引用本文： 肖永久, 汪建新. 系統性糖皮質激素在呼吸危重癥治療中的獲益與風險. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 619-624. doi: 10.7507/1671-6205.2016142 復制
呼吸危重監護病房(respiratory intensive care unit，RICU)主要收治因呼吸系統疾病如重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重、重癥哮喘、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)等有生命危險的患者，這類患者在基于積極、復雜或包含創傷性操作等在內的急救搶救措施同時，還涉及多藥聯合應用，以挽救生命、改善預后。糖皮質激素作為RICU搶救患者的重要治療藥物之一，常在這類危重癥患者中應用，且認為可為上述患者帶來生存獲益[1-5]，尤其伴有重癥感染時，糖皮質激素的應用可促進局部炎癥吸收，在抑制系統炎癥反應中發揮著積極的作用[4]。但近年對糖皮質激素在RICU中的應用爭議不斷，部分觀點認為其在RICU中并不能使患者有生存獲益，且相關副作用多，尤其是應用后相關RICU獲得性感染致死率的增高，成為了糖皮質激素系統用藥的矛盾焦點[6-9]。本文就系統性糖皮質激素在RICU住院危重癥患者治療中應用的獲益及風險做一綜述，以為糖皮質激素在RICU臨床的應用提供參考。
一 在重癥肺炎、膿毒癥及膿毒癥性休克中的應用獲益與風險
呼吸道感染尤其是肺炎已成為因感染而致死亡的第三位成因[10]，社區獲得性肺炎(CAP)是膿毒癥及膿毒癥休克的主要起始原因，而這二者則是導致長期發病和死亡的高危因素[11]。糖皮質激素作為CAP抗感染治療的重要輔助治療藥物，被推薦在CAP患者尤其是重癥CAP患者中使用。陳麗萍等[12]關于糖皮質激素在CAP療效及安全性評價的Meta分析顯示，944例患者中，糖皮質激素治療組較常規治療組平均住院日縮短[加權均數差(WMD)=-1.70，95%CI-2.01~-1.39，Z=10.81，P＜0.01]，病死率有所下降(WMD=0.77，95%CI 0.46~1.27，Z=1.03，P=0.30)，雖總的RICU入住時間有所延長，但治療組與對照組之間并無差異顯著性(WMD=1.17，95%CI -1.68~4.02，Z=0.81，P=0.42)。該分析也發現系統性糖皮質激素應用后二重感染、高糖血癥發生率及上消化道出血風險上升，但與未應用糖皮質激素患者相比較也未見明顯差異[三者相對危險度(RR)分別為RR=1.32，95%CI 0.66~2.63，Z=0.79，P=0.43；RR=1.84，95%CI 0.76~4.41，Z=1.36，P=0.17；RR=1.98，95%CI 0.37~10.59，Z=0.80，P=0.42]，提示CAP治療中應用糖皮質激素可使患者有一定生存獲益，且安全性較好。重癥肺炎治療常因感染重，同時多合并有膿毒癥或膿毒癥性休克、多器官功能障礙，或急性進展至ARDS，從而易致病情迅速進展進而治療失敗。宋志芳等[13]在研究重癥CAP致ARDS入住RICU并接受機械通氣治療的患者中發現，系統性糖皮質激素的應用可使患者肺炎指數較治療前明顯降低(1.4±0.6比0.9±0.6，P＜0.05)、72 h后動脈血氧合指數明顯增高[(80.7±33.3) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)比(200.5±78.7) mm Hg，P＜0.05]，提示糖皮質激素與機械通氣二者在治療重癥CAP中有協同作用。但該研究為組內治療前后比較，并未與未應用糖皮質激素的患者進行比較，故不能明確肺炎指數及氧合指數的改善是否為糖皮質激素所致。同時，該研究應用糖皮質激素量小于5 mg/kg，也未觀察到糖皮質激素所致相關風險。在一項系統性糖皮質激素應用于重癥肺炎治療失敗的對比研究中，納入的120例患者，其C反應蛋白水平均＞150 mg/L，治療組予以0.5 mg/(kg·12 h)甲潑尼龍，對照組則予安慰劑，兩組雖未見病死率差異，但治療組則明顯降低了治療失敗的風險[13%比31%，比值比(OR)=0.34，95%CI 0.14~0.87，P=0.02]，兩組均出現高糖血癥，發病也無明顯差異(18%比12%，P=0.34)[14]。田欣倫等[15]的Meta分析也顯示，在CAP的治療過程中，系統性糖皮質激素的應用也可小幅降低CAP患者總的病死率且有統計學意義(OR=0.68，95%CI 0.46~0.99，P=0.04)。進一步亞層分析則顯示，其獲益主要來自重癥CAP患者，因為系統性糖皮質激素的應用可以讓這些患者休克發生率、需機械通氣發生率明顯下降(分別為：OR=0.22，95%CI 0.10~0.49，P=0.000 2；OR=0.31，95%CI 0.19~0.51，P＜0.000 01)，患者病死率明顯降低(OR=0.35，95%CI 0.17~0.75，P=0.007)。在糖皮質激素應用過程中觀察到的相關風險主要為高糖血癥(OR=1.90，95%CI 1.29~2.80，P=0.001)，同時需胰島素干預比例也明顯增高，該分析指出：短期，中、小劑量的糖皮質激素系統性應用可使重癥CAP患者治療質量改善，有明顯生存獲益，同時可以減少高糖血癥發生。膿毒癥或膿毒癥性休克是感染死亡的重要原因，尤其休克的發生易導致抗感染治療失敗，系統性糖皮質激素在針對膿毒癥的治療中的尤其是膿毒癥性休克的治療中有非常重要的作用。Annane等[16]在其納入了17項關于糖皮質激素在重癥膿毒癥和膿毒癥休克應用的隨機研究的系統性薈萃分析中證實(n=2 138)，應用了糖皮質激素的治療組患者28 d病死率較對照組明顯降低[388/1 099(35.3%)比400/1 039(38.5%)，RR=0.84，95%CI 0.71~1.00，P=0.05]。其中12項關于延長應用糖皮質激素的隨機研究結果顯示，治療組患者28 d病死率較對照組也有顯著降低[236/629(37.5%)比264/599(44%)，RR=0.84，95%CI 0.72~0.97，P=0.02]，且其中6項研究顯示28 d休克逆轉率明顯增高[322/481(66.9%)比276/471(58.6%)，RR=1.12，95%CI 1.02~1.23，P=0.02]。有8項隨機研究也顯示，系統性糖皮質激素的應用縮短ICU住院時間達4.49 d (95%CI -7.04~-1.94，P＜0.001)。該薈萃分析除評估了系統性糖皮質激素應用的獲益，還針對糖皮質激素應用風險進行了評估，結論認為糖皮質激素的應用導致消化道出血風險有所增高[65/800(8.1%)比56/764(7.3%)，P=0.50]，二重感染率有所增加[184/998(18.4%)比170/950(17.9%)，P=0.92]，同時提到神經肌肉無力[4/407(1%)比7/404(1.7%)，P=0.58]，但上述風險與對照組相比并無顯著性差異。而最主要的風險則是高糖血癥和高鈉血癥，二者發生的風險與對照組相比則顯著增加[分別為：363/703(51.6%)比308/670(46%)，P＜0.001；127/404(31.4%)比77/401(19.2%)，P＜0.001]。肺孢子菌肺炎(PCP)是免疫抑制患者導致急性呼吸衰竭死亡的主要原因，惡性腫瘤、糖皮質激素治療、實體器官或骨髓移植等導致的T細胞抑制均是獲得性感染如PCP的高危因素，隨著T細胞抑制患者的增多，PCP患者的發病率逐步增高[17]，有超過8%的血液病惡性腫瘤患者因PCP入住ICU，且合并PCP的癌癥患者的病死率超過30%[18-19]，而高劑量的糖皮質激素治療明顯降低了HIV陽性患者的病死率[20-21]。Lemiale等[5]回顧性分析了1988年至2011因多種原因但除外HIV陽性羅患PCP并入住監護室的患者，數據顯示高劑量的糖皮質激素可使這些患者病死率下降(未應用糖皮質激素組比值OR=5.64，95%CI 0.70~45.5；低劑量糖皮質激素組OR=1：高劑量糖皮質激素組為9.33，95%CI 1.97~44.3)，與未應用糖皮質激素比較，多因素分析顯示，無論在入住ICU之前還是入住ICU之后，糖皮質激素的應用并未使其ICU獲得性感染的風險增高(P值分別為0.91和0.46)。
二 在慢阻肺急性加重中的應用獲益與風險
慢阻肺急性加重發生最主要的原因就是呼吸道的感染，支氣管鏡研究顯示，在慢阻肺急性加重期間，下呼吸道感染比例最少占據50%[22]。而糖皮質激素作為控制慢阻肺急性加重的一項重要手段，在這類因癥狀明顯加重需入住ICU患者中作為常規藥物使用：或經霧化吸入局部給入，或經口服、靜脈系統給入，后二者即為系統性糖皮質激素給入。2014年一項納入17 239例入住RICU并接受糖皮質激素治療的慢阻肺急性加重患者的研究顯示，有36%的患者應用了低劑量糖皮質激素(＜240 mg甲潑尼龍或等劑量)，而64%的患者應用了高劑量糖皮質激素(＞240 mg甲潑尼龍或等劑量)[1]。通過傾向匹配評分法和不平衡的協變量調整后，低劑量的糖皮質激素雖然沒有顯著降低死亡率(OR=0.85，95%CI 0.71~1.01，P=0.06)，但卻降低了總的住院天數(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、ICU內住院天數(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、住院費用(2 559美元，95%CI 4 508~609美元，P=0.01)及有創通氣時間(-0.29 d，95%CI -0.5~-0.06 d，P=0.01)、對胰島素的需求(22.7%比25.1%，P＜0.01)，同時真菌的感染率降低(22.7%比25.1%，P＜0.01)，并據此認為ICU內慢阻肺急性加重患者每日＜240 mg的糖皮質激素用量為優選劑量。糖皮質激素應用風險首先仍為高糖血癥(優選匹配后高、低劑量糖皮質激素發生率分別為2.1%和1.6%，P=0.07)，部分患者有消化道出血(分別為1.7%和1.4%)、神志不清(分別為0.3%和0.4%)、真菌感染(分別為4.4%和3.3%)，因此鼓勵在監護室對慢阻肺急性加重患者給予較低劑量的糖皮質激素。Walters等[23]對系統性糖皮質激素在慢阻肺急性加重患者的系統分析也得出了相似的結論，即糖皮質激素的應用可以降低總治療失敗的風險及總的住院天數，但ICU入住時間及30 d病死率風險并未降低(12項研究，n=1 319，OR=1.00，95%CI 0.60~1.66)，同時也增加了高糖血癥的風險(OR 2.79，95%CI 1.86~4.19)。而重癥慢阻肺急性加重需應用呼吸機輔助呼吸的患者，系統性糖皮質激素應用則可降低機械通氣時間及無創通氣的失敗率，但也不能改變住院時間，減少ICU入住時間及病死率，同時也增加了高糖血癥的發生率，尤其高劑量糖皮質激素(＞240 mg/d)的應用可增加侵襲性真菌感染的幾率[1, 24]。Sun等[25]在研究慢阻肺急性加重合并重大疾病相關的糖皮質激素不足的患者時指出，腎上腺皮質功能不足可導致糖皮質激素的釋放減少，從而引起機體微循環功能障礙，炎癥擴散及代謝紊亂致病情嚴重，病死率增高，而慢阻肺患者有約4.5%的患者存在腎上腺皮質功能不足，因慢阻肺急性加重入住RICU的患者腎上腺皮質功能不足比例則可達到16%，他們對63例入住ICU的慢阻肺急性加重患者分組并予系統性糖皮質激素治療后發現，每日靜脈給予150 mg小劑量的氫化可的松，連續7 d給藥后，休克患病率較對照組降低(8/32比11/31)，28日未休克患病時間延長[(25.8±4.1) d比(18.2±9.5) d，P＜0.05]，C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6及降鈣素原明顯降低[分別為(5.1±2.3) mg/L比(8.3±3.1) mg/L，(10.4±7.8) μg/L比(17.5±9.7) μg/L，(8.3±3.2) μg/L比(11.4±5.6) μg/L，1.26(0.10，3.2) μg/L比2.03(0.15，5.1) μg/L]。而在整個治療過程中，各組均出現3例應激性潰瘍患者，經積極對癥均獲得迅速改善，未見因糖皮質激素應用導致ICU機械通氣相關性肺炎及神經癥狀的發生，7 d糖皮質激素應用期后并未監測到治療組血糖增高。
三 在重癥哮喘中應用的獲益
哮喘其本質仍為呼吸道的慢性炎癥反應性疾病[26]，其治療方式和普通的炎癥以抗感染為主、糖皮質激素為輔不同，糖皮質激素作為首要治療手段應用，普通或控制穩定的哮喘以局部吸入糖皮質激素治療為主，當急性加重經口鼻吸入已不能獲得有效改善，此時糖皮質激素以系統用藥為主，尤其致死性哮喘發作患者，高劑量的糖皮質激素常作為第一線的用藥[2-3]。在重癥哮喘的監護室初始管理中，推薦初始甲潑尼龍的應用為60 mg/次，每6 h經靜脈給予，可減少致死性哮喘[27]。重癥哮喘綜合征(CAS)是定義嚴重的和突然惡化的哮喘控制，且需要積極和迫切的治療，CAS經常出現威脅性的呼吸衰竭，是危及生命的哮喘、哮喘持續狀態或瀕臨死亡的代名詞，大多數CAS需要入住ICU[28]，系統性糖皮質激素是CAS的關鍵性治療措施，一旦出現CAS應在第一時間給予，且系統性糖皮質激素的迅速應用可改善肺功能、住院率、死亡以及出院后的復發[29-30]，尤其是高劑量的甲潑尼龍(125 mg)與中(40 mg)、低劑量(15 mg)相比，可有效改善第1 d的第1秒用力肺活量，且沒有顯示嚴重的糖皮質激素作用[2]。哮喘婦女孕期非常容易出現哮喘的急性加重，這部分患者出現哮喘輕、中、重度急性加重的比例分別12.6%、25.7%及51.9%[31]。現行的哮喘指南推薦對哮喘急性加重的孕婦其治療方法與非孕婦等同[32-33]。該指南強調治療哮喘的藥物對胎兒的安全性相比與控制不佳的哮喘的風險，不受控制的孕期哮喘被認為增加了圍產期有關并發癥的風險。盡管有這些建議，急診科系統糖皮質激素用于哮喘急性加重的治療的比例仍不到懷孕和非懷孕婦女的20%[34]。Cossette等[35]在研究孕期哮喘急性發作入住ICU的婦女應用系統性糖皮質激素中發現，應用了系統性糖皮質激素的婦女其急性加重的時間相比于未應用的明顯縮短。
四 在ARDS中應用的獲益及風險
ARDS的系統炎癥反應平衡恢復是ARDS患者獲得改善的關鍵，糖皮質激素治療使其受體激活，進而增強了糖皮質激素受體介導的轉錄因子核因子NF-κB的下調從而從細胞水平下調了系統炎癥反應，可降低發病率和提高生存率，且這種效果可被長療程的低到中等劑量糖皮質激素治療顯著增強[4]。Meduri等[36]在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的甲潑尼龍在早期重癥ARDS中的應用研究(例數比63:28)顯示，1 mg/(kg·d)的甲潑尼龍給予，在第7 d時肺損傷評分分值降低1分的比例增加(69.8%比35.7%，RR=1.96，95%CI 1.16~3.30，P=0.002)，自主呼吸比例提高(54.0%比25.0%，RR=2.16，95%CI 1.09~4.26，P=0.01)，機械通氣患者的氧合指數明顯升高[(256±19) mm Hg比(179±21) mm Hg，P=0.006]，無機械通氣時間明顯延長[(2.2±2.1) d比(1.1±1.9) d，P=0.02]，MODS評分明顯降低(0.9±1.1比1.9±1.4，P=0.002)，C反應蛋白的濃度也明顯降低[(2.9±4.1) mg/dL比(13.1±6.8) mg/dL，P＜0.000 1)，新的感染及機械通氣相關性肺炎的比例降低(分別為15.9%比28.6%，P=0.16；6.4%比21.4%，P=0.06)，總的呼吸機應用時間明顯縮短(中位數比：5 d比9.5 d，P=0.002)，總的無機械通氣時間明顯縮短[(16.5±10.1) d比(8.7±10.2) d，P=0.001)，監護室滯留時間明顯縮短(中位數比：7 d比14.5 d，P=0.007)，存活率明顯增高(79.4%比57.4%，RR=1.39，95%CI 0.98~1.96，P=0.03)，糖皮質激素治療也未增加感染的風險(RR=0.77，95% CI 0.56~1.08，P=0.13)。Tang等[37]對糖皮質激素在急性肺損傷及ARDS中應用的Meta分析包含了4項隨機對照研究及5項隊列研究，結果發現糖皮質激素治療組與對照組病死率比較明顯降低(例數比331:317，RR=0.62，95%CI 0.43~0.91，P=0.01)，總的無機械通氣時間明顯縮短(例數比140:167，4.8 d比4.4 d，P=0.03)，氧合指數明顯增高＞50%(例數比221:199，P=0.04)，MODS評分降低了32%(例數比132:108，P＜0.01)，ICU滯留時間縮短，肺損傷評分降低18%(P＞0.05)，且糖皮質激素所致的感染及神經肌肉并發癥與未應用糖皮質激素相比較結果并無顯著差異，分析中也未提到高糖血癥等其他風險。與此相同，一項28 d治療結果對照試驗(1B級)數據顯示，無機械通氣天數(WMD=6.58 d，95%CI 2.93~10.23，P＜0.001)及非ICU天數明顯增加且優于任何其他干預措施(WMD=7.02 d，95%CI 3.20~10.85，P＜0.001)[4]。4項延長應用甲潑尼龍的隨機對照研究(n=332)以及4項氫化可的松隨機對照研究(n=297)的薈萃分析也顯示, 以28 d為研究終點，與對照組相比較，治療組未到達自主呼吸過程中死亡人數比例明顯低于對照組(12%比29%，P＜0.001)，恢復到自主呼吸的患者比例明顯高于對照組(80%比50%，P＜0.001)，且恢復自主呼吸的時間明顯縮短[風險比(HR=2.59，95%CI 1.95~3.43，P＜0.001]，院內病死率明顯降低(20%比33%，P=0.006)，而氫化可的松的研究則顯示其院內病死率明顯降低(36%比49%，RR=0.76，95%CI 0.59~0.98，P=0.035)，且并沒有增加感染的風險(RR=0.77，95%CI 0.56~1.08，P=0.13)[38]。ARDS也易導致腎上腺皮質功能障礙，從而導致內源性皮質激素分泌的不足，從而影響ARDS患者的預后。劉玲等[39]在探討應激劑量糖皮質激素對合并危重病相關皮質醇不足(CIRCI)的早期ARDS患者治療的研究中發現，與對照組相比治療組患者28 d內生存時間明顯延長, 休克發生率明顯下降(5/12比10/14，P＜0.05)，且經乳酸水平調整后治療組28 d病死率較對照組有所下降(2.6/12比5.8/14，P＞0.05)，兩組并發癥發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。不良反應主要表現為應激性潰瘍(治療組4例，對照組3例)，未發現精神紊亂癥狀等其他糖皮質激素應用風險。
五 糖皮質激素應用的其他可能風險
糖皮質激素在治療上述疾病的過程中，患者在獲益的同時，也產生了相關風險，主要表現為高糖血癥需胰島素干預，且主要出現在CAP及慢阻肺急性加重患者，重癥哮喘及ARDS糖皮質激素應用過程中較少提到相關風險，但在RICU，系統性應用糖皮質激素尚存在其他風險，尤其是在行氣管插管有創呼吸機輔助呼吸患者中。Ranzani等[6]對糖皮質激素前瞻性對照研究結果認為，呼吸機相關性肺炎(VAP)患者在使用糖皮質激素后其28 d病死率比未使用患者反而更高，糖皮質激素的累積劑量對死亡風險無顯著影響，但在接受糖皮質激素治療的患者中，細菌負荷更高。系統性糖皮質激素的應用，也可導致ICU機械通氣患者獲得性肺炎及肺外感染的風險，深部真菌感染率增高[7-9]，且糖皮質激素的應用是深部真菌感染的獨立危險因素[9]。故國內外目前對系統性糖皮質激素在氣管插管患者中的應用持否定態度。而在上述未涉及到呼吸機輔助通氣的研究中，多數提到的糖皮質激素的副作用為高糖血癥、上消化道出血及高鈉血癥，但與未應用系統性糖皮質激素相比較并無明顯差異。同時，哮喘患者插管過程中如應用了非去極化肌松劑，再聯用糖皮質激素時，則會導致與非去極化肌松劑使用相關的肌肉疲軟延長的風險，這種風險與二者的劑量及應用時間相關[27]。
綜上，在重癥肺炎、重癥膿毒癥及膿毒癥性休克、重癥哮喘及ARDS等疾病需入住ICU的患者，尤其有宿主因素的PCP所致重癥肺炎患者中系統性的應用糖皮質激素可使患者有明顯的生存獲益，在這類疾病的危重患者中應大力提倡糖皮質激素的應用，且應以短療程、中-小劑量為主。非重癥CAP患者及慢阻肺急性加重患者系統性糖皮質激素的應用雖不能使患者有明顯的生存獲益，但也可以改善入院后患者的病情，降低住院時間、住院負擔以及改善生活質量，可根據患者的情況酌情小劑量、短期應用。系統性糖皮質激素的應用勢必帶來相應的副作用，高糖血癥是應用過程中發生風險最高的副作用，需要采取相應胰島素的針對性應用。而應用有創呼吸機存在VAP或是評估可能存在這種風險的院內獲得性感染患者，糖皮質激素的應用非但不能使得患者獲益，反而增加感染幾率，患者病死率增高。因此，RICU糖皮質激素的應用需嚴格掌握疾病應用條件的適應證，以避免糖皮質激素的不合理應用導致的死亡風險增高。
呼吸危重監護病房(respiratory intensive care unit，RICU)主要收治因呼吸系統疾病如重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重、重癥哮喘、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)等有生命危險的患者，這類患者在基于積極、復雜或包含創傷性操作等在內的急救搶救措施同時，還涉及多藥聯合應用，以挽救生命、改善預后。糖皮質激素作為RICU搶救患者的重要治療藥物之一，常在這類危重癥患者中應用，且認為可為上述患者帶來生存獲益[1-5]，尤其伴有重癥感染時，糖皮質激素的應用可促進局部炎癥吸收，在抑制系統炎癥反應中發揮著積極的作用[4]。但近年對糖皮質激素在RICU中的應用爭議不斷，部分觀點認為其在RICU中并不能使患者有生存獲益，且相關副作用多，尤其是應用后相關RICU獲得性感染致死率的增高，成為了糖皮質激素系統用藥的矛盾焦點[6-9]。本文就系統性糖皮質激素在RICU住院危重癥患者治療中應用的獲益及風險做一綜述，以為糖皮質激素在RICU臨床的應用提供參考。
一 在重癥肺炎、膿毒癥及膿毒癥性休克中的應用獲益與風險
呼吸道感染尤其是肺炎已成為因感染而致死亡的第三位成因[10]，社區獲得性肺炎(CAP)是膿毒癥及膿毒癥休克的主要起始原因，而這二者則是導致長期發病和死亡的高危因素[11]。糖皮質激素作為CAP抗感染治療的重要輔助治療藥物，被推薦在CAP患者尤其是重癥CAP患者中使用。陳麗萍等[12]關于糖皮質激素在CAP療效及安全性評價的Meta分析顯示，944例患者中，糖皮質激素治療組較常規治療組平均住院日縮短[加權均數差(WMD)=-1.70，95%CI-2.01~-1.39，Z=10.81，P＜0.01]，病死率有所下降(WMD=0.77，95%CI 0.46~1.27，Z=1.03，P=0.30)，雖總的RICU入住時間有所延長，但治療組與對照組之間并無差異顯著性(WMD=1.17，95%CI -1.68~4.02，Z=0.81，P=0.42)。該分析也發現系統性糖皮質激素應用后二重感染、高糖血癥發生率及上消化道出血風險上升，但與未應用糖皮質激素患者相比較也未見明顯差異[三者相對危險度(RR)分別為RR=1.32，95%CI 0.66~2.63，Z=0.79，P=0.43；RR=1.84，95%CI 0.76~4.41，Z=1.36，P=0.17；RR=1.98，95%CI 0.37~10.59，Z=0.80，P=0.42]，提示CAP治療中應用糖皮質激素可使患者有一定生存獲益，且安全性較好。重癥肺炎治療常因感染重，同時多合并有膿毒癥或膿毒癥性休克、多器官功能障礙，或急性進展至ARDS，從而易致病情迅速進展進而治療失敗。宋志芳等[13]在研究重癥CAP致ARDS入住RICU并接受機械通氣治療的患者中發現，系統性糖皮質激素的應用可使患者肺炎指數較治療前明顯降低(1.4±0.6比0.9±0.6，P＜0.05)、72 h后動脈血氧合指數明顯增高[(80.7±33.3) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)比(200.5±78.7) mm Hg，P＜0.05]，提示糖皮質激素與機械通氣二者在治療重癥CAP中有協同作用。但該研究為組內治療前后比較，并未與未應用糖皮質激素的患者進行比較，故不能明確肺炎指數及氧合指數的改善是否為糖皮質激素所致。同時，該研究應用糖皮質激素量小于5 mg/kg，也未觀察到糖皮質激素所致相關風險。在一項系統性糖皮質激素應用于重癥肺炎治療失敗的對比研究中，納入的120例患者，其C反應蛋白水平均＞150 mg/L，治療組予以0.5 mg/(kg·12 h)甲潑尼龍，對照組則予安慰劑，兩組雖未見病死率差異，但治療組則明顯降低了治療失敗的風險[13%比31%，比值比(OR)=0.34，95%CI 0.14~0.87，P=0.02]，兩組均出現高糖血癥，發病也無明顯差異(18%比12%，P=0.34)[14]。田欣倫等[15]的Meta分析也顯示，在CAP的治療過程中，系統性糖皮質激素的應用也可小幅降低CAP患者總的病死率且有統計學意義(OR=0.68，95%CI 0.46~0.99，P=0.04)。進一步亞層分析則顯示，其獲益主要來自重癥CAP患者，因為系統性糖皮質激素的應用可以讓這些患者休克發生率、需機械通氣發生率明顯下降(分別為：OR=0.22，95%CI 0.10~0.49，P=0.000 2；OR=0.31，95%CI 0.19~0.51，P＜0.000 01)，患者病死率明顯降低(OR=0.35，95%CI 0.17~0.75，P=0.007)。在糖皮質激素應用過程中觀察到的相關風險主要為高糖血癥(OR=1.90，95%CI 1.29~2.80，P=0.001)，同時需胰島素干預比例也明顯增高，該分析指出：短期，中、小劑量的糖皮質激素系統性應用可使重癥CAP患者治療質量改善，有明顯生存獲益，同時可以減少高糖血癥發生。膿毒癥或膿毒癥性休克是感染死亡的重要原因，尤其休克的發生易導致抗感染治療失敗，系統性糖皮質激素在針對膿毒癥的治療中的尤其是膿毒癥性休克的治療中有非常重要的作用。Annane等[16]在其納入了17項關于糖皮質激素在重癥膿毒癥和膿毒癥休克應用的隨機研究的系統性薈萃分析中證實(n=2 138)，應用了糖皮質激素的治療組患者28 d病死率較對照組明顯降低[388/1 099(35.3%)比400/1 039(38.5%)，RR=0.84，95%CI 0.71~1.00，P=0.05]。其中12項關于延長應用糖皮質激素的隨機研究結果顯示，治療組患者28 d病死率較對照組也有顯著降低[236/629(37.5%)比264/599(44%)，RR=0.84，95%CI 0.72~0.97，P=0.02]，且其中6項研究顯示28 d休克逆轉率明顯增高[322/481(66.9%)比276/471(58.6%)，RR=1.12，95%CI 1.02~1.23，P=0.02]。有8項隨機研究也顯示，系統性糖皮質激素的應用縮短ICU住院時間達4.49 d (95%CI -7.04~-1.94，P＜0.001)。該薈萃分析除評估了系統性糖皮質激素應用的獲益，還針對糖皮質激素應用風險進行了評估，結論認為糖皮質激素的應用導致消化道出血風險有所增高[65/800(8.1%)比56/764(7.3%)，P=0.50]，二重感染率有所增加[184/998(18.4%)比170/950(17.9%)，P=0.92]，同時提到神經肌肉無力[4/407(1%)比7/404(1.7%)，P=0.58]，但上述風險與對照組相比并無顯著性差異。而最主要的風險則是高糖血癥和高鈉血癥，二者發生的風險與對照組相比則顯著增加[分別為：363/703(51.6%)比308/670(46%)，P＜0.001；127/404(31.4%)比77/401(19.2%)，P＜0.001]。肺孢子菌肺炎(PCP)是免疫抑制患者導致急性呼吸衰竭死亡的主要原因，惡性腫瘤、糖皮質激素治療、實體器官或骨髓移植等導致的T細胞抑制均是獲得性感染如PCP的高危因素，隨著T細胞抑制患者的增多，PCP患者的發病率逐步增高[17]，有超過8%的血液病惡性腫瘤患者因PCP入住ICU，且合并PCP的癌癥患者的病死率超過30%[18-19]，而高劑量的糖皮質激素治療明顯降低了HIV陽性患者的病死率[20-21]。Lemiale等[5]回顧性分析了1988年至2011因多種原因但除外HIV陽性羅患PCP并入住監護室的患者，數據顯示高劑量的糖皮質激素可使這些患者病死率下降(未應用糖皮質激素組比值OR=5.64，95%CI 0.70~45.5；低劑量糖皮質激素組OR=1：高劑量糖皮質激素組為9.33，95%CI 1.97~44.3)，與未應用糖皮質激素比較，多因素分析顯示，無論在入住ICU之前還是入住ICU之后，糖皮質激素的應用并未使其ICU獲得性感染的風險增高(P值分別為0.91和0.46)。
二 在慢阻肺急性加重中的應用獲益與風險
慢阻肺急性加重發生最主要的原因就是呼吸道的感染，支氣管鏡研究顯示，在慢阻肺急性加重期間，下呼吸道感染比例最少占據50%[22]。而糖皮質激素作為控制慢阻肺急性加重的一項重要手段，在這類因癥狀明顯加重需入住ICU患者中作為常規藥物使用：或經霧化吸入局部給入，或經口服、靜脈系統給入，后二者即為系統性糖皮質激素給入。2014年一項納入17 239例入住RICU并接受糖皮質激素治療的慢阻肺急性加重患者的研究顯示，有36%的患者應用了低劑量糖皮質激素(＜240 mg甲潑尼龍或等劑量)，而64%的患者應用了高劑量糖皮質激素(＞240 mg甲潑尼龍或等劑量)[1]。通過傾向匹配評分法和不平衡的協變量調整后，低劑量的糖皮質激素雖然沒有顯著降低死亡率(OR=0.85，95%CI 0.71~1.01，P=0.06)，但卻降低了總的住院天數(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、ICU內住院天數(-0.44 d，95%CI -0.67~-0.21 d，P＜0.01)、住院費用(2 559美元，95%CI 4 508~609美元，P=0.01)及有創通氣時間(-0.29 d，95%CI -0.5~-0.06 d，P=0.01)、對胰島素的需求(22.7%比25.1%，P＜0.01)，同時真菌的感染率降低(22.7%比25.1%，P＜0.01)，并據此認為ICU內慢阻肺急性加重患者每日＜240 mg的糖皮質激素用量為優選劑量。糖皮質激素應用風險首先仍為高糖血癥(優選匹配后高、低劑量糖皮質激素發生率分別為2.1%和1.6%，P=0.07)，部分患者有消化道出血(分別為1.7%和1.4%)、神志不清(分別為0.3%和0.4%)、真菌感染(分別為4.4%和3.3%)，因此鼓勵在監護室對慢阻肺急性加重患者給予較低劑量的糖皮質激素。Walters等[23]對系統性糖皮質激素在慢阻肺急性加重患者的系統分析也得出了相似的結論，即糖皮質激素的應用可以降低總治療失敗的風險及總的住院天數，但ICU入住時間及30 d病死率風險并未降低(12項研究，n=1 319，OR=1.00，95%CI 0.60~1.66)，同時也增加了高糖血癥的風險(OR 2.79，95%CI 1.86~4.19)。而重癥慢阻肺急性加重需應用呼吸機輔助呼吸的患者，系統性糖皮質激素應用則可降低機械通氣時間及無創通氣的失敗率，但也不能改變住院時間，減少ICU入住時間及病死率，同時也增加了高糖血癥的發生率，尤其高劑量糖皮質激素(＞240 mg/d)的應用可增加侵襲性真菌感染的幾率[1, 24]。Sun等[25]在研究慢阻肺急性加重合并重大疾病相關的糖皮質激素不足的患者時指出，腎上腺皮質功能不足可導致糖皮質激素的釋放減少，從而引起機體微循環功能障礙，炎癥擴散及代謝紊亂致病情嚴重，病死率增高，而慢阻肺患者有約4.5%的患者存在腎上腺皮質功能不足，因慢阻肺急性加重入住RICU的患者腎上腺皮質功能不足比例則可達到16%，他們對63例入住ICU的慢阻肺急性加重患者分組并予系統性糖皮質激素治療后發現，每日靜脈給予150 mg小劑量的氫化可的松，連續7 d給藥后，休克患病率較對照組降低(8/32比11/31)，28日未休克患病時間延長[(25.8±4.1) d比(18.2±9.5) d，P＜0.05]，C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6及降鈣素原明顯降低[分別為(5.1±2.3) mg/L比(8.3±3.1) mg/L，(10.4±7.8) μg/L比(17.5±9.7) μg/L，(8.3±3.2) μg/L比(11.4±5.6) μg/L，1.26(0.10，3.2) μg/L比2.03(0.15，5.1) μg/L]。而在整個治療過程中，各組均出現3例應激性潰瘍患者，經積極對癥均獲得迅速改善，未見因糖皮質激素應用導致ICU機械通氣相關性肺炎及神經癥狀的發生，7 d糖皮質激素應用期后并未監測到治療組血糖增高。
三 在重癥哮喘中應用的獲益
哮喘其本質仍為呼吸道的慢性炎癥反應性疾病[26]，其治療方式和普通的炎癥以抗感染為主、糖皮質激素為輔不同，糖皮質激素作為首要治療手段應用，普通或控制穩定的哮喘以局部吸入糖皮質激素治療為主，當急性加重經口鼻吸入已不能獲得有效改善，此時糖皮質激素以系統用藥為主，尤其致死性哮喘發作患者，高劑量的糖皮質激素常作為第一線的用藥[2-3]。在重癥哮喘的監護室初始管理中，推薦初始甲潑尼龍的應用為60 mg/次，每6 h經靜脈給予，可減少致死性哮喘[27]。重癥哮喘綜合征(CAS)是定義嚴重的和突然惡化的哮喘控制，且需要積極和迫切的治療，CAS經常出現威脅性的呼吸衰竭，是危及生命的哮喘、哮喘持續狀態或瀕臨死亡的代名詞，大多數CAS需要入住ICU[28]，系統性糖皮質激素是CAS的關鍵性治療措施，一旦出現CAS應在第一時間給予，且系統性糖皮質激素的迅速應用可改善肺功能、住院率、死亡以及出院后的復發[29-30]，尤其是高劑量的甲潑尼龍(125 mg)與中(40 mg)、低劑量(15 mg)相比，可有效改善第1 d的第1秒用力肺活量，且沒有顯示嚴重的糖皮質激素作用[2]。哮喘婦女孕期非常容易出現哮喘的急性加重，這部分患者出現哮喘輕、中、重度急性加重的比例分別12.6%、25.7%及51.9%[31]。現行的哮喘指南推薦對哮喘急性加重的孕婦其治療方法與非孕婦等同[32-33]。該指南強調治療哮喘的藥物對胎兒的安全性相比與控制不佳的哮喘的風險，不受控制的孕期哮喘被認為增加了圍產期有關并發癥的風險。盡管有這些建議，急診科系統糖皮質激素用于哮喘急性加重的治療的比例仍不到懷孕和非懷孕婦女的20%[34]。Cossette等[35]在研究孕期哮喘急性發作入住ICU的婦女應用系統性糖皮質激素中發現，應用了系統性糖皮質激素的婦女其急性加重的時間相比于未應用的明顯縮短。
四 在ARDS中應用的獲益及風險
ARDS的系統炎癥反應平衡恢復是ARDS患者獲得改善的關鍵，糖皮質激素治療使其受體激活，進而增強了糖皮質激素受體介導的轉錄因子核因子NF-κB的下調從而從細胞水平下調了系統炎癥反應，可降低發病率和提高生存率，且這種效果可被長療程的低到中等劑量糖皮質激素治療顯著增強[4]。Meduri等[36]在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的甲潑尼龍在早期重癥ARDS中的應用研究(例數比63:28)顯示，1 mg/(kg·d)的甲潑尼龍給予，在第7 d時肺損傷評分分值降低1分的比例增加(69.8%比35.7%，RR=1.96，95%CI 1.16~3.30，P=0.002)，自主呼吸比例提高(54.0%比25.0%，RR=2.16，95%CI 1.09~4.26，P=0.01)，機械通氣患者的氧合指數明顯升高[(256±19) mm Hg比(179±21) mm Hg，P=0.006]，無機械通氣時間明顯延長[(2.2±2.1) d比(1.1±1.9) d，P=0.02]，MODS評分明顯降低(0.9±1.1比1.9±1.4，P=0.002)，C反應蛋白的濃度也明顯降低[(2.9±4.1) mg/dL比(13.1±6.8) mg/dL，P＜0.000 1)，新的感染及機械通氣相關性肺炎的比例降低(分別為15.9%比28.6%，P=0.16；6.4%比21.4%，P=0.06)，總的呼吸機應用時間明顯縮短(中位數比：5 d比9.5 d，P=0.002)，總的無機械通氣時間明顯縮短[(16.5±10.1) d比(8.7±10.2) d，P=0.001)，監護室滯留時間明顯縮短(中位數比：7 d比14.5 d，P=0.007)，存活率明顯增高(79.4%比57.4%，RR=1.39，95%CI 0.98~1.96，P=0.03)，糖皮質激素治療也未增加感染的風險(RR=0.77，95% CI 0.56~1.08，P=0.13)。Tang等[37]對糖皮質激素在急性肺損傷及ARDS中應用的Meta分析包含了4項隨機對照研究及5項隊列研究，結果發現糖皮質激素治療組與對照組病死率比較明顯降低(例數比331:317，RR=0.62，95%CI 0.43~0.91，P=0.01)，總的無機械通氣時間明顯縮短(例數比140:167，4.8 d比4.4 d，P=0.03)，氧合指數明顯增高＞50%(例數比221:199，P=0.04)，MODS評分降低了32%(例數比132:108，P＜0.01)，ICU滯留時間縮短，肺損傷評分降低18%(P＞0.05)，且糖皮質激素所致的感染及神經肌肉并發癥與未應用糖皮質激素相比較結果并無顯著差異，分析中也未提到高糖血癥等其他風險。與此相同，一項28 d治療結果對照試驗(1B級)數據顯示，無機械通氣天數(WMD=6.58 d，95%CI 2.93~10.23，P＜0.001)及非ICU天數明顯增加且優于任何其他干預措施(WMD=7.02 d，95%CI 3.20~10.85，P＜0.001)[4]。4項延長應用甲潑尼龍的隨機對照研究(n=332)以及4項氫化可的松隨機對照研究(n=297)的薈萃分析也顯示, 以28 d為研究終點，與對照組相比較，治療組未到達自主呼吸過程中死亡人數比例明顯低于對照組(12%比29%，P＜0.001)，恢復到自主呼吸的患者比例明顯高于對照組(80%比50%，P＜0.001)，且恢復自主呼吸的時間明顯縮短[風險比(HR=2.59，95%CI 1.95~3.43，P＜0.001]，院內病死率明顯降低(20%比33%，P=0.006)，而氫化可的松的研究則顯示其院內病死率明顯降低(36%比49%，RR=0.76，95%CI 0.59~0.98，P=0.035)，且并沒有增加感染的風險(RR=0.77，95%CI 0.56~1.08，P=0.13)[38]。ARDS也易導致腎上腺皮質功能障礙，從而導致內源性皮質激素分泌的不足，從而影響ARDS患者的預后。劉玲等[39]在探討應激劑量糖皮質激素對合并危重病相關皮質醇不足(CIRCI)的早期ARDS患者治療的研究中發現，與對照組相比治療組患者28 d內生存時間明顯延長, 休克發生率明顯下降(5/12比10/14，P＜0.05)，且經乳酸水平調整后治療組28 d病死率較對照組有所下降(2.6/12比5.8/14，P＞0.05)，兩組并發癥發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。不良反應主要表現為應激性潰瘍(治療組4例，對照組3例)，未發現精神紊亂癥狀等其他糖皮質激素應用風險。
五 糖皮質激素應用的其他可能風險
糖皮質激素在治療上述疾病的過程中，患者在獲益的同時，也產生了相關風險，主要表現為高糖血癥需胰島素干預，且主要出現在CAP及慢阻肺急性加重患者，重癥哮喘及ARDS糖皮質激素應用過程中較少提到相關風險，但在RICU，系統性應用糖皮質激素尚存在其他風險，尤其是在行氣管插管有創呼吸機輔助呼吸患者中。Ranzani等[6]對糖皮質激素前瞻性對照研究結果認為，呼吸機相關性肺炎(VAP)患者在使用糖皮質激素后其28 d病死率比未使用患者反而更高，糖皮質激素的累積劑量對死亡風險無顯著影響，但在接受糖皮質激素治療的患者中，細菌負荷更高。系統性糖皮質激素的應用，也可導致ICU機械通氣患者獲得性肺炎及肺外感染的風險，深部真菌感染率增高[7-9]，且糖皮質激素的應用是深部真菌感染的獨立危險因素[9]。故國內外目前對系統性糖皮質激素在氣管插管患者中的應用持否定態度。而在上述未涉及到呼吸機輔助通氣的研究中，多數提到的糖皮質激素的副作用為高糖血癥、上消化道出血及高鈉血癥，但與未應用系統性糖皮質激素相比較并無明顯差異。同時，哮喘患者插管過程中如應用了非去極化肌松劑，再聯用糖皮質激素時，則會導致與非去極化肌松劑使用相關的肌肉疲軟延長的風險，這種風險與二者的劑量及應用時間相關[27]。
綜上，在重癥肺炎、重癥膿毒癥及膿毒癥性休克、重癥哮喘及ARDS等疾病需入住ICU的患者，尤其有宿主因素的PCP所致重癥肺炎患者中系統性的應用糖皮質激素可使患者有明顯的生存獲益，在這類疾病的危重患者中應大力提倡糖皮質激素的應用，且應以短療程、中-小劑量為主。非重癥CAP患者及慢阻肺急性加重患者系統性糖皮質激素的應用雖不能使患者有明顯的生存獲益，但也可以改善入院后患者的病情，降低住院時間、住院負擔以及改善生活質量，可根據患者的情況酌情小劑量、短期應用。系統性糖皮質激素的應用勢必帶來相應的副作用，高糖血癥是應用過程中發生風險最高的副作用，需要采取相應胰島素的針對性應用。而應用有創呼吸機存在VAP或是評估可能存在這種風險的院內獲得性感染患者，糖皮質激素的應用非但不能使得患者獲益，反而增加感染幾率，患者病死率增高。因此，RICU糖皮質激素的應用需嚴格掌握疾病應用條件的適應證，以避免糖皮質激素的不合理應用導致的死亡風險增高。