引用本文： 董亮, 李朗, 嚴潔, 嚴正, 張秀紅. 他汀類藥物治療急性呼吸窘迫綜合征患者有效性和安全性的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 583-588. doi: 10.7507/1671-6205.2016133 復制
急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是ICU最常見的急危重癥，近年來隨著肺保護性通氣策略的應用，其病死率有所下降，但重度ARDS的病死率仍高達45%左右[1]。目前臨床仍缺乏針對ARDS的有效藥物治療，導致其病死率居高不下[2]。他汀類藥物[3-羥-3-甲基-戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑]是具有降脂作用的一類心血管系統用藥，動物研究證實他汀類藥物在ARDS治療中可能具有良好的應用前景[3-5]。然而目前多個臨床研究對于他汀類藥物用于ARDS治療的有效性和安全性評價結論并不一致[6-10]。因此，本研究擬通過對相關文獻的Meta分析，以期對他汀類藥物用于ARDS患者治療的有效性和安全性作出系統可靠的評價。
資料與方法
一 數據庫和檢索策略
計算機檢索美國國立醫學圖書館(PubMed)、荷蘭醫學文摘數據庫(Embase)、The Cochrane Library (2015年4期)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(WanfangData)、中國知網(CNKI)，并輔以文獻追溯、手工檢索，檢索時限從建庫起至2015年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文數據庫檢索詞：“Statin”“Acute lung injury”“Acute respiratory distress syndrome”；中文數據庫檢索詞：“他汀類”“急性肺損傷”“急性呼吸窘綜合征”。語種限為英文與中文，文章類型僅限于原始研究論文。
二 文獻納入和排除標準
1.納入標準：(1)?以論著形式發表的有關他汀類藥物治療ARDS患者的隨機對照臨床試驗(RCT)；(2)?各文獻對ARDS診斷均采用1994年歐美聯席會議(AECC)標準；(3)?他汀類治療組采用他汀類藥物治療，對照組采用安慰劑治療；(4)?試驗組和對照組樣本量明確；(5)?文獻中提供使用他汀類藥物具體種類、劑量及療程；(6)?兩組患者基線可比性良好；(7)?有效性評價指標：28 d病死率、氧合改善情況、非機械通氣時間、無肺外器官功能障礙時間等；安全性評價指標：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)及肌酸激酶(CK)升高值。
2.排除標準：(1)?非中英文文獻；(2)?重復發表文獻；(3)?僅有摘要而無法找到全文的文獻；(4)?數據缺失或無法使用，聯系原作者亦未能獲得者。
三 文獻的質量評價和資料提取
由兩名評價員分別獨立進行質量評價和資料提取，交叉核對結果。如遇任何分歧通過討論解決。如文獻中需要的資料不全，則盡可能與原作者取得聯系后補充完善，如無法取得資料則排除該研究。資料提取內容主要包括：納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；研究設計類型及質量評價的關鍵要素；研究對象的基本特征，包括年齡、納入例數、性別比例等；干預措施的具體細節，包括他汀類藥物具體種類、劑量及療程等；所關注的結局指標和結果測量數據，包括有效性及安全性指標等數據。
四 納入研究的偏倚風險評價
由兩名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[11]。
五 統計學處理
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(MD)為效應指標，計數資料采用相對危險度(RR)和優勢比(OR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間(CI)。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，應首先分析異質性來源，在排除臨床異質性高的影響，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
結果
一 納入文獻的情況
原始文獻篩選流程見圖 1。對初篩的89篇文獻，根據納入、排除標準嚴格評價，排除重復文獻后，最終共納入5篇有關他汀類藥物治療ARDS患者的文獻，全部為RCT研究[6-10]，共入選1 489例患者，其中他汀類治療組709例，安慰劑對照組780例。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評估
二 他汀類藥物對ARDS患者病死率的影響
共納入4項研究[6-8, 10]，各項研究間無顯著異質性(P=0.40，I2=0%)，用固定效應模型輸出合并RR值。Meta分析結果(圖 2)顯示，他汀類治療組和安慰劑對照組的28 d病死率分別為28.53%和29.45%，合并RR=1.01(95%CI 0.86~1.18，P=0.91)，提示與安慰劑相比他汀類藥物并不能降低ARDS患者的28 d病死率。
圖2
他汀類藥物對ARDS患者病死率影響的Meta分析
三 他汀類藥物對ARDS患者氧合狀態改善的影響
共納入3項研究[6-7, 9]，各研究間存在顯著異質性(P=0.01，I2=76%)，用隨機效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 3)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組氧分壓并無顯著升高(MD=3.92，95%CI -14.10~21.94，P=0.67)，提示他汀類藥物無法改善ARDS患者的氧合狀態。
圖3
他汀類藥物對ARDS患者氧合狀態改善影響的Meta分析
四 他汀類藥物對ARDS患者非機械通氣時間的影響
共納入4項研究[6-8, 10]，各項研究間無顯著異質性(P=0.63，I2=0%)，用固定效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 4)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組非機械通氣時間并無顯著延長(MD=0.65，95%CI -0.20~1.50，P=0.13)，提示他汀類藥物無法縮短ARDS患者機械通氣時間。
圖4
他汀類藥物對ARDS患者非機械通氣時間影響的Meta分析
五 他汀類藥物對ARDS患者無肺外器官功能障礙時間的影響
共納入3項研究[7-8, 10]，各研究間存在顯著異質性(P=0.01，I2=78%)，用隨機效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 5)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組無肺外器官功能障礙時間并無顯著延長(MD=1.20，95%CI -1.46~3.87，P=0.38)，提示他汀類藥物無法縮短ARDS患者的肺外器官功能障礙時間。
圖5
他汀類藥物對ARDS患者無肺外器官功能障礙時間影響的Meta分析
六 他汀類藥物治療ARDS患者安全性評價
共納入3項研究[7-9]，評價肝損害各研究間異質性顯著，但評價肌損害各研究間無明顯異質性，分別用隨機及固定效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 6、7、8)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組谷丙轉氨酶(ALT)(MD=1.65，95%CI -1.19~4.49，P=0.26)及谷草轉氨酶(AST)(MD=1.42，95%CI -3.22~6.07，P=0.55)均無顯著增高，但他汀類治療組肌酸激酶(CK)顯著增高(MD=6.92，95%CI=5.77~8.07，P < 0.000 01)，提示他汀類藥物并不增加ARDS患者肝損傷，但可導致其肌損傷增加。
圖6
他汀類藥物對ARDS患者ALT影響的Meta分析
圖7
他汀類藥物對ARDS患者AST影響的Meta分析
圖8
他汀類藥物對ARDS患者CK影響的Meta分析
討論
ARDS是各種病因導致的急性非心源性的難治性呼吸衰竭，其發病機制較為復雜，目前認為失控的炎癥反應、凝血纖溶的異常、氧化應激失衡和內皮功能破壞等多種機制均參與了ARDS的發生和發展，因而針對ARDS單一發病機制的藥物往往難以奏效[12-13]。多種在臨床前期研究中被寄予厚望的藥物，如表面活性物質、糖皮質激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶堿、β-腎上腺素受體激動劑以及活性蛋白C等，都在隨后的Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究中被證明無法改善ARDS患者的預后[14-15]。他汀類藥物具有多種藥理學活性，如抑制炎癥介質的釋放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善內皮功能等，可同時拮抗ARDS發病機制的多個環節，理論上應在ARDS治療中具有良好的應用前景。前期動物實驗也證明他汀類藥物可減輕ARDS肺損傷程度，改善氧合，縮短機械通氣時間及住ICU時間。但現有的對他汀類藥物用于ARDS治療的有效性和安全性的多個臨床研究結果不一致[14-15]。本研究通過對相關文獻的Meta分析，探討他汀類藥物用于ARDS治療的有效性和安全性。
本Meta分析顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類藥物并不能降低ARDS患者的28 d病死率，這與既往的回顧性隊列研究結果相似，如Yadav等[16]研究表明對于高危胸科及心血管術后發生ARDS患者，他汀類藥物無法降低其ICU病死率及住院病死率；Kor等[17]研究提示對于膿毒癥相關的ARDS患者，他汀類藥物無法降低ICU病死率及住院病死率。雖然他汀類藥物在理論上有可能改善ARDS患者預后，但Meta分析否認此可能性，其可能原因在于：(1)?ARDS患者是具有高度臨床異質性的人群，其病因、病理生理改變及嚴重程度極其復雜，寄希望于他汀類單一藥物治療改善所有ARDS患者的預后可能并不現實[18]；(2)?ARDS的本質是失控炎癥反應，雖然他汀類藥物可在藥理學上拮抗ARDS的多種發病機制，但對于已經活化的炎癥瀑布卻無能為力，因而也難以改變ARDS患者預后[19]。
本Meta分析顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類藥物并不能改善ARDS患者的氧合狀態，亦不能縮短ARDS患者的機械通氣時間以及肺外器官功能障礙時間。雖然動物研究表明他汀類藥物有助于減輕ARDS肺損傷程度，改善氧合及臟器功能[3-5]，但目前尚未在臨床研究中證實，如Yadav等[16]研究表明對于高危胸科及心血管術后發生ARDS患者，他汀類藥物無法減少機械通氣時間；Kor等[17]研究提示對于膿毒癥相關的ARDS患者，他汀類藥物無法改善氧合及減少機械通氣時間。ARDS患者的臨床異質性可能是他汀類藥物難以改善其器官功能的主要原因[18]。
本Meta分析顯示他汀類藥物可導致ARDS患者肌損傷，但并不增加其肝損傷。既往報道他汀類的主要不良反應包括腎損傷、肝損傷及肌損傷，但其發生率在普通人群僅為1%~2%[20]，且本研究發現他汀類治療組相對于對照組其CK升高絕對中位數僅為6.92 U/L，缺乏足夠的臨床意義，因此他汀類藥物對于ARDS的安全性仍有待于進一步研究。
本Meta分析存在如下的局限性：(1)?納入研究雖均為RCT，但對結果評估者均未采用盲法，且多數未報告具體的隨機及分配隱藏方法；(2)?納入研究總體樣本量較小，隨訪時間也較短。
綜上所述，與安慰劑對照組相比，他汀類藥物無法改善ARDS患者的預后，其安全性亦需進一步研究。他汀類藥物對ARDS患者的有效性和安全性仍有待于大規模臨床研究證實。
急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是ICU最常見的急危重癥，近年來隨著肺保護性通氣策略的應用，其病死率有所下降，但重度ARDS的病死率仍高達45%左右[1]。目前臨床仍缺乏針對ARDS的有效藥物治療，導致其病死率居高不下[2]。他汀類藥物[3-羥-3-甲基-戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑]是具有降脂作用的一類心血管系統用藥，動物研究證實他汀類藥物在ARDS治療中可能具有良好的應用前景[3-5]。然而目前多個臨床研究對于他汀類藥物用于ARDS治療的有效性和安全性評價結論并不一致[6-10]。因此，本研究擬通過對相關文獻的Meta分析，以期對他汀類藥物用于ARDS患者治療的有效性和安全性作出系統可靠的評價。
資料與方法
一 數據庫和檢索策略
計算機檢索美國國立醫學圖書館(PubMed)、荷蘭醫學文摘數據庫(Embase)、The Cochrane Library (2015年4期)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(WanfangData)、中國知網(CNKI)，并輔以文獻追溯、手工檢索，檢索時限從建庫起至2015年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文數據庫檢索詞：“Statin”“Acute lung injury”“Acute respiratory distress syndrome”；中文數據庫檢索詞：“他汀類”“急性肺損傷”“急性呼吸窘綜合征”。語種限為英文與中文，文章類型僅限于原始研究論文。
二 文獻納入和排除標準
1.納入標準：(1)?以論著形式發表的有關他汀類藥物治療ARDS患者的隨機對照臨床試驗(RCT)；(2)?各文獻對ARDS診斷均采用1994年歐美聯席會議(AECC)標準；(3)?他汀類治療組采用他汀類藥物治療，對照組采用安慰劑治療；(4)?試驗組和對照組樣本量明確；(5)?文獻中提供使用他汀類藥物具體種類、劑量及療程；(6)?兩組患者基線可比性良好；(7)?有效性評價指標：28 d病死率、氧合改善情況、非機械通氣時間、無肺外器官功能障礙時間等；安全性評價指標：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)及肌酸激酶(CK)升高值。
2.排除標準：(1)?非中英文文獻；(2)?重復發表文獻；(3)?僅有摘要而無法找到全文的文獻；(4)?數據缺失或無法使用，聯系原作者亦未能獲得者。
三 文獻的質量評價和資料提取
由兩名評價員分別獨立進行質量評價和資料提取，交叉核對結果。如遇任何分歧通過討論解決。如文獻中需要的資料不全，則盡可能與原作者取得聯系后補充完善，如無法取得資料則排除該研究。資料提取內容主要包括：納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；研究設計類型及質量評價的關鍵要素；研究對象的基本特征，包括年齡、納入例數、性別比例等；干預措施的具體細節，包括他汀類藥物具體種類、劑量及療程等；所關注的結局指標和結果測量數據，包括有效性及安全性指標等數據。
四 納入研究的偏倚風險評價
由兩名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[11]。
五 統計學處理
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(MD)為效應指標，計數資料采用相對危險度(RR)和優勢比(OR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間(CI)。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，應首先分析異質性來源，在排除臨床異質性高的影響，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
結果
一 納入文獻的情況
原始文獻篩選流程見圖 1。對初篩的89篇文獻，根據納入、排除標準嚴格評價，排除重復文獻后，最終共納入5篇有關他汀類藥物治療ARDS患者的文獻，全部為RCT研究[6-10]，共入選1 489例患者，其中他汀類治療組709例，安慰劑對照組780例。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評估
二 他汀類藥物對ARDS患者病死率的影響
共納入4項研究[6-8, 10]，各項研究間無顯著異質性(P=0.40，I2=0%)，用固定效應模型輸出合并RR值。Meta分析結果(圖 2)顯示，他汀類治療組和安慰劑對照組的28 d病死率分別為28.53%和29.45%，合并RR=1.01(95%CI 0.86~1.18，P=0.91)，提示與安慰劑相比他汀類藥物并不能降低ARDS患者的28 d病死率。
圖2
他汀類藥物對ARDS患者病死率影響的Meta分析
三 他汀類藥物對ARDS患者氧合狀態改善的影響
共納入3項研究[6-7, 9]，各研究間存在顯著異質性(P=0.01，I2=76%)，用隨機效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 3)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組氧分壓并無顯著升高(MD=3.92，95%CI -14.10~21.94，P=0.67)，提示他汀類藥物無法改善ARDS患者的氧合狀態。
圖3
他汀類藥物對ARDS患者氧合狀態改善影響的Meta分析
四 他汀類藥物對ARDS患者非機械通氣時間的影響
共納入4項研究[6-8, 10]，各項研究間無顯著異質性(P=0.63，I2=0%)，用固定效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 4)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組非機械通氣時間并無顯著延長(MD=0.65，95%CI -0.20~1.50，P=0.13)，提示他汀類藥物無法縮短ARDS患者機械通氣時間。
圖4
他汀類藥物對ARDS患者非機械通氣時間影響的Meta分析
五 他汀類藥物對ARDS患者無肺外器官功能障礙時間的影響
共納入3項研究[7-8, 10]，各研究間存在顯著異質性(P=0.01，I2=78%)，用隨機效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 5)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組無肺外器官功能障礙時間并無顯著延長(MD=1.20，95%CI -1.46~3.87，P=0.38)，提示他汀類藥物無法縮短ARDS患者的肺外器官功能障礙時間。
圖5
他汀類藥物對ARDS患者無肺外器官功能障礙時間影響的Meta分析
六 他汀類藥物治療ARDS患者安全性評價
共納入3項研究[7-9]，評價肝損害各研究間異質性顯著，但評價肌損害各研究間無明顯異質性，分別用隨機及固定效應模型輸出MD值。Meta分析結果(圖 6、7、8)顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類治療組谷丙轉氨酶(ALT)(MD=1.65，95%CI -1.19~4.49，P=0.26)及谷草轉氨酶(AST)(MD=1.42，95%CI -3.22~6.07，P=0.55)均無顯著增高，但他汀類治療組肌酸激酶(CK)顯著增高(MD=6.92，95%CI=5.77~8.07，P < 0.000 01)，提示他汀類藥物并不增加ARDS患者肝損傷，但可導致其肌損傷增加。
圖6
他汀類藥物對ARDS患者ALT影響的Meta分析
圖7
他汀類藥物對ARDS患者AST影響的Meta分析
圖8
他汀類藥物對ARDS患者CK影響的Meta分析
討論
ARDS是各種病因導致的急性非心源性的難治性呼吸衰竭，其發病機制較為復雜，目前認為失控的炎癥反應、凝血纖溶的異常、氧化應激失衡和內皮功能破壞等多種機制均參與了ARDS的發生和發展，因而針對ARDS單一發病機制的藥物往往難以奏效[12-13]。多種在臨床前期研究中被寄予厚望的藥物，如表面活性物質、糖皮質激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶堿、β-腎上腺素受體激動劑以及活性蛋白C等，都在隨后的Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究中被證明無法改善ARDS患者的預后[14-15]。他汀類藥物具有多種藥理學活性，如抑制炎癥介質的釋放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善內皮功能等，可同時拮抗ARDS發病機制的多個環節，理論上應在ARDS治療中具有良好的應用前景。前期動物實驗也證明他汀類藥物可減輕ARDS肺損傷程度，改善氧合，縮短機械通氣時間及住ICU時間。但現有的對他汀類藥物用于ARDS治療的有效性和安全性的多個臨床研究結果不一致[14-15]。本研究通過對相關文獻的Meta分析，探討他汀類藥物用于ARDS治療的有效性和安全性。
本Meta分析顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類藥物并不能降低ARDS患者的28 d病死率，這與既往的回顧性隊列研究結果相似，如Yadav等[16]研究表明對于高危胸科及心血管術后發生ARDS患者，他汀類藥物無法降低其ICU病死率及住院病死率；Kor等[17]研究提示對于膿毒癥相關的ARDS患者，他汀類藥物無法降低ICU病死率及住院病死率。雖然他汀類藥物在理論上有可能改善ARDS患者預后，但Meta分析否認此可能性，其可能原因在于：(1)?ARDS患者是具有高度臨床異質性的人群，其病因、病理生理改變及嚴重程度極其復雜，寄希望于他汀類單一藥物治療改善所有ARDS患者的預后可能并不現實[18]；(2)?ARDS的本質是失控炎癥反應，雖然他汀類藥物可在藥理學上拮抗ARDS的多種發病機制，但對于已經活化的炎癥瀑布卻無能為力，因而也難以改變ARDS患者預后[19]。
本Meta分析顯示，與安慰劑對照組相比，他汀類藥物并不能改善ARDS患者的氧合狀態，亦不能縮短ARDS患者的機械通氣時間以及肺外器官功能障礙時間。雖然動物研究表明他汀類藥物有助于減輕ARDS肺損傷程度，改善氧合及臟器功能[3-5]，但目前尚未在臨床研究中證實，如Yadav等[16]研究表明對于高危胸科及心血管術后發生ARDS患者，他汀類藥物無法減少機械通氣時間；Kor等[17]研究提示對于膿毒癥相關的ARDS患者，他汀類藥物無法改善氧合及減少機械通氣時間。ARDS患者的臨床異質性可能是他汀類藥物難以改善其器官功能的主要原因[18]。
本Meta分析顯示他汀類藥物可導致ARDS患者肌損傷，但并不增加其肝損傷。既往報道他汀類的主要不良反應包括腎損傷、肝損傷及肌損傷，但其發生率在普通人群僅為1%~2%[20]，且本研究發現他汀類治療組相對于對照組其CK升高絕對中位數僅為6.92 U/L，缺乏足夠的臨床意義，因此他汀類藥物對于ARDS的安全性仍有待于進一步研究。
本Meta分析存在如下的局限性：(1)?納入研究雖均為RCT，但對結果評估者均未采用盲法，且多數未報告具體的隨機及分配隱藏方法；(2)?納入研究總體樣本量較小，隨訪時間也較短。
綜上所述，與安慰劑對照組相比，他汀類藥物無法改善ARDS患者的預后，其安全性亦需進一步研究。他汀類藥物對ARDS患者的有效性和安全性仍有待于大規模臨床研究證實。
