引用本文： 潘穎超, 陸月明. 肺癌并發靜脈血栓栓塞癥的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 624-627. doi: 10.7507/1671-6205.2016143 復制
靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是肺癌比較常見的并發癥[1]，肺癌相關的VTE主要包括深靜脈血栓栓塞癥(deep venous thromboembolism，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)。肺癌并發VTE延長住院時間，帶來高費用、高病死率和高致殘率[2]，已引起人們越來越多的重視。隨著對血栓栓塞性疾病的研究越來越深入，肺癌并發VTE逐漸引起人們越來越多的關注。
一 發病率及影響因素
VTE平均每年在癌癥患者中發病率大于1%[1]。肺癌并發VTE的患病率為7.0%~13%，其中很大部分是不典型PE[3-5]，約23%初診PE的患者并發隱匿性肺癌[6]。與非腫瘤患者相比，肺癌患者并發PE的風險更大[7]。亞洲人非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)并發VTE的患病率為6.4%[8]。大部分VTE發生在肺癌確診后3~6個月，死亡事件則發生在VTE確診后1年內[9]。
肺癌患者中VTE的發生與腫瘤相關，首先組織學亞型方面，NSCLC的VTE發病率高于小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[4]，前者中腺癌最高，大細胞癌和鱗癌次之[4, 6, 8-9]；腺癌患者PE的發病風險顯著升高，是非腺癌患者的2倍[5]。其次，肺癌分期越晚，并發VTE風險越大[3-5, 7, 9]。
肺癌并發VTE與患者自身狀況相關。Chew等[10]發現NSCLC中小于45歲的患者VTE兩年累積發病率最高。年齡越低(＜60歲)，肺癌患者PE的發生風險越高[5]。是否合并高血壓、充血性心力衰竭或者貧血等其他慢性合并癥, 也是肺癌并發VTE的危險因素[5, 10-12]。中國患者中，胸腔積液和發熱是NSCLC并發VTE的潛在危險因素，并且如果存在胸腔積液和較差的行為能力評分，往往提示NSCLC患者預后較差，尤其是腺癌晚期患者[13]。
肺癌治療方法也是其并發VTE的重要影響因素之一。接受治療(化療、抗血管生成藥物、靶向藥物、手術或者放療)的肺癌患者并發VTE的發生風險較高[3-5, 7, 9, 14]。肺癌患者化療的第1個月內VTE的發生風險較高[12]，肺癌患者VTE的發生距化療開始的中位時間為109 d[15]。使用吉西他濱的患者，血栓發生率為8.1%；使用鉑類化療藥物的患者7.0%發生了血栓；而吉西他濱聯合鉑類化療患者血栓的發生率則高達10.2%[16]。因肺癌而行手術治療的患者術后PE的發病率呈上升趨勢，并成為術后常見死因；合并慢性阻塞性肺疾病的患者，其VTE的致死率顯著升高[17]。另外，中心靜脈置管也是肺癌并發VTE的高危因素[15]。
二 相關生物標志物
臨床上靜脈血栓形成的三大危險因素包括：靜脈血液淤滯、靜脈系統內皮損傷和血液高凝狀態[18]。惡性腫瘤患者由于多種因素的作用使機體存在高凝狀態，包括釋放炎性細胞因子，腫瘤細胞表達促凝物質，激活凝血系統，抑制抗凝系統、纖溶系統等[19]。這種高凝狀態亦可促進腫瘤的生長和轉移，兩者互相影響，形成惡性循環。組織因子是外源性凝血級聯反應的始動因子，廣泛表達于人類各種惡性腫瘤細胞表面[20-21]。組織因子介導的信號傳導通路通過不同的途徑促進腫瘤細胞轉移、生長和血管生成，引發腫瘤進展，在VTE等腫瘤并發癥方面起重要作用[21-22]。肺癌尤其是黏液腺癌細胞高表達組織因子，其在肺癌患者復發性血栓形成過程中起重要作用[23]。組織因子是預防和治療腫瘤并發VTE的重要生物標志物[24]。了解組織因子及其亞型在腫瘤進展中的精確調控機制，可能為癌癥的個體化治療策略提供理論基礎[21]。
高敏D-二聚體水平可以獨立預測肺癌患者化療前VTE的發生風險[25]。D-二聚體在排除PE方面非常敏感，尤其是臨床證據不足而肺掃描又不能確診的患者[26]。
血液中細胞數的變化與肺癌并發VTE病情變化密切相關。中性粒細胞淋巴細胞百分比是一個非常有用的生物標志物，其在預測肺癌并發VTE的抗凝治療反應和預后方面起重要作用[27]。單核細胞絕對值增高與肺癌并發VTE的難治性抗凝和不良預后有關[28]。中國NSCLC患者中，白細胞增多、血鈉降低及谷丙轉氨酶升高是肺癌并發VTE的潛在危險因素[13]。
另外，癌胚抗原水平升高也是肺癌患者發生VTE的重要危險因素[5]。一項隊列研究認為KRAS基因突變增加NSCLC并發VTE的風險[29]。
三 診斷
肺癌并發VTE臨床表現無特異性，尤其是PE患者，常無明顯癥狀，需要臨床醫師更多提高警惕。肺動脈造影是診斷PE的金標準，但為有創檢查。CT肺血管造影是方便快捷的微創檢查，它可以估計相關的右心室解剖參數變化，進而準確、可靠地診斷PE，從而及時診斷和適當治療，以改善預后[30]。當然，臨床高度懷疑PE，僅靠螺旋CT肺血管造影正常的結果不能完全排除診斷[31]。肺通氣/灌注顯像和CT肺血管造影診斷臨床可疑PE患者相符度為77%，兩者互相補充，不能依據單個結果作出診斷。也有少部分研究中患者僅依據CT肺血管造影的結果進行抗凝治療[32]，應用電子臨床決策支持系統可以顯著提高CT肺血管造影使用效率，降低不必要的放射掃描[33]。
國內外指南[34-35]均指出：多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學方法。多普勒超聲可以進行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認為血管加壓檢查評估更權威。如果超聲檢查結果陰性或不確定，并且臨床上持續高度懷疑DVT，建議采取CT靜脈造影等其他成像方法。有創的數字減影血管造影目前仍是診斷下肢DVT的金標準。研究顯示CT靜脈造影與超聲診斷或者排除DVT的符合率達95%以上[36]，前者已在臨床得到廣泛應用。
四 預防
無論肺癌本身分期如何，肺癌確診3個月內并發VTE的患者往往生存期比較短，所以對于肺癌并發VTE患者采取積極有效的預防措施非常必要[37]。肺癌患者住院期間和術后預防性抗凝治療是被公認的，但術后使用預防血栓形成的證據相對較少，目前應用主要基于臨床共識[38]。
國內外腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南[34-35]指出：對于確診或者臨床疑診腫瘤的住院患者，若無抗凝禁忌則行預防性藥物抗凝和/或機械預防措施(間歇式靜脈加壓裝置、分級加壓彈力襪)。推薦的預防性抗凝藥物有低分子肝素、普通肝素及華法林，調整國際標準化比值至2~3；若有藥物抗凝禁忌，推薦應用機械措施預防。
對于出院后或者門診有VTE高風險的腫瘤患者，若為藥物治療的腫瘤患者，推薦應用Khorana評分[39]、Caprini血栓風險評估量表[40]及VTE風險分析對VTE風險進行個體化評估，根據風險利益比考慮是否需要預防性抗凝[34-35, 41]。
對于肺癌并發VTE患者的預防性抗凝治療，減少出血的風險是最重要的[35]。預防性應用低分子肝素可顯著減少Ⅳ期肺癌患者VTE的發生風險，而不增加出血風險，Ⅳ期肺癌患者預防性抗凝治療獲益最高[42]。預防癌癥患者VTE的發生，低分子肝素應用6個月，比華法林更有效且不增加出血的風險[43]。
肺癌患者預防性應用抗凝藥物臨床是否獲益仍然存在爭論。薈萃分析發現肺癌患者輔助應用低分子肝素可提高患者1年和2年生存率，但未能提高患者半年內生存率；亞組分析顯示局限期SCLC和NSCLC患者的生存均顯著獲益[44]。在癌癥患者中，目前的依據并不支持對中心靜脈置管或圍手術期患者常規抗凝治療，抗凝治療或許能提高生存率，但需要更多的數據決定哪些患者更能受益[45]。有研究認為，低分子肝素并沒有提高肺癌并發VTE患者的整體生存率[46]。
五 治療
國內外腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南[36-37]推薦的治療措施：對于不合并抗凝禁忌癥的腫瘤患者，一旦確診VTE，應立即開始治療(療程5 d~7 d)，可以使用低分子肝素、普通肝素(靜脈給藥)或磺達肝癸鈉。對于合并VTE的腫瘤患者，低分子肝素長期治療效果更佳，因此急性期治療采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌癥。如果將采用華法林作為長期用藥，那么應該有一個短期的、至少5~7 d的過渡期，在這個期間，聯合使用注射用抗凝藥物(如普通肝素、低分子肝素或磺達肝癸鈉)與華法林，直至國際標準化比值≥2。腫瘤DVT患者應接受3~6個月以上的低分子肝素或華法林治療，而合并PE的患者應接受6~12個月以上的治療。推薦低分子肝素單藥治療(不聯合華法林)用于近端DVT或PE的長期治療，和無抗凝禁忌證的晚期或轉移性腫瘤患者的復發性VTE的預防性治療。對于活動性腫瘤或持續高危的患者，應考慮無限期抗凝治療。
研究發現肺癌并發VTE患者應用低分子肝素單藥治療要多于其他腫瘤患者[47]。低分子肝素由于出血風險小而優于維生素K抑制劑[44]。超過6個月的低分子肝素治療要個體化決定[10]。
低分子肝素除具有抗凝作用，其在肺癌患者免疫調節方面也有明顯作用，在改善惡性腫瘤并發VTE患者生存期方面效果也較好，但具體的機制目前尚未完全闡明。經過低分子肝素治療的肺癌患者免疫功能明顯提高，低分子肝素能夠有效提高自然殺傷細胞的活性[48]。通過抑制肌動蛋白細胞骨架的重組，低分子肝素能顯著抑制肺癌細胞的運動, 使其可能成為肺癌輔助治療的一種新藥物[49]。低分子肝素聯合化療耐受性好，可提高SCLC患者總生存期和平均無進展期，可能成為SCLC一種新的治療方案[50]。
六 結語
目前肺癌并發VTE發病率和病死率均較高，此類疾病臨床表現往往比較隱匿，易被臨床醫師忽略。肺癌患者存在高凝狀態，而肺癌本身又是一種出血性疾病，使得肺癌并發VTE的治療存在矛盾，因而臨床中肺癌并發VTE的預防、治療并未得到很好的執行。肺癌并發VTE已經引起越來越多臨床醫師重視，其發病機制及特異性生物標志物，新的預防治療抗凝藥物等都有待進一步研究。
靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是肺癌比較常見的并發癥[1]，肺癌相關的VTE主要包括深靜脈血栓栓塞癥(deep venous thromboembolism，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)。肺癌并發VTE延長住院時間，帶來高費用、高病死率和高致殘率[2]，已引起人們越來越多的重視。隨著對血栓栓塞性疾病的研究越來越深入，肺癌并發VTE逐漸引起人們越來越多的關注。
一 發病率及影響因素
VTE平均每年在癌癥患者中發病率大于1%[1]。肺癌并發VTE的患病率為7.0%~13%，其中很大部分是不典型PE[3-5]，約23%初診PE的患者并發隱匿性肺癌[6]。與非腫瘤患者相比，肺癌患者并發PE的風險更大[7]。亞洲人非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)并發VTE的患病率為6.4%[8]。大部分VTE發生在肺癌確診后3~6個月，死亡事件則發生在VTE確診后1年內[9]。
肺癌患者中VTE的發生與腫瘤相關，首先組織學亞型方面，NSCLC的VTE發病率高于小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[4]，前者中腺癌最高，大細胞癌和鱗癌次之[4, 6, 8-9]；腺癌患者PE的發病風險顯著升高，是非腺癌患者的2倍[5]。其次，肺癌分期越晚，并發VTE風險越大[3-5, 7, 9]。
肺癌并發VTE與患者自身狀況相關。Chew等[10]發現NSCLC中小于45歲的患者VTE兩年累積發病率最高。年齡越低(＜60歲)，肺癌患者PE的發生風險越高[5]。是否合并高血壓、充血性心力衰竭或者貧血等其他慢性合并癥, 也是肺癌并發VTE的危險因素[5, 10-12]。中國患者中，胸腔積液和發熱是NSCLC并發VTE的潛在危險因素，并且如果存在胸腔積液和較差的行為能力評分，往往提示NSCLC患者預后較差，尤其是腺癌晚期患者[13]。
肺癌治療方法也是其并發VTE的重要影響因素之一。接受治療(化療、抗血管生成藥物、靶向藥物、手術或者放療)的肺癌患者并發VTE的發生風險較高[3-5, 7, 9, 14]。肺癌患者化療的第1個月內VTE的發生風險較高[12]，肺癌患者VTE的發生距化療開始的中位時間為109 d[15]。使用吉西他濱的患者，血栓發生率為8.1%；使用鉑類化療藥物的患者7.0%發生了血栓；而吉西他濱聯合鉑類化療患者血栓的發生率則高達10.2%[16]。因肺癌而行手術治療的患者術后PE的發病率呈上升趨勢，并成為術后常見死因；合并慢性阻塞性肺疾病的患者，其VTE的致死率顯著升高[17]。另外，中心靜脈置管也是肺癌并發VTE的高危因素[15]。
二 相關生物標志物
臨床上靜脈血栓形成的三大危險因素包括：靜脈血液淤滯、靜脈系統內皮損傷和血液高凝狀態[18]。惡性腫瘤患者由于多種因素的作用使機體存在高凝狀態，包括釋放炎性細胞因子，腫瘤細胞表達促凝物質，激活凝血系統，抑制抗凝系統、纖溶系統等[19]。這種高凝狀態亦可促進腫瘤的生長和轉移，兩者互相影響，形成惡性循環。組織因子是外源性凝血級聯反應的始動因子，廣泛表達于人類各種惡性腫瘤細胞表面[20-21]。組織因子介導的信號傳導通路通過不同的途徑促進腫瘤細胞轉移、生長和血管生成，引發腫瘤進展，在VTE等腫瘤并發癥方面起重要作用[21-22]。肺癌尤其是黏液腺癌細胞高表達組織因子，其在肺癌患者復發性血栓形成過程中起重要作用[23]。組織因子是預防和治療腫瘤并發VTE的重要生物標志物[24]。了解組織因子及其亞型在腫瘤進展中的精確調控機制，可能為癌癥的個體化治療策略提供理論基礎[21]。
高敏D-二聚體水平可以獨立預測肺癌患者化療前VTE的發生風險[25]。D-二聚體在排除PE方面非常敏感，尤其是臨床證據不足而肺掃描又不能確診的患者[26]。
血液中細胞數的變化與肺癌并發VTE病情變化密切相關。中性粒細胞淋巴細胞百分比是一個非常有用的生物標志物，其在預測肺癌并發VTE的抗凝治療反應和預后方面起重要作用[27]。單核細胞絕對值增高與肺癌并發VTE的難治性抗凝和不良預后有關[28]。中國NSCLC患者中，白細胞增多、血鈉降低及谷丙轉氨酶升高是肺癌并發VTE的潛在危險因素[13]。
另外，癌胚抗原水平升高也是肺癌患者發生VTE的重要危險因素[5]。一項隊列研究認為KRAS基因突變增加NSCLC并發VTE的風險[29]。
三 診斷
肺癌并發VTE臨床表現無特異性，尤其是PE患者，常無明顯癥狀，需要臨床醫師更多提高警惕。肺動脈造影是診斷PE的金標準，但為有創檢查。CT肺血管造影是方便快捷的微創檢查，它可以估計相關的右心室解剖參數變化，進而準確、可靠地診斷PE，從而及時診斷和適當治療，以改善預后[30]。當然，臨床高度懷疑PE，僅靠螺旋CT肺血管造影正常的結果不能完全排除診斷[31]。肺通氣/灌注顯像和CT肺血管造影診斷臨床可疑PE患者相符度為77%，兩者互相補充，不能依據單個結果作出診斷。也有少部分研究中患者僅依據CT肺血管造影的結果進行抗凝治療[32]，應用電子臨床決策支持系統可以顯著提高CT肺血管造影使用效率，降低不必要的放射掃描[33]。
國內外指南[34-35]均指出：多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學方法。多普勒超聲可以進行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認為血管加壓檢查評估更權威。如果超聲檢查結果陰性或不確定，并且臨床上持續高度懷疑DVT，建議采取CT靜脈造影等其他成像方法。有創的數字減影血管造影目前仍是診斷下肢DVT的金標準。研究顯示CT靜脈造影與超聲診斷或者排除DVT的符合率達95%以上[36]，前者已在臨床得到廣泛應用。
四 預防
無論肺癌本身分期如何，肺癌確診3個月內并發VTE的患者往往生存期比較短，所以對于肺癌并發VTE患者采取積極有效的預防措施非常必要[37]。肺癌患者住院期間和術后預防性抗凝治療是被公認的，但術后使用預防血栓形成的證據相對較少，目前應用主要基于臨床共識[38]。
國內外腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南[34-35]指出：對于確診或者臨床疑診腫瘤的住院患者，若無抗凝禁忌則行預防性藥物抗凝和/或機械預防措施(間歇式靜脈加壓裝置、分級加壓彈力襪)。推薦的預防性抗凝藥物有低分子肝素、普通肝素及華法林，調整國際標準化比值至2~3；若有藥物抗凝禁忌，推薦應用機械措施預防。
對于出院后或者門診有VTE高風險的腫瘤患者，若為藥物治療的腫瘤患者，推薦應用Khorana評分[39]、Caprini血栓風險評估量表[40]及VTE風險分析對VTE風險進行個體化評估，根據風險利益比考慮是否需要預防性抗凝[34-35, 41]。
對于肺癌并發VTE患者的預防性抗凝治療，減少出血的風險是最重要的[35]。預防性應用低分子肝素可顯著減少Ⅳ期肺癌患者VTE的發生風險，而不增加出血風險，Ⅳ期肺癌患者預防性抗凝治療獲益最高[42]。預防癌癥患者VTE的發生，低分子肝素應用6個月，比華法林更有效且不增加出血的風險[43]。
肺癌患者預防性應用抗凝藥物臨床是否獲益仍然存在爭論。薈萃分析發現肺癌患者輔助應用低分子肝素可提高患者1年和2年生存率，但未能提高患者半年內生存率；亞組分析顯示局限期SCLC和NSCLC患者的生存均顯著獲益[44]。在癌癥患者中，目前的依據并不支持對中心靜脈置管或圍手術期患者常規抗凝治療，抗凝治療或許能提高生存率，但需要更多的數據決定哪些患者更能受益[45]。有研究認為，低分子肝素并沒有提高肺癌并發VTE患者的整體生存率[46]。
五 治療
國內外腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南[36-37]推薦的治療措施：對于不合并抗凝禁忌癥的腫瘤患者，一旦確診VTE，應立即開始治療(療程5 d~7 d)，可以使用低分子肝素、普通肝素(靜脈給藥)或磺達肝癸鈉。對于合并VTE的腫瘤患者，低分子肝素長期治療效果更佳，因此急性期治療采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌癥。如果將采用華法林作為長期用藥，那么應該有一個短期的、至少5~7 d的過渡期，在這個期間，聯合使用注射用抗凝藥物(如普通肝素、低分子肝素或磺達肝癸鈉)與華法林，直至國際標準化比值≥2。腫瘤DVT患者應接受3~6個月以上的低分子肝素或華法林治療，而合并PE的患者應接受6~12個月以上的治療。推薦低分子肝素單藥治療(不聯合華法林)用于近端DVT或PE的長期治療，和無抗凝禁忌證的晚期或轉移性腫瘤患者的復發性VTE的預防性治療。對于活動性腫瘤或持續高危的患者，應考慮無限期抗凝治療。
研究發現肺癌并發VTE患者應用低分子肝素單藥治療要多于其他腫瘤患者[47]。低分子肝素由于出血風險小而優于維生素K抑制劑[44]。超過6個月的低分子肝素治療要個體化決定[10]。
低分子肝素除具有抗凝作用，其在肺癌患者免疫調節方面也有明顯作用，在改善惡性腫瘤并發VTE患者生存期方面效果也較好，但具體的機制目前尚未完全闡明。經過低分子肝素治療的肺癌患者免疫功能明顯提高，低分子肝素能夠有效提高自然殺傷細胞的活性[48]。通過抑制肌動蛋白細胞骨架的重組，低分子肝素能顯著抑制肺癌細胞的運動, 使其可能成為肺癌輔助治療的一種新藥物[49]。低分子肝素聯合化療耐受性好，可提高SCLC患者總生存期和平均無進展期，可能成為SCLC一種新的治療方案[50]。
六 結語
目前肺癌并發VTE發病率和病死率均較高，此類疾病臨床表現往往比較隱匿，易被臨床醫師忽略。肺癌患者存在高凝狀態，而肺癌本身又是一種出血性疾病，使得肺癌并發VTE的治療存在矛盾，因而臨床中肺癌并發VTE的預防、治療并未得到很好的執行。肺癌并發VTE已經引起越來越多臨床醫師重視，其發病機制及特異性生物標志物，新的預防治療抗凝藥物等都有待進一步研究。