引用本文： 姜紅妮, 湯敏, 劉潔, 瞿介明. 初始治療對胸腔細菌感染患者臨床轉歸的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 552-556. doi: 10.7507/1671-6205.2016127 復制
胸腔感染是古老而持續存在的疾病，受化膿性細菌感染，胸膜腔可產生纖維素性滲液，并募集中性粒細胞為主的大量炎癥細胞進入胸膜腔，當炎癥細胞增多、壞死情況下，胸腔積液呈現混濁、絮狀及膿性等外觀。雖然現代醫學有了飛躍性的發展，胸腔感染的發病率仍呈緩慢上升趨勢[1-2]，社區獲得性胸腔感染的死亡率高達6%~24%[3]。社區獲得性胸腔感染的病原體以鏈球菌屬(包括米氏鏈球菌和金黃色葡萄球菌)為主，約占65%。其次是厭氧菌，培養陽性率占12%~34%，PCR方法檢測陽性率高達76%。革蘭陰性桿菌(如腸桿菌屬、大腸桿菌和流感嗜血桿菌等)不常見，一般合并基礎疾病，約占9%[4]。英國胸科醫師協會(British Thoracic Society，BTS)2010年發布的成人胸腔感染處理指南推薦所有患者均應根據現代胸腔感染細菌譜，結合當地細菌耐藥情況接受抗生素治療，細菌培養結果不明時，抗生素需覆蓋社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)常見的病原體和厭氧菌[5]。對于符合引流標準的患者，要充分完全地引流膿液[5]。本研究通過回顧性分析復旦大學附屬中山醫院住院的急性社區獲得性胸腔感染患者，比較了初始充分治療及未充分治療對患者臨床轉歸的影響。
對象與方法
一 對象
收集復旦大學附屬中山醫院2004年12月至2015年6月期間住院的急性社區獲得性胸腔感染患者，年齡18~80周歲，診斷符合2010年BTS胸腔細菌感染診斷標準[5]，即：(1)胸腔積液直接肉眼觀察呈膿性；或(2)胸腔積液直接肉眼觀察呈非膿性但符合以下之一：①胸腔積液細菌涂片或培養陽性; ②胸腔積液pH＜7.2，③胸腔積液葡萄糖＜2.2 mmol/L, ④胸腔積液乳酸脫氫酶＞1 000 IU/L。排除標準：(1)入院前治療＞4周的患者; (2)有近期胸腔或腹腔手術史的患者; (3)住院時間短于1周或1周內進行胸腔手術治療的患者; (4)結核患者。
二 方法
初始充分治療定義為患者入院前后3 d內滿足以下3項：(1)給予的抗生素能覆蓋社區獲得性胸腔感染常見病原體，包括鏈球菌屬細菌(如米氏鏈球菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌)，革蘭陰性桿菌(如腸桿菌屬，大腸桿菌和流感嗜血桿菌)及厭氧菌[6]；(2)給予胸腔穿刺抽液或置管引流；(3)給予尿激酶胸腔注射，≥5萬IU，至少1次。反之則定義為初始未充分治療：(1)給予的抗生素未能覆蓋以上社區獲得性胸腔感染常見病原體；(2)開始抗生素治療1周內未給予胸腔穿刺抽液或置管引流；(3)未給予尿激酶胸腔注射或給予尿激酶胸腔注射劑量不足，＜5萬IU/次。
設計數據收集表格，通過中山醫院醫學統計科，輸入“膿胸”、“包裹性膿胸”、“胸腔感染”、“肺炎旁胸腔積液”、“炎性胸腔積液”、“化膿性胸膜炎”等診斷搜索相關病例，再通過調閱病史，篩選病例，記錄入選患者的臨床基本資料，包括年齡、性別、癥狀、基礎疾病，動態觀察患者體溫、外周血白細胞計數，中性粒細胞百分比，血C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的變化，收集患者胸腔積液檢查、影像學檢查，以及抗生素治療方案、胸腔穿刺抽液及引流情況、住院時間和住院總費用等信息。
三 統計學處理
統計分析使用SPSS 16統計軟件(SPSS Inc，Chicago，IL，美國)。實驗設計采用成組設計，計量資料以x±s表示，組間比較采用非配對t檢驗，計數資料組間比較采用Fisher精確檢驗法。P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般資料
共入選急性胸腔感染患者48例，初始充分治療組31例，初始未充分治療組17例。兩組間年齡、性別、胸腔感染部位、伴發基礎疾病等一般情況比較，差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
患者一般情況
二 不同的初始治療情況對胸腔感染患者體溫的影響
胸腔感染患者治療初始階段，平均體溫在38.5 ℃左右，兩組間比較，差異無統計學意義[(38.3±0.1)℃比(38.6±0.2)℃，P＞0.05]，初始充分治療組患者體溫下降較初始未充分治療組下降更明顯，尤其在住院后第5、6、7天較初始未充分治療組明顯下降[(37.4±0.1)℃比(38.3±0.2)℃，P＜0.001；(37.4±0.1)℃比(37.9±0.1)℃，P＜0.05；(37.4±0.1)℃比(38.1±0.2)℃，P＜0.01]。治療2周時，初始未充分治療組患者的平均體溫仍高于37.2 ℃。結果見圖 1。
圖1
不同的初始治療對住院初期14 d體溫的影響(x±s，n=15~24)初始充分治療組患者體溫在住院后第5~7 d較初始未充分治療明顯下降。同一天兩組間差異采用非配對t檢驗，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
三 不同的初始治療情況對胸腔感染患者炎癥指標的影響
入院初始，初始充分治療組和初始未充分治療組患者外周血白細胞計數、中性粒細胞百分比、CRP以及ESR均明顯升高，但兩組間比較，差異無統計學意義。治療后6周內，兩組患者外周血白細胞計數、中性粒細胞百分比及ESR比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，初始充分治療組在治療第1周時CRP較初始未充分治療組顯著降低[(123.1±13.8) mg/L比(182.7±25.3) mg/L，P＜0.05]，第2周時CRP降低幅度也較初始未充分治療組明顯，但差異無統計學意義[(52.1±7.3) mg/L比(97.5±27.3) mg/L，P=0.154]。結果見圖 2。
圖2
不同的初始治療情況對胸腔感染患者炎癥指標的影響(x± s，n=4~29)兩組間白細胞計數、中性粒細胞百分比及ESR無明顯差異，初始充分治療組CRP較初始未充分治療組下降明顯。兩組間同一時點差異采用非配對t檢驗，*P＜0.05
四 不同的初始治療情況對胸腔感染患者住院費用及住院時間的影響
初始充分治療組較初始未充分治療組住院費用顯著減少[(28 367±3 328)元比(43 334±7 134)元，P＜0.05]，住院時間也顯著縮短[(25±4) d比(34±4) d，P＜0.05]。結果見圖 3。
圖3
不同的初始治療情況對胸腔感染患者住院費用和住院天數的影響(x±s，n=17~31)初始充分治療組住院費用及住院天數均較初始未充分治療組明顯下降。兩組間差異采用非配對t檢驗，*P＜0.05
討論
為了觀察初始治療對急性社區獲得性胸腔感染患者臨床轉歸的影響，本研究采用單中心回顧性病例對照調查分析，連續收集2004年12月至2015年6月期間住院的胸腔感染患者，其診斷均符合2010年BTS胸腔細菌感染診斷標準，并排除院內獲得的胸腔感染患者、慢性胸腔感染患者、胸腔術后感染患者以及結核患者，為確保足夠的內科臨床治療觀察期，剔除住院時間不足1周或1周內采用手術治療者。體溫、外周血白細胞計數、中性粒細胞百分比、CRP和ESR是化膿性感染急性期的主要體征和炎癥指標，可以反映初始治療后胸腔感染患者的臨床轉歸。本研究中所有的胸腔感染患者均采用抗生素靜脈滴注聯合胸腔積液引流，最終均治療好轉，無死亡病例。本研究發現胸腔感染的患者發熱時間通常較長，初始抗生素聯合有效胸腔積液引流治療后，體溫降至正常平均需要1周的時間。胸腔感染患者在治療第5 d平均體溫低于37.5 ℃，如治療第5 d體溫仍高于38 ℃提示治療不充分。從常用的炎癥指標看，治療后ESR繼續呈上升趨勢，2周后緩慢下降，無法及時評價療效反應。無論初始治療是否充分，治療1周后白細胞計數及中性粒細胞百分比均呈下降趨勢，無明顯差別，也不能敏感反應治療效果。但是治療1周后，初始充分治療情況下CRP明顯下降，可作為療效評價指標之一。
抗生素治療聯合胸腔積液引流是現代胸腔感染治療的主要措施[5]。同CAP的初始經驗性治療一樣，社區獲得性胸腔感染也需要根據流行病學結果盡早進行初始經驗性抗生素治療。同時，充分有效的引流也是胸腔感染治療的關鍵，循證醫學數據庫分析表明胸腔注入纖維溶解劑在減少外科手術干預方面具有明顯益處[7]，2014年薈萃分析表明胸腔注入纖維溶解劑可較安慰劑減少外科手術率，減少住院天數[8]。兒童胸腔感染數據顯示，胸腔注入纖維溶解劑療效與電視輔助胸腔鏡手術(VATS)無明顯差別，但是住院費用明顯降低[9-10]。目前如何判斷初始抗生素聯合胸腔引流的療效尚缺乏臨床實驗的依據，關于胸腔感染治療后癥狀及炎癥指標的動態變化也未見報道。由于胸腔感染的發病率遠較肺炎低，很難組織關于胸腔感染的大型前瞻性多中心隨機對照研究。胸腔感染的誘因一半以上來源于臨近肺組織細菌感染的蔓延[6]，CAP住院患者中，20%~40%伴肺炎旁胸腔積液，但只有約10%發展為復雜型肺炎旁胸腔積液[11]。由英國醫學研究理事會和BTS共同發起的首個多中心胸腔感染臨床實驗(the First Multicenter Intrapleural Sepsis Trial，MIST1)是目前最大樣本的前瞻性多中心隨機對照研究，由英國境內52家醫療中心參與，共入選了454例胸腔感染患者，對胸腔感染的病原體、及胸腔注入鏈霉素的療效進行觀察[4, 6]，其他的臨床實驗大多為小樣本研究，病例數在數十例至百余例之間[7-8]。本研究納入48例胸腔感染患者，對胸腔感染治療后體溫及炎癥指標的動態變化進行了研究報道，有助于臨床上判斷胸腔感染的療效及優化治療措施。
本研究通過回顧性病例調查分析表明，初始選擇正確的抗生素并聯合充分有效的胸液引流可以使患者體溫及CRP更快地下降，從而降低住院花費、縮短住院時間。治療5 d體溫是否低于37.5 ℃以及CRP是否明顯下降是評價初始治療效果的敏感指標，有助于指導下一步治療措施。然而本研究是小樣本回顧性調查分析，還需要更多病例數的前瞻性多中心的臨床試驗來進一步驗證。
胸腔感染是古老而持續存在的疾病，受化膿性細菌感染，胸膜腔可產生纖維素性滲液，并募集中性粒細胞為主的大量炎癥細胞進入胸膜腔，當炎癥細胞增多、壞死情況下，胸腔積液呈現混濁、絮狀及膿性等外觀。雖然現代醫學有了飛躍性的發展，胸腔感染的發病率仍呈緩慢上升趨勢[1-2]，社區獲得性胸腔感染的死亡率高達6%~24%[3]。社區獲得性胸腔感染的病原體以鏈球菌屬(包括米氏鏈球菌和金黃色葡萄球菌)為主，約占65%。其次是厭氧菌，培養陽性率占12%~34%，PCR方法檢測陽性率高達76%。革蘭陰性桿菌(如腸桿菌屬、大腸桿菌和流感嗜血桿菌等)不常見，一般合并基礎疾病，約占9%[4]。英國胸科醫師協會(British Thoracic Society，BTS)2010年發布的成人胸腔感染處理指南推薦所有患者均應根據現代胸腔感染細菌譜，結合當地細菌耐藥情況接受抗生素治療，細菌培養結果不明時，抗生素需覆蓋社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)常見的病原體和厭氧菌[5]。對于符合引流標準的患者，要充分完全地引流膿液[5]。本研究通過回顧性分析復旦大學附屬中山醫院住院的急性社區獲得性胸腔感染患者，比較了初始充分治療及未充分治療對患者臨床轉歸的影響。
對象與方法
一 對象
收集復旦大學附屬中山醫院2004年12月至2015年6月期間住院的急性社區獲得性胸腔感染患者，年齡18~80周歲，診斷符合2010年BTS胸腔細菌感染診斷標準[5]，即：(1)胸腔積液直接肉眼觀察呈膿性；或(2)胸腔積液直接肉眼觀察呈非膿性但符合以下之一：①胸腔積液細菌涂片或培養陽性; ②胸腔積液pH＜7.2，③胸腔積液葡萄糖＜2.2 mmol/L, ④胸腔積液乳酸脫氫酶＞1 000 IU/L。排除標準：(1)入院前治療＞4周的患者; (2)有近期胸腔或腹腔手術史的患者; (3)住院時間短于1周或1周內進行胸腔手術治療的患者; (4)結核患者。
二 方法
初始充分治療定義為患者入院前后3 d內滿足以下3項：(1)給予的抗生素能覆蓋社區獲得性胸腔感染常見病原體，包括鏈球菌屬細菌(如米氏鏈球菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌)，革蘭陰性桿菌(如腸桿菌屬，大腸桿菌和流感嗜血桿菌)及厭氧菌[6]；(2)給予胸腔穿刺抽液或置管引流；(3)給予尿激酶胸腔注射，≥5萬IU，至少1次。反之則定義為初始未充分治療：(1)給予的抗生素未能覆蓋以上社區獲得性胸腔感染常見病原體；(2)開始抗生素治療1周內未給予胸腔穿刺抽液或置管引流；(3)未給予尿激酶胸腔注射或給予尿激酶胸腔注射劑量不足，＜5萬IU/次。
設計數據收集表格，通過中山醫院醫學統計科，輸入“膿胸”、“包裹性膿胸”、“胸腔感染”、“肺炎旁胸腔積液”、“炎性胸腔積液”、“化膿性胸膜炎”等診斷搜索相關病例，再通過調閱病史，篩選病例，記錄入選患者的臨床基本資料，包括年齡、性別、癥狀、基礎疾病，動態觀察患者體溫、外周血白細胞計數，中性粒細胞百分比，血C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的變化，收集患者胸腔積液檢查、影像學檢查，以及抗生素治療方案、胸腔穿刺抽液及引流情況、住院時間和住院總費用等信息。
三 統計學處理
統計分析使用SPSS 16統計軟件(SPSS Inc，Chicago，IL，美國)。實驗設計采用成組設計，計量資料以x±s表示，組間比較采用非配對t檢驗，計數資料組間比較采用Fisher精確檢驗法。P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般資料
共入選急性胸腔感染患者48例，初始充分治療組31例，初始未充分治療組17例。兩組間年齡、性別、胸腔感染部位、伴發基礎疾病等一般情況比較，差異無統計學意義。結果見表 1。
表1
患者一般情況
二 不同的初始治療情況對胸腔感染患者體溫的影響
胸腔感染患者治療初始階段，平均體溫在38.5 ℃左右，兩組間比較，差異無統計學意義[(38.3±0.1)℃比(38.6±0.2)℃，P＞0.05]，初始充分治療組患者體溫下降較初始未充分治療組下降更明顯，尤其在住院后第5、6、7天較初始未充分治療組明顯下降[(37.4±0.1)℃比(38.3±0.2)℃，P＜0.001；(37.4±0.1)℃比(37.9±0.1)℃，P＜0.05；(37.4±0.1)℃比(38.1±0.2)℃，P＜0.01]。治療2周時，初始未充分治療組患者的平均體溫仍高于37.2 ℃。結果見圖 1。
圖1
不同的初始治療對住院初期14 d體溫的影響(x±s，n=15~24)初始充分治療組患者體溫在住院后第5~7 d較初始未充分治療明顯下降。同一天兩組間差異采用非配對t檢驗，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
三 不同的初始治療情況對胸腔感染患者炎癥指標的影響
入院初始，初始充分治療組和初始未充分治療組患者外周血白細胞計數、中性粒細胞百分比、CRP以及ESR均明顯升高，但兩組間比較，差異無統計學意義。治療后6周內，兩組患者外周血白細胞計數、中性粒細胞百分比及ESR比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，初始充分治療組在治療第1周時CRP較初始未充分治療組顯著降低[(123.1±13.8) mg/L比(182.7±25.3) mg/L，P＜0.05]，第2周時CRP降低幅度也較初始未充分治療組明顯，但差異無統計學意義[(52.1±7.3) mg/L比(97.5±27.3) mg/L，P=0.154]。結果見圖 2。
圖2
不同的初始治療情況對胸腔感染患者炎癥指標的影響(x± s，n=4~29)兩組間白細胞計數、中性粒細胞百分比及ESR無明顯差異，初始充分治療組CRP較初始未充分治療組下降明顯。兩組間同一時點差異采用非配對t檢驗，*P＜0.05
四 不同的初始治療情況對胸腔感染患者住院費用及住院時間的影響
初始充分治療組較初始未充分治療組住院費用顯著減少[(28 367±3 328)元比(43 334±7 134)元，P＜0.05]，住院時間也顯著縮短[(25±4) d比(34±4) d，P＜0.05]。結果見圖 3。
圖3
不同的初始治療情況對胸腔感染患者住院費用和住院天數的影響(x±s，n=17~31)初始充分治療組住院費用及住院天數均較初始未充分治療組明顯下降。兩組間差異采用非配對t檢驗，*P＜0.05
討論
為了觀察初始治療對急性社區獲得性胸腔感染患者臨床轉歸的影響，本研究采用單中心回顧性病例對照調查分析，連續收集2004年12月至2015年6月期間住院的胸腔感染患者，其診斷均符合2010年BTS胸腔細菌感染診斷標準，并排除院內獲得的胸腔感染患者、慢性胸腔感染患者、胸腔術后感染患者以及結核患者，為確保足夠的內科臨床治療觀察期，剔除住院時間不足1周或1周內采用手術治療者。體溫、外周血白細胞計數、中性粒細胞百分比、CRP和ESR是化膿性感染急性期的主要體征和炎癥指標，可以反映初始治療后胸腔感染患者的臨床轉歸。本研究中所有的胸腔感染患者均采用抗生素靜脈滴注聯合胸腔積液引流，最終均治療好轉，無死亡病例。本研究發現胸腔感染的患者發熱時間通常較長，初始抗生素聯合有效胸腔積液引流治療后，體溫降至正常平均需要1周的時間。胸腔感染患者在治療第5 d平均體溫低于37.5 ℃，如治療第5 d體溫仍高于38 ℃提示治療不充分。從常用的炎癥指標看，治療后ESR繼續呈上升趨勢，2周后緩慢下降，無法及時評價療效反應。無論初始治療是否充分，治療1周后白細胞計數及中性粒細胞百分比均呈下降趨勢，無明顯差別，也不能敏感反應治療效果。但是治療1周后，初始充分治療情況下CRP明顯下降，可作為療效評價指標之一。
抗生素治療聯合胸腔積液引流是現代胸腔感染治療的主要措施[5]。同CAP的初始經驗性治療一樣，社區獲得性胸腔感染也需要根據流行病學結果盡早進行初始經驗性抗生素治療。同時，充分有效的引流也是胸腔感染治療的關鍵，循證醫學數據庫分析表明胸腔注入纖維溶解劑在減少外科手術干預方面具有明顯益處[7]，2014年薈萃分析表明胸腔注入纖維溶解劑可較安慰劑減少外科手術率，減少住院天數[8]。兒童胸腔感染數據顯示，胸腔注入纖維溶解劑療效與電視輔助胸腔鏡手術(VATS)無明顯差別，但是住院費用明顯降低[9-10]。目前如何判斷初始抗生素聯合胸腔引流的療效尚缺乏臨床實驗的依據，關于胸腔感染治療后癥狀及炎癥指標的動態變化也未見報道。由于胸腔感染的發病率遠較肺炎低，很難組織關于胸腔感染的大型前瞻性多中心隨機對照研究。胸腔感染的誘因一半以上來源于臨近肺組織細菌感染的蔓延[6]，CAP住院患者中，20%~40%伴肺炎旁胸腔積液，但只有約10%發展為復雜型肺炎旁胸腔積液[11]。由英國醫學研究理事會和BTS共同發起的首個多中心胸腔感染臨床實驗(the First Multicenter Intrapleural Sepsis Trial，MIST1)是目前最大樣本的前瞻性多中心隨機對照研究，由英國境內52家醫療中心參與，共入選了454例胸腔感染患者，對胸腔感染的病原體、及胸腔注入鏈霉素的療效進行觀察[4, 6]，其他的臨床實驗大多為小樣本研究，病例數在數十例至百余例之間[7-8]。本研究納入48例胸腔感染患者，對胸腔感染治療后體溫及炎癥指標的動態變化進行了研究報道，有助于臨床上判斷胸腔感染的療效及優化治療措施。
本研究通過回顧性病例調查分析表明，初始選擇正確的抗生素并聯合充分有效的胸液引流可以使患者體溫及CRP更快地下降，從而降低住院花費、縮短住院時間。治療5 d體溫是否低于37.5 ℃以及CRP是否明顯下降是評價初始治療效果的敏感指標，有助于指導下一步治療措施。然而本研究是小樣本回顧性調查分析，還需要更多病例數的前瞻性多中心的臨床試驗來進一步驗證。
