑治療，慢阻肺急性加重接受全身糖皮質激素 1 周以上治療；暴露因素方面，發病前有接受多種抗菌藥物（含有 β 內酰胺酶抑制劑的復合制劑、碳青霉烯類等）的暴露、ICU 住院、氣管插管及深靜脈置管等多種侵入性操作。4 例患者發病前存在侵襲性曲霉感染或念珠菌菌血癥感染。14 d 內病死率高達 75%。既往的臨床結局分析發現，疾病的嚴重程度（感染中毒性休克、多器官功能衰竭、APACHEⅡ≥20 分），以及不恰當的抗菌藥物治療是 14 d 死亡率的獨立危險因素[5, 10-11]，耐藥菌株的死亡風險可能更高[6, 10]。本研究中，患病 3 d 內的病死率和疾病嚴重程度有關，死亡患者的 APACHEⅡ均>25 分，死亡均發生在血培養結果回報前，使得患者喪失了合理抗菌藥物治療的機會。另外，病源為肺臟時預后更差，本研究中 6 例患者病原來源于肺臟，推測可能和接受更多機械通氣、廣譜抗菌藥物、泛耐藥菌株分離率更高、住院時間更長有關[3-4, 12]。
本研究發現，除宿主本身的危險因素外，XDRAB 菌血癥 14 d 的病死率與發病 48 h 內的 CRP、PCT 水平、CRP/ALB 比例升高呈正相關，提示病死率和細菌感染本身所導致的炎癥反應水平有關[13]。既往研究發現鮑曼不動桿菌菌血癥的病死率和細菌本身的數量、基因型有關，如病死患者的血鮑曼不動桿菌的 Oxa-51 DNA 的載量在住院 1～3 d 明顯上升[14]，攜帶 2 型基因的鮑曼不動桿菌菌血癥的耐藥率、疾病嚴重程度以及病死率更高 [15-16]。
PCT 是降鈣素激素的一種肽前體，診斷細菌性膿毒血癥的界值水平為 PCT>0.5 ng/ml，且其濃度水平和疾病嚴重程度呈正相關，PCT 水平超過 2 ng/ml 甚至大于 10 ng/ml 時，嚴重膿毒癥或膿毒性休克的幾率增加[17]。本研究 PCT>0.5 ng/ml 的患者均病死，2 例存活的患者 PCT<0.1 ng/ml，考慮可能為一過性菌血癥。隆云等[18]研究發現泛耐藥和非泛耐藥鮑曼不動血癥兩組發病當天的 PCT 無差異，而病死組的 PCT 水平（10 ng/ml）明顯高于存活組（2.6 ng/ml）。而本研究 PCT 升高的患者，盡管發病初始 PCT 差異較大，但 14 d 內均死亡，提示 XDRAB 一旦導致膿毒血癥，其結局非常兇險。
關于鮑曼不動桿菌菌血癥是否需要治療既往觀點不一致，Lee 等[11]對 252 例鮑曼不動桿菌菌血癥的 8 年回顧性研究發現，合理的抗菌藥物治療可以降低 78% 患者 14 d 的病死風險。亞組分析發現 APACHEⅡ≤25 分的鮑曼不動桿菌菌血癥的患者并不能從抗菌治療中獲益。而對于 APACHEⅡ>25 分的患者，合理抗菌藥物治療可起到關鍵救治的效果。但 XDRAB 菌血癥的合理抗菌藥物治療非常困難。一方面，部分重癥患者在血培養結果出來前，即發病 48 h 內迅速死亡，如本研究中的 3 d 內病死的 4 例患者。類似的其他研究也發現未接受合理抗菌藥物的 XDRAB 敗血癥患者，14 d 內病死高達 76%（47/62），其中有 42 例在發病 48 h 死亡[19]。另一方面， XDRAB 抗菌藥物選擇范圍有限，雖然國內推薦舒巴坦（大劑量）+多西環素+碳青霉烯類抗菌藥物（大劑量）等聯合用藥，但實際效果缺乏臨床隨機對照研究。替加環素由于其血藥濃度低，常需要與其他抗菌藥物聯合應用。多黏菌素雖然體外敏感，單用卻可導致體外迅速耐藥，腎毒性使其劑量受到限制。臺灣學者針對 XDRAB 菌血癥進行的一項基于多黏菌素的多中心臨床對照研究發現[19]，多黏菌素+亞胺培南治療組比多黏菌素+替加環素治療組 14 d 的病死率（15.4% 比 34.5%）和出院時的病死率（50% 比 69%）明顯降低，亞組分析提示替加環素治療組額外增加的病死率均在菌株 MIC>2 mg/L 的亞組中，提示替加環素可能對于 MIC>2 mg/L 的菌株治療效果不佳。
綜上，ICU 的 XDRAB 菌血癥患者多合并嚴重基礎疾病、免疫功能受損，前期接受機械通氣、多種抗菌藥物暴露。重癥患者一旦出現膿毒血癥，3 d 內容易迅速死于感染中毒性休克，喪失治療時機。因此，對于 ICU 中存在多種鮑曼不動桿菌菌血癥的危險因素，一旦懷疑發生鮑曼不動桿菌菌血癥，且發病時 APACHEⅡ>25 分、PCT>0.5 ng/ml，建議經驗性及時合理的抗菌藥物聯合治療，可能對于降低病死率有益。
鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）目前成為我國院內感染的主要致病菌，占教學醫院的醫院獲得性肺炎（HAP）病原的第一位，血源感染的第三位（8.32%）[1]。由于其強大的獲得耐藥性和克隆性傳播的能力，使得多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥的問題日益突出，流行病學調查顯示我國教學醫院鮑曼不動桿菌菌血癥的耐碳青霉烯類耐藥菌株的分離率高達 78%[1]，對臨床治療造成極大挑戰。因此，我們對 2012 年至 2015 年我院呼吸重癥監護室（RICU）收治的泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug resistant A. baumannii，XDRAB）菌血癥患者進行回顧性分析，對臨床特點、治療以及預后進行總結，并在此基礎上對國內外近期文獻進行回顧，擬進一步提高對 XDRAB 菌血癥的診治水平。
1 資料與方法
1.1 納入對象
本項研究為回顧性研究，納入北京大學第一醫院的呼吸監護室 2012 年 1 月至 2015 年 12 月所有血培養為鮑曼不動桿菌陽性的患者；排除標準：血培養污染，或從抽取血培養當日算起一周前后合并其他病原學血培養陽性的患者。
1.2 方法
1.2.1 抽取血培養時機 新出現發熱的患者在體溫升高或寒戰時，既往發熱的患者體溫進一步升高伴臨床情況惡化時。采血方式為兩個部位采血，多選雙上臂肘靜脈，每一個部位采血一套，每一套血培養至少 20 ml，分為需氧和厭氧兩個培養瓶。深靜脈置管的患者同時留取經深靜脈置管的需氧和厭氧血培養，需要拔除深靜脈置管者留取深靜脈導管尖端病原培養。除外皮膚定植菌感染，血培養陽性作為血流感染的確診標準[2]。
1.2.2 資料收集 收集患者的人口統計學資料、基礎疾病，菌血癥前鮑曼不動桿菌定植或感染的部位，抽取血培養前 2 周內抗菌藥物暴露、侵入性操作。記錄從抽取血培養當日開始 48 h 內的最高的體溫、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、感染中毒性休克情況，實驗室檢查。記錄治療方案，3 d 和 14 d 的預后。鮑曼不動桿菌定植定義為局部多次培養出病原微生物，但患者沒有表現出感染的癥狀；鮑曼不動桿菌的感染，包括鮑曼不動桿菌肺炎、腹腔感染、血流感染的診斷標準則參照 2012 年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[2]。
1.2.3 菌株鑒定及藥敏 我院臨床微生物實驗室采用 BD Phoenix100 全自動細菌鑒定系統進行不動桿菌的鑒定及藥敏試驗測定最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC），米諾環素及頭孢哌酮/舒巴坦采用紙片擴散法進行藥敏試驗。按照美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）M100-S22 的標準進行藥敏試驗結果判讀。質控菌株為大腸埃希菌 ATCC25922 及銅綠假單胞菌 ATCC27853。
多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug resistant A. baumannii，MDRAB）指細菌對下列五類抗菌藥物中至少三類耐藥的菌株，包括：抗假單胞菌頭霉素菌、抗假單胞碳青霉烯類抗生素、含有 β 內酰胺酶抑制劑的復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷抗生素。XDRAB 指細菌只對 1～2 種潛在有抗不動桿菌活性的藥物敏感[主要指替加環素和（或）多黏菌素]。全耐藥鮑曼不動桿菌（pan-drug resistant A. baumannii，PDRAB）指目前所能獲得的潛在有抗不動桿菌活性的抗菌藥物均耐藥的菌株[2]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（ ）表示，計數資料用百分比表示。相關性采用 Spearman 相關性分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 人口統計學資料和暴露因素
結果見表 1 。8 例患者中男 3 例，女 5 例，平均年齡（62.4±18.0）歲。6 例為免疫功能抑制患者，包括惡性腫瘤、接受糖皮質激素或免疫抑制劑，4 例患者患病前存在侵襲性真菌感染。其中病例 1 為 ANCA 相關小血管炎、慢性腎病 3 期，長期接受免疫抑制劑治療，因重癥 HAP 轉入，入院當日行氣管插管、機械通氣；病例 2 為慢阻肺急性加重導致呼吸衰竭入院；病例 3 為 RICU 腦梗死后遺癥患者，長期留置深靜脈置管；病例 4 為膽管癌術后復發，肝膿腫、肝臟穿刺后導致產生超廣譜 β-內酰胺酶（ESBLs）大腸桿菌敗血癥、感染中毒性休克、多器官功能衰竭需要機械通氣轉入，治療前產 ESBLs 大腸桿菌敗血癥已得到控制；病例 5 為重癥不明原因的社區獲得性肺炎，多種抗菌藥物治療無好轉；病例 6 為 IgA 腎病長期接受免疫抑制劑治療，因耶氏肺孢子菌肺炎合并巨細胞病毒肺炎入院；病例 7 為系統性紅斑狼瘡（SLE）長期接受免疫抑制劑治療，腎功能衰竭，因侵襲性肺曲霉病入院；病例 8 為小細胞肺癌術后并發急性呼吸窘迫綜合征、支氣管胸膜瘺、重癥肺炎、膿胸轉入。
表1
XDRAB 菌血癥患者的人口學特征、基礎疾病、暴露因素及病原來源
暴露因素包括：7 例患者 RICU 住院使用碳青霉烯類及喹諾酮>7 d；6 例患者患病前 2 周內有使用 2 種以上抗菌藥物（包括含有 β-內酰胺類/酶抑制劑的復合制劑）的歷史；7 例患者有中心靜脈置管；6 例患者接受了氣管插管機械通氣的侵入性操作。
2.2 病原來源
結果見表 1 。6 例病原來源于肺臟，均由氣管插管下呼吸道分泌物或支氣管沖洗液多次培養陽性診斷；其中病例 1 為重癥鮑曼不動桿菌肺炎，轉入當天氣管插管機械通氣，下呼吸道分泌物和外周血均為 XDRAB；病例 2 患者氣管插管多日后繼發 XDRAB 所致 HAP；其余 4 例為下呼吸道定植。病例 4 來源于腹腔，為肝膿腫穿刺術后腹腔置管，并發 XDRAB 腹腔感染。病例 3 長期深靜脈導管置入，符合導管相關血流感染。
2.3 菌株鑒定及藥敏
血培養的菌株藥敏均為 XDRAB，只對 1～2 種潛在有抗不動桿菌活性的藥物敏感（主要為替加環素和/或多黏菌素），5 株對頭孢哌酮/舒巴坦中介；6 株對多黏菌素 E 敏感，1 例中介。
2.4 臨床特征
結果見表 2。患者均表現為發熱，4 例為高熱，抽取血培養后 48 h 內 3 例患者發生急性腎損傷，3 例患者出現感染中毒性休克。發病 48 h 內 APACHEⅡ平均為（28.3±7.5）分，6例患者外周血 WBC 升高[（11.72～23.12）×109/L]，1 例下降，5 例血小板下降（<150×109/L）；CRP 均升高（18.2～231 mg/L），CRP/ALB 比值[（0.7～9.6）×10–3]和 PCT（0.1～25 ng/ml）的個體差異較大，4 例患者 APACHEⅡ>25 分，出現感染中毒性休克或急性腎損傷的患者的 APACHEⅡ評分、CRP 水平、CRP/ALB 比值、PCT 水平相對無此并發癥的患者更高，血小板計數更低。
2.5 治療和預后
如表 2 所示，7 例患者未接受聯合抗菌藥物治療。病例 2 患鮑曼不動桿菌肺炎和血癥，先后接受了聯合抗菌藥物治療（頭孢哌酮/舒巴坦+碳青霉烯類+米諾環素，頭孢哌酮/舒巴坦+替加環素+米諾環素），患者癥狀緩解，拔管撤機，存活至今。病例 3 拔除深靜脈置管，未給予相應抗菌藥物治療，加強對癥支持，病情好轉。病例 1、病例 4、病例 5、病例 7 在抽取血培養后 48 h 死于感染中毒性休克，其血培養結果回報在病死后，未能接受聯合抗菌藥物治療。病例 6 接受頭孢哌酮/舒巴坦單藥治療，病例 8 接受美洛培南單藥治療，療程大于 48 h。
表2
XDRAB 菌血癥患者的臨床表現、炎癥因子水平、治療及預后
抽取血培養后 3 d 病死率為 4/8，均為發病時 APACHEⅡ>25 分的患者，死于感染中毒性休克。14 d 病死率為 6/8，PCT>0.5 ng/ml 的患者均病死，Spearman 相關性分析提示病死和 PCT（r=0.80，P=0.034）、CRP（r=0.79，P=0.048）和 CRP/ALB（r=0.79，P=0.048）比值呈正相關，和血小板計數（r=–0.76，P=0.037）呈負相關。
3 討論
鮑曼不動桿菌是一種非發酵、嚴格需氧的革蘭陰性桿菌，是重要的院內感染致病菌，其環境耐受力強，能夠迅速對多種抗菌藥物耐藥，增加感染病死率，多重耐藥或泛耐藥不動桿菌感染的危害和防控已經成為全球關注的問題。2013 年我國多家教學醫院鮑曼不動桿菌血流感染的多重耐藥菌株分離率已超過 60%[1]，MDRAB 菌血癥的病死率高達 58.24%～69.9%[3-4]。本研究中我院 RICU 從 2012 年至 2014 年的鮑曼不動桿菌菌血癥所分離的菌株均為 XDRAB。
XDRAB 菌血癥的危險因素包括宿主和暴露因素[5，9]。宿主方面，本研究中患者多合并嚴重基礎疾病，包括惡性腫瘤，自身免疫疾病長期接受免疫抑制劑治療，慢阻肺急性加重接受全身糖皮質激素 1 周以上治療；暴露因素方面，發病前有接受多種抗菌藥物（含有 β 內酰胺酶抑制劑的復合制劑、碳青霉烯類等）的暴露、ICU 住院、氣管插管及深靜脈置管等多種侵入性操作。4 例患者發病前存在侵襲性曲霉感染或念珠菌菌血癥感染。14 d 內病死率高達 75%。既往的臨床結局分析發現，疾病的嚴重程度（感染中毒性休克、多器官功能衰竭、APACHEⅡ≥20 分），以及不恰當的抗菌藥物治療是 14 d 死亡率的獨立危險因素[5, 10-11]，耐藥菌株的死亡風險可能更高[6, 10]。本研究中，患病 3 d 內的病死率和疾病嚴重程度有關，死亡患者的 APACHEⅡ均>25 分，死亡均發生在血培養結果回報前，使得患者喪失了合理抗菌藥物治療的機會。另外，病源為肺臟時預后更差，本研究中 6 例患者病原來源于肺臟，推測可能和接受更多機械通氣、廣譜抗菌藥物、泛耐藥菌株分離率更高、住院時間更長有關[3-4, 12]。
本研究發現，除宿主本身的危險因素外，XDRAB 菌血癥 14 d 的病死率與發病 48 h 內的 CRP、PCT 水平、CRP/ALB 比例升高呈正相關，提示病死率和細菌感染本身所導致的炎癥反應水平有關[13]。既往研究發現鮑曼不動桿菌菌血癥的病死率和細菌本身的數量、基因型有關，如病死患者的血鮑曼不動桿菌的 Oxa-51 DNA 的載量在住院 1～3 d 明顯上升[14]，攜帶 2 型基因的鮑曼不動桿菌菌血癥的耐藥率、疾病嚴重程度以及病死率更高 [15-16]。
PCT 是降鈣素激素的一種肽前體，診斷細菌性膿毒血癥的界值水平為 PCT>0.5 ng/ml，且其濃度水平和疾病嚴重程度呈正相關，PCT 水平超過 2 ng/ml 甚至大于 10 ng/ml 時，嚴重膿毒癥或膿毒性休克的幾率增加[17]。本研究 PCT>0.5 ng/ml 的患者均病死，2 例存活的患者 PCT<0.1 ng/ml，考慮可能為一過性菌血癥。隆云等[18]研究發現泛耐藥和非泛耐藥鮑曼不動血癥兩組發病當天的 PCT 無差異，而病死組的 PCT 水平（10 ng/ml）明顯高于存活組（2.6 ng/ml）。而本研究 PCT 升高的患者，盡管發病初始 PCT 差異較大，但 14 d 內均死亡，提示 XDRAB 一旦導致膿毒血癥，其結局非常兇險。
關于鮑曼不動桿菌菌血癥是否需要治療既往觀點不一致，Lee 等[11]對 252 例鮑曼不動桿菌菌血癥的 8 年回顧性研究發現，合理的抗菌藥物治療可以降低 78% 患者 14 d 的病死風險。亞組分析發現 APACHEⅡ≤25 分的鮑曼不動桿菌菌血癥的患者并不能從抗菌治療中獲益。而對于 APACHEⅡ>25 分的患者，合理抗菌藥物治療可起到關鍵救治的效果。但 XDRAB 菌血癥的合理抗菌藥物治療非常困難。一方面，部分重癥患者在血培養結果出來前，即發病 48 h 內迅速死亡，如本研究中的 3 d 內病死的 4 例患者。類似的其他研究也發現未接受合理抗菌藥物的 XDRAB 敗血癥患者，14 d 內病死高達 76%（47/62），其中有 42 例在發病 48 h 死亡[19]。另一方面， XDRAB 抗菌藥物選擇范圍有限，雖然國內推薦舒巴坦（大劑量）+多西環素+碳青霉烯類抗菌藥物（大劑量）等聯合用藥，但實際效果缺乏臨床隨機對照研究。替加環素由于其血藥濃度低，常需要與其他抗菌藥物聯合應用。多黏菌素雖然體外敏感，單用卻可導致體外迅速耐藥，腎毒性使其劑量受到限制。臺灣學者針對 XDRAB 菌血癥進行的一項基于多黏菌素的多中心臨床對照研究發現[19]，多黏菌素+亞胺培南治療組比多黏菌素+替加環素治療組 14 d 的病死率（15.4% 比 34.5%）和出院時的病死率（50% 比 69%）明顯降低，亞組分析提示替加環素治療組額外增加的病死率均在菌株 MIC>2 mg/L 的亞組中，提示替加環素可能對于 MIC>2 mg/L 的菌株治療效果不佳。
綜上，ICU 的 XDRAB 菌血癥患者多合并嚴重基礎疾病、免疫功能受損，前期接受機械通氣、多種抗菌藥物暴露。重癥患者一旦出現膿毒血癥，3 d 內容易迅速死于感染中毒性休克，喪失治療時機。因此，對于 ICU 中存在多種鮑曼不動桿菌菌血癥的危險因素，一旦懷疑發生鮑曼不動桿菌菌血癥，且發病時 APACHEⅡ>25 分、PCT>0.5 ng/ml，建議經驗性及時合理的抗菌藥物聯合治療，可能對于降低病死率有益。
