引用本文： 陳小波, 羅群, 李時悅. 以急性間質性肺炎為主要癥狀的多發性肌炎/皮肌炎八例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 589-592. doi: 10.7507/1671-6205.2016134 復制
多發性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(derma-tomyositis，DM)是一組以肌肉和/或皮膚損害為主要特征的全身性自身免疫性疾病，可伴發各種內臟損害，而繼發間質性肺炎是PM/DM最常見的并發癥以及影響預后的重要因素，其中以急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)為主要癥狀的PM/DM診斷難度大，進展快，預后最差[1]。該類疾病在國內僅見于個案報道，本研究回顧性分析2009年10月至2015年6月在廣州醫科大學附屬第一醫院以AIP為主要癥狀的8例PM/DM患者的臨床資料，并結合相關文獻分析其臨床特點、診治及轉歸，為該類疾病的診治提供參考。
對象與方法
一 對象
回顧性分析2009年10月至2015年6月在廣州醫科大學附屬第一醫院以AIP為主要癥狀的8例PM/DM患者的臨床資料。納入標準：(1)?符合PM/DM的Bohan和Peter的診斷標準[2]；(2)?以AIP為主要癥狀。AIP定義為急性起病并迅速進展為呼吸功能衰竭，臨床表現與不明原因的特發性急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)一致，胸部影像學表現為肺彌漫浸潤影，且病理類型為彌漫性肺泡損害(diffuse alveolar damage，DAD)的間質性肺炎[3]。排除標準：(1)?因感染、腫瘤、生物化學損傷等其他因素引起的間質性肺炎；(2)?合并其他彌漫性結締組織病的重疊綜合征，繼發性干燥綜合征不在排除之列；(3)?HIV感染者。
二 方法
收集患者的臨床資料：年齡、性別、癥狀和體征、實驗室指標、肌電圖、肌活檢病理、胸部高分辨率CT (HRCT)、病原學實驗室檢查(包括痰培養、巨細胞病毒等)、用藥情況及轉歸。
結果
一 一般情況
8例患者中，男2例，女6例；年齡45~64歲，平均年齡(54.8±9.2)歲；入院前病程為5~14 d。臨床癥狀主要為發熱(8例)、氣促(8例)、進行性呼吸困難(8例)、干咳(6例)，關節疼痛(6例)、近端肌力減退(8例)，無明顯肌痛、心悸、胸悶，7例有典型皮疹(即眶周水腫性紅斑、Gottron征、甲根皺襞僵直擴張性毛細血管性紅斑)。
二 實驗室檢查
血常規白細胞總數為(7.64~14.3)×109/L，氧合指數平均(118.7±24.2) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，血清肌酸激酶升高2例，抗Jo-1抗體、ANA等自身抗體譜均為陰性。痰培養、血清降鈣素原、真菌抗原三項、真菌G試驗、巨細胞病毒、EB病毒檢測等病原學檢查均為陰性。結果見表 1。
表1
8例患者主要實驗室檢查
三 肌電圖檢查
8例患者行肌電圖檢查，其中1例為廣泛性神經源性損害，其余7例為肌源性損害。
四 肌肉及支氣管鏡肺活檢病理
7例患者行肌肉活檢，結果提示肌纖維萎縮變性、炎細胞浸潤、間質細胞變性、血管壁增厚、肌纖維比例失常、結構紊亂等。4例患者支氣管鏡肺活檢病理提示為間質性肺炎改變，其余4例因肺功能較差無法耐受支氣管鏡檢查。
五 影像學特征
HRCT均顯示兩肺彌漫磨玻璃密度影或實變影，伴有散在斑片狀、網格狀影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下區為著；肺容積縮小。2例患者合并氣胸及縱隔氣腫。結果見圖 1。
圖1
患者胸部HRCT像??兩肺彌漫磨玻璃密度影，伴有散在斑片狀影
六 治療和轉歸
入院后第2~5(2.3±1.4) d使用甲基潑尼松龍靜脈治療，劑量為240~500 mg/d，其中4例患者加用了靜脈環磷酰胺治療。在使用甲基潑尼松龍及環磷酰胺過程中使用廣譜抗生素預防性抗感染，5例同時預防性使用抗真菌及抗病毒治療。住院時間為22~130 d，平均住院時間(45.1±41.9) d，入院第1 d即使用無創正壓機械通氣，所有患者均放置胃管減少誤吸。1例患者后期病情加重入住重癥監護室并行有創機械通氣。6例患者好轉出院，2例死亡。隨訪6~18個月，患者間質性肺炎病灶較前明顯減少吸收，病情穩定。
討論
Mills等[4]首次報道1例DM繼發間質性肺炎以來，PM/DM繼發間質性肺炎逐漸受到重視，國外報道PM/DM合并間質性肺炎的發生率約為20%~86%[5-7]，間質性肺炎是PM/DM常見的并發癥之一，也是引起患者死亡的主要原因之一。AIP為特發性間質性肺炎中的一種類型，為肺的急性損傷性病變。本文總結繼發于PM/DM的間質性肺炎，且其臨床表現與AIP一致，以急進性間質性肺炎為主要癥狀的PM/DM患者因其病情進展快，診斷難度大，治療效果差，病死率高，因此應引起臨床醫生的重視。
急進性間質性肺炎為主要癥狀的PM/DM診斷需符合兩方面，首先符合PM/DM的診斷標準，且必須符合AIP的診斷標準。PM/DM的診斷包括根據患者對稱性近端肌力減、疼痛和觸痛，伴同特征性皮膚損害如以眶周為中心的紫紅色浮腫性斑、Gottron征以及甲根皺襞僵直擴張性毛細血管性紅斑，再結合血清肌酶的增高，必要時結合肌電圖的改變以及病變肌肉的活組織檢查，可以確診本病。本組8例患者均有近端肌力減退，7例患者有典型的皮疹，1例患者無皮疹，但肌電圖及肌肉活檢均支持PM診斷。本組患者抗Jo-1抗體及ANA等自身抗體譜均為陰性，這與國內報道相似[8]，提示本病可能為PM/DM中的一種亞型。由于患者病情危重，呼吸衰竭明顯，可能會掩蓋患者肌無力的癥狀，因此詳細詢問病史及體格檢查非常重要。
PM/DM相關間質性肺炎按其病理類型可表現為以下四種類型：尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)、非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)以及DAD。在同一患者可表現為其中一種或多種病理類型同時存在，其中以NSIP最為常見，所占比例可高達75%[9]。目前，PM/DM相關間質性肺炎按肺部臨床表現可分為三種類型[10]：①AIP：病理類型為DAD且臨床表現與ARDS一致；②亞急性或慢性間質性肺炎：病理類型為機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)或OP合并NSIP，通常對糖皮質激素治療有效；③慢性進展纖維化型間質性肺炎：病理類型為纖維化型NSIP或UIP，對糖皮質激素及其他免疫抑制劑治療效果反應不佳。本組患者以發熱、氣促、進行性呼吸困難、咳嗽等為首發表現，并快速出現低氧血癥、呼吸衰竭，需使用無創或有創呼吸機輔助通氣，大部分患者肺部均可聞及Velcro音。胸部HRCT早期提示散在斑片狀、網格狀影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下區為著，后期迅速進展為兩肺彌漫磨玻璃密度影或實變影。部分患者由于病情危重未能行支氣管鏡檢查或開胸肺活檢明確病理類型，但患者的臨床表現過程、胸部HRCT及其他實驗室檢查均符合AIP表現。這些患者臨床表現及發病過程與社區獲得性肺炎相似，但所有患者早期病原學檢查包括細菌、真菌、病毒的檢測均為陰性，且降鈣素原(PCT)不高，這是與普通社區獲得性肺炎的重要鑒別點。此外，因這部分患者需采用糖皮質激素沖擊治療，如無法排除感染即行糖皮質激素沖擊治療將存在感染加重的風險，因此筆者建議如懷疑本病需全面排查病原學及感染相關指標明確診斷。
不同類型患者對治療反應及預后均不同，其中以AIP預后最差，病死率可高達100%[8]。AIP目前尚無有效的治療方法，糖皮質激素沖擊治療仍為PM/DM合并AIP治療的基礎。近年來有學者使用高劑量潑尼松龍聯合環孢素A和靜脈環磷酰胺可使50%PM/DM合并AIP患者緩解，該方案比單用高劑量潑尼松龍或聯合環孢素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤三種免疫抑制劑之一的效果更好，并應盡早對DM患合并AIP的患者使用強化免疫抑制劑治療[11]。Tanaka等[12]對1例潑尼松龍沖擊治療失敗的患者采用靜脈環磷酰胺聯合環孢素A進行治療取得成功。國內有學者認為皮質激素抵抗或者不能耐受者應及時加用免疫抑制劑，因此作者建議在常規糖皮質激素治療失敗的患者采用聯合免疫抑制劑治療可能有效[13]。PM/DM合并AIP治療的時機非常重要，越早治療效果越好，本組患者分別在入院后平均第2.3 d開始使用甲基潑尼松龍沖擊治療，有6例患者聯合了靜脈環磷酰胺治療。此外，本組所有患者均早期使用了無創呼吸機輔助通氣，只有2例患者后期行有創機械通氣，提示早期使用無創機械通氣可減少患者行有創機械通氣的風險。有研究表明早期使用呼吸支持及糖皮質激素可明顯改善急性間質性肺炎的預后[14-15]。早期使用無創正壓機械通氣及大劑量免疫抑制劑治療可能是本組患者治療效果較好的重要原因，但本組患者例數較少，有效性還需臨床大樣本試驗的進一步驗證。在治療過程中，因患者使用大劑量免疫抑制劑，容易感染各種病原體包括細菌、真菌和病毒等，文獻報道約89%PM/DM患者會出現肺或胃腸道的機會性感染，需積極預防性抗感染治療[16]。另外，由于患者病情危重，吞咽肌肉的病變導致的吞咽困難容易出現反復誤吸，需考慮包括放置胃管減少誤吸，把握使用有創無創機械通氣的時機、水電解質平衡等，通過兼顧患者全身各系統的情況以獲得最佳的治療效果。本例患者2例合并縱隔氣腫，Kono等[17]報道在48例PM/DM患者中縱隔氣腫發生率為8.3%，合并縱隔氣腫是預后不良因素之一。
綜上所述，以AIP為主要癥狀的PM/DM病情復雜、進展快，其診治需同時具備風濕科及呼吸科的相關知識。根據肺部HRCT和PM/DM特征性皮膚損害、血清肌酶、肌電圖的改變以及病變肌肉的活組織檢查，及早做出診斷及干預治療，早期使用無創呼吸支持技術及大劑量免疫抑制劑為主的綜合治療有助于改善預后。
多發性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(derma-tomyositis，DM)是一組以肌肉和/或皮膚損害為主要特征的全身性自身免疫性疾病，可伴發各種內臟損害，而繼發間質性肺炎是PM/DM最常見的并發癥以及影響預后的重要因素，其中以急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)為主要癥狀的PM/DM診斷難度大，進展快，預后最差[1]。該類疾病在國內僅見于個案報道，本研究回顧性分析2009年10月至2015年6月在廣州醫科大學附屬第一醫院以AIP為主要癥狀的8例PM/DM患者的臨床資料，并結合相關文獻分析其臨床特點、診治及轉歸，為該類疾病的診治提供參考。
對象與方法
一 對象
回顧性分析2009年10月至2015年6月在廣州醫科大學附屬第一醫院以AIP為主要癥狀的8例PM/DM患者的臨床資料。納入標準：(1)?符合PM/DM的Bohan和Peter的診斷標準[2]；(2)?以AIP為主要癥狀。AIP定義為急性起病并迅速進展為呼吸功能衰竭，臨床表現與不明原因的特發性急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)一致，胸部影像學表現為肺彌漫浸潤影，且病理類型為彌漫性肺泡損害(diffuse alveolar damage，DAD)的間質性肺炎[3]。排除標準：(1)?因感染、腫瘤、生物化學損傷等其他因素引起的間質性肺炎；(2)?合并其他彌漫性結締組織病的重疊綜合征，繼發性干燥綜合征不在排除之列；(3)?HIV感染者。
二 方法
收集患者的臨床資料：年齡、性別、癥狀和體征、實驗室指標、肌電圖、肌活檢病理、胸部高分辨率CT (HRCT)、病原學實驗室檢查(包括痰培養、巨細胞病毒等)、用藥情況及轉歸。
結果
一 一般情況
8例患者中，男2例，女6例；年齡45~64歲，平均年齡(54.8±9.2)歲；入院前病程為5~14 d。臨床癥狀主要為發熱(8例)、氣促(8例)、進行性呼吸困難(8例)、干咳(6例)，關節疼痛(6例)、近端肌力減退(8例)，無明顯肌痛、心悸、胸悶，7例有典型皮疹(即眶周水腫性紅斑、Gottron征、甲根皺襞僵直擴張性毛細血管性紅斑)。
二 實驗室檢查
血常規白細胞總數為(7.64~14.3)×109/L，氧合指數平均(118.7±24.2) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，血清肌酸激酶升高2例，抗Jo-1抗體、ANA等自身抗體譜均為陰性。痰培養、血清降鈣素原、真菌抗原三項、真菌G試驗、巨細胞病毒、EB病毒檢測等病原學檢查均為陰性。結果見表 1。
表1
8例患者主要實驗室檢查
三 肌電圖檢查
8例患者行肌電圖檢查，其中1例為廣泛性神經源性損害，其余7例為肌源性損害。
四 肌肉及支氣管鏡肺活檢病理
7例患者行肌肉活檢，結果提示肌纖維萎縮變性、炎細胞浸潤、間質細胞變性、血管壁增厚、肌纖維比例失常、結構紊亂等。4例患者支氣管鏡肺活檢病理提示為間質性肺炎改變，其余4例因肺功能較差無法耐受支氣管鏡檢查。
五 影像學特征
HRCT均顯示兩肺彌漫磨玻璃密度影或實變影，伴有散在斑片狀、網格狀影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下區為著；肺容積縮小。2例患者合并氣胸及縱隔氣腫。結果見圖 1。
圖1
患者胸部HRCT像??兩肺彌漫磨玻璃密度影，伴有散在斑片狀影
六 治療和轉歸
入院后第2~5(2.3±1.4) d使用甲基潑尼松龍靜脈治療，劑量為240~500 mg/d，其中4例患者加用了靜脈環磷酰胺治療。在使用甲基潑尼松龍及環磷酰胺過程中使用廣譜抗生素預防性抗感染，5例同時預防性使用抗真菌及抗病毒治療。住院時間為22~130 d，平均住院時間(45.1±41.9) d，入院第1 d即使用無創正壓機械通氣，所有患者均放置胃管減少誤吸。1例患者后期病情加重入住重癥監護室并行有創機械通氣。6例患者好轉出院，2例死亡。隨訪6~18個月，患者間質性肺炎病灶較前明顯減少吸收，病情穩定。
討論
Mills等[4]首次報道1例DM繼發間質性肺炎以來，PM/DM繼發間質性肺炎逐漸受到重視，國外報道PM/DM合并間質性肺炎的發生率約為20%~86%[5-7]，間質性肺炎是PM/DM常見的并發癥之一，也是引起患者死亡的主要原因之一。AIP為特發性間質性肺炎中的一種類型，為肺的急性損傷性病變。本文總結繼發于PM/DM的間質性肺炎，且其臨床表現與AIP一致，以急進性間質性肺炎為主要癥狀的PM/DM患者因其病情進展快，診斷難度大，治療效果差，病死率高，因此應引起臨床醫生的重視。
急進性間質性肺炎為主要癥狀的PM/DM診斷需符合兩方面，首先符合PM/DM的診斷標準，且必須符合AIP的診斷標準。PM/DM的診斷包括根據患者對稱性近端肌力減、疼痛和觸痛，伴同特征性皮膚損害如以眶周為中心的紫紅色浮腫性斑、Gottron征以及甲根皺襞僵直擴張性毛細血管性紅斑，再結合血清肌酶的增高，必要時結合肌電圖的改變以及病變肌肉的活組織檢查，可以確診本病。本組8例患者均有近端肌力減退，7例患者有典型的皮疹，1例患者無皮疹，但肌電圖及肌肉活檢均支持PM診斷。本組患者抗Jo-1抗體及ANA等自身抗體譜均為陰性，這與國內報道相似[8]，提示本病可能為PM/DM中的一種亞型。由于患者病情危重，呼吸衰竭明顯，可能會掩蓋患者肌無力的癥狀，因此詳細詢問病史及體格檢查非常重要。
PM/DM相關間質性肺炎按其病理類型可表現為以下四種類型：尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)、非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)以及DAD。在同一患者可表現為其中一種或多種病理類型同時存在，其中以NSIP最為常見，所占比例可高達75%[9]。目前，PM/DM相關間質性肺炎按肺部臨床表現可分為三種類型[10]：①AIP：病理類型為DAD且臨床表現與ARDS一致；②亞急性或慢性間質性肺炎：病理類型為機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)或OP合并NSIP，通常對糖皮質激素治療有效；③慢性進展纖維化型間質性肺炎：病理類型為纖維化型NSIP或UIP，對糖皮質激素及其他免疫抑制劑治療效果反應不佳。本組患者以發熱、氣促、進行性呼吸困難、咳嗽等為首發表現，并快速出現低氧血癥、呼吸衰竭，需使用無創或有創呼吸機輔助通氣，大部分患者肺部均可聞及Velcro音。胸部HRCT早期提示散在斑片狀、網格狀影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下區為著，后期迅速進展為兩肺彌漫磨玻璃密度影或實變影。部分患者由于病情危重未能行支氣管鏡檢查或開胸肺活檢明確病理類型，但患者的臨床表現過程、胸部HRCT及其他實驗室檢查均符合AIP表現。這些患者臨床表現及發病過程與社區獲得性肺炎相似，但所有患者早期病原學檢查包括細菌、真菌、病毒的檢測均為陰性，且降鈣素原(PCT)不高，這是與普通社區獲得性肺炎的重要鑒別點。此外，因這部分患者需采用糖皮質激素沖擊治療，如無法排除感染即行糖皮質激素沖擊治療將存在感染加重的風險，因此筆者建議如懷疑本病需全面排查病原學及感染相關指標明確診斷。
不同類型患者對治療反應及預后均不同，其中以AIP預后最差，病死率可高達100%[8]。AIP目前尚無有效的治療方法，糖皮質激素沖擊治療仍為PM/DM合并AIP治療的基礎。近年來有學者使用高劑量潑尼松龍聯合環孢素A和靜脈環磷酰胺可使50%PM/DM合并AIP患者緩解，該方案比單用高劑量潑尼松龍或聯合環孢素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤三種免疫抑制劑之一的效果更好，并應盡早對DM患合并AIP的患者使用強化免疫抑制劑治療[11]。Tanaka等[12]對1例潑尼松龍沖擊治療失敗的患者采用靜脈環磷酰胺聯合環孢素A進行治療取得成功。國內有學者認為皮質激素抵抗或者不能耐受者應及時加用免疫抑制劑，因此作者建議在常規糖皮質激素治療失敗的患者采用聯合免疫抑制劑治療可能有效[13]。PM/DM合并AIP治療的時機非常重要，越早治療效果越好，本組患者分別在入院后平均第2.3 d開始使用甲基潑尼松龍沖擊治療，有6例患者聯合了靜脈環磷酰胺治療。此外，本組所有患者均早期使用了無創呼吸機輔助通氣，只有2例患者后期行有創機械通氣，提示早期使用無創機械通氣可減少患者行有創機械通氣的風險。有研究表明早期使用呼吸支持及糖皮質激素可明顯改善急性間質性肺炎的預后[14-15]。早期使用無創正壓機械通氣及大劑量免疫抑制劑治療可能是本組患者治療效果較好的重要原因，但本組患者例數較少，有效性還需臨床大樣本試驗的進一步驗證。在治療過程中，因患者使用大劑量免疫抑制劑，容易感染各種病原體包括細菌、真菌和病毒等，文獻報道約89%PM/DM患者會出現肺或胃腸道的機會性感染，需積極預防性抗感染治療[16]。另外，由于患者病情危重，吞咽肌肉的病變導致的吞咽困難容易出現反復誤吸，需考慮包括放置胃管減少誤吸，把握使用有創無創機械通氣的時機、水電解質平衡等，通過兼顧患者全身各系統的情況以獲得最佳的治療效果。本例患者2例合并縱隔氣腫，Kono等[17]報道在48例PM/DM患者中縱隔氣腫發生率為8.3%，合并縱隔氣腫是預后不良因素之一。
綜上所述，以AIP為主要癥狀的PM/DM病情復雜、進展快，其診治需同時具備風濕科及呼吸科的相關知識。根據肺部HRCT和PM/DM特征性皮膚損害、血清肌酶、肌電圖的改變以及病變肌肉的活組織檢查，及早做出診斷及干預治療，早期使用無創呼吸支持技術及大劑量免疫抑制劑為主的綜合治療有助于改善預后。
