引用本文： 賽曉焱, 蔡后榮. 具有自身免疫特征的間質性肺炎研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(3): 302-306. doi: 10.7507/1671-6205.201612042 復制
特發性間質性肺炎（IIP）是一組以不同程度彌漫性肺泡炎、肺纖維化和肺泡結構紊亂為特征，具有不同臨床、放射學和組織病理學特點的疾病[1-2]。IIP 的診斷需要排除已知原因導致的間質性肺疾病，如環境、職業、藥物以及結締組織病（CTD）等[1-2]。結締組織病相關的間質性肺炎其臨床，放射學和組織病理學與 IIP 有諸多類似之處。從臨床治療和預后角度，區別 IIP 和 CTD 相關的間質性肺炎是非常重要。但在臨床實踐中，臨床醫生和研究者關注到部分 IIP 患者，這些患者具有自身免疫性疾病特征，即有癥狀和體征提示 CTD 相關的間質性肺炎，但缺乏血清自身抗體；或血清中出現高度特異性抗體（如 anti-Jo-1 等），但無胸外的癥狀和體征；或放射學及組織學特點提示潛在 CTD，但患者無胸外累及和血清學異常。這類患者按現行 CTD 診斷標準并不能診斷具體的 CTD。以往的文獻中，不同的作者曾提出許多不同卻又相互重疊的名稱來描述這類患者，其中包括未分化結締組織病相關性肺間質病變（UCTD-ILD），肺部優勢性結締組織病（LD-CTD），自身免疫性特征的間質性肺病（AIF-ILD）等[3-5]。命名的不統一影響了對這類疾病的認識和前瞻性研究的開展。為此，美國胸科學會和歐洲呼吸病學會成立了 CTD-ILD 工作小組，組成國際多學科委員會，提出有自身免疫特征的間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）命名及診斷標準[6]，為未來開展相關研究奠定基礎。
1 IPAF 的命名和診斷標準
使用 IPAF 這一術語，特意避開了 CTD 一詞，主要考慮到如用 CTD 容易使人產生該患者已經確診 CTD 的錯誤印象。IPAF 定義為一個尚未分類 CTD，同時與其他已診斷 IIP 患者不同的疾病群體。
該工作小組提出 IPAF 診斷要滿足：（1）經高分辨 CT（HRCT）或肺活檢確診有間質性肺炎；（2）排除其他已知的病因；（3）未達到現有的 CTD 診斷標準；（4）至少滿足臨床、血清學、形態學三方面中任意兩方面，每方面中至少一項特征。該診斷標準結合了三方面特征：臨床表現、血清學表現及形態學特征。具體細則見表 1。
表1
IPAF 診斷標準
1.1 臨床方面的診斷標準
主要由肺外癥狀和體征組成，包括遠端手指皮膚裂紋（例如“技工手”），遠端指尖皮膚潰瘍，炎性關節炎或多關節晨僵≥60 min，手掌或指腹毛細血管擴張癥，雷諾現象，不明原因的手指浮腫，不明原因的手指背面的固定性皮疹（Gottrons征）。這些肺外癥狀在 IIP 中很少見，若出現則提示有潛在 CTD 的臨床特點，但以上臨床表現單獨出現不足以確診 CTD。雷諾現象、手掌毛細血管擴張、指尖潰瘍、指尖水腫常見于系統性硬化癥；技工手、Gottrons 征等常見于抗合成酶抗體綜合征及系統性硬化癥-肌炎重疊綜合征。鑒于既往研究顯示毛細血管袢異常患者常發展成為 CTD（如系統性硬化癥或皮肌炎），因此甲褶微循環在評估雷諾現象中具有重要意義。炎性關節病納入 IPAF 臨床診斷標準，此處炎性關節病指外周關節滑膜炎，而單獨的關節痛因無特異性不在標準之列。需要注意的是，對肺外癥狀評估需要綜合病史、專科醫生體格檢查，而不能僅依靠患者主觀陳述。
1.2 血清學方面的診斷標準
主要納入對 CTD 特異性較強的外周抗體，而特異性較低的血清學指標，如低滴度的抗核抗體（ANA）、低滴度的類風濕因子（RF）、血沉、C 反應蛋白、肌酸磷酸激酶等，未作為診斷標準。由于低滴度的 ANA 陽性可見于非風濕病患者甚至健康人群，故未納入。而在 ANA 滴度高于 1︰320 時，由于抗核仁抗體及抗著絲粒抗體陽性與系統性硬化癥密切相關，因此不論滴度如何均列為血清學方面診斷指標。根據 ANA 測定指南，血清學標準推薦使用可以同時測出滴度和染色形式的間接免疫熒光法。ELISA 法因其假陰性率高，且無法提供滴度和染色形式，可信度低。由于低滴度的 RF 也可見于非風濕性疾病或者健康人群，IPAF 的診斷標準將高滴度的 RF 列為血清學方面診斷標準之一，取值通常是高于正常值的 2 倍。其他種類的自身抗體，只要為陽性，任何滴度均可作為血清學方面診斷標準之一。
1.3 形態學方面的診斷標準
形態學方面包括 HRCT 和肺組織病理學，以及通過影像學、組織病理學及其他診斷方法證實除間質性肺炎外的氣管、肺血管、胸膜等多部位受累。具體如下：（1）HRCT 提示如下放射學類型：NSIP、OP、NSIP 重疊 OP、LIP 等。根據近 10 年來對 IIP 的 HRCT 認識，此次的 IPAF 診斷標準將 HRCT 類型作為形態學方面診斷指標之一，而非一定要依據肺活檢組織病理學，進一步提高了 HRCT 在間質性肺炎診斷中的作用，也使得 IPAF 診斷標準在臨床上具有更好的操作性。（2）肺活檢組織病理學提示如下類型：NSIP、OP、NSIP 重疊 OP、LIP；間質的淋巴細胞浸潤伴有生發中心形成；彌漫性淋巴漿細胞浸潤（伴或不伴淋巴濾泡增生）。這些表現在結締組織疾病繼發性間質性肺炎中多見，因此當這些病理表現出現，自身免疫性疾病的概率增加。而單純的尋常性間質性肺炎（UIP）并不能增加間質性肺炎具有免疫性特征的可能性，所以不被包含在 IPAF 的診斷標準中。（3）多部位受累（除間質性肺炎外）：如原因不明的胸膜積液或胸膜增厚；原因不明的心包積液或心包增厚；原因不明的氣道疾病（肺功能、胸部影像或病理證實氣流阻塞、細支氣管炎或細支氣管擴張）；原因不明的肺血管病變。
2 IPAF 臨床研究進展
IPAF 診斷標準提出后，近期陸續有文獻報道了 IPAF 回顧性臨床研究[7-9]，評價了 IPAF 診斷標準在臨床中的意義。表 2 歸納列出了 Oldham 等[7]和 Chartrand 等[9]研究的主要特征。Oldham 等[7]對既往診斷為 IIP 和未分化結締組織病（UCTD）的 422 例患者進行回顧性分析，發現其中有 144 例患者符合 IPAF 的診斷標準。在符合 IPAF 診斷標準的 144 例中，符合 IPAF 的臨床、血清學及形態學三方面特征者有 38 例（26.4%）；符合臨床和形態學特征 12 例（8.3%）；符合血清學及形態學特征 73 例（50.7%）。Ferri 等[8]對 50 例第 1 次臨床診斷為 ILD 和 CTD 的患者按照 IPAF 的診斷標準重新評估，發現符合 IPAF 診斷標準的患者有 35 例。
2.1 人口學特點
在 Oldham 等[7]的研究中，IPAF 患者的平均年齡為 63.2 歲，女性略占優勢（52.1%）。相較于 UCTD-ILD 患者，IPAF 患者的年齡往往更大。但是，在對 IPAF 預后影響因素單變量分析時，性別、吸煙史、胃食管反流病治療史、慢性全身性糖皮質激素治療史、免疫抑制治療史與 IPAF 的預后無直接關聯；肺功能 FVC 指標與其預后也無直接關聯，而年齡和肺彌散功能（D LCO）因素對隨訪死亡率改變有統計學意義[7]。Ferri 等[8]的研究中，女性所占比例（69%）較 UCTD（86%）偏低，而較不能分類間質性肺疾病（U-ILD）（60%）以及 IPF（24%，P=0.001）則偏高。Chartrand 等[9]觀察的 56 例 IPAF 患者中女性所占比例達 71.4%，并且不抽煙占優勢（67.9%）。
2.2 臨床特征
臨床特征方面，Oldham 等[7]研究以雷諾現象最為常見（27.8%），之后依次為炎癥性關節炎/晨僵持續>60 min（17.4%）和技工手（10.4%）。在 Chartrand 等[9]的 56 例患者中，最常見的臨床特征也同樣是雷諾現象（39%），其次為手指末端裂隙（29%）、Gottrons 征（18%）和關節炎（16%）。在 Ferri 等[8]的回顧性分析研究中，50 例 IPAF 患者雷諾現象占 66.7%，與炎性關節炎所占比例相當（66.7%），其次是眼干、口干（48.2%）。
2.3 血清學特征
Oldham 等[7]發現，144 例 IPAF 血清學檢查中，132 例（91.7%）異常，最常見的血清學異常是 ANA≥1︰320（或抗核仁抗體或抗著絲粒抗體陽性）（77.6%），其次是 SSA 陽性（16.6%）和 RF ≥正常上限的 2 倍（13%）；抗 tRNA 合成酶抗體少見（0.7%）。Chartrand 等[9]的 IPAF 隊列中，48% 的患者 ANA≥1︰320，而自身免疫抗體中，最常見的是抗 SSA 抗體（42.9%），其次為抗 tRNA 合成酶抗體（35.7%），抗核糖核蛋白抗體（16.1%）。Ferri 等[8]的結果與之相似，最常見的是 ANA≥1︰320（81.3%），隨后為 ENA 抗體（31.4%）。
2.4 形態學特征
Oldham 等[7]發現，HRCT 表現為 NSIP 型占 31.9%；外科肺活檢病理發現的 NSIP 型和 OP 型分別占 22.9% 和 16.9%。Chartrand 等[9]觀察到的 HRCT 表現以 NSIP 型（57.1%）和 OP 型（18%）為主，UIP 型只占 9%；其中 36 例患者進行肺活檢，結果顯示 NSIP 型 20 例（55%），其中有 8 例合并 OP 型。關于肺外其他部位累及，Oldham 等[7]研究顯示氣道疾病最為常見（22.2%），其次是肺血管病變（18.8%）和胸膜疾病（12.5%）。Chartrand 等[9]的結果中，肺血管病變占 30.4%，氣道固有疾病占 12.5%。
2.5 預后
Oldham 等[7]研究的 IPAF 患者中 57 例（39.6%）在隨訪期間死亡，14 例（10.8%）行肺移植。Chartrand 等[9]報道，在隨訪期間（284.9±141.3）d，FVC%pred 穩定，無死亡病例，并且隨訪期間無病例發展為 CTD。與 IPF 和 CTD-ILD 相比，IPAF 的生存率明顯低于 CTD-ILD（P<0.001），而略好于 IPF（P=0.07），但差異無統計學意義。對 IPAF 患者進一步分層分析顯示，HRCT 或肺活檢明確病理型為非 UIP 的患者生存率與 CTD-ILD 相似（P=0.45），而病理型為 UIP 的患者生存率與 IPF 相似（P=0.51），提示 HRCT 或組織病理類型是影響預后的重要原因，除間質性肺炎外的多部位累及也同樣提示預后不良。IPAF 患者 HRCT 表現為 UIP 或肺動脈擴張，預后不佳[10]。
按修改的臨床和形態學標準，即 HRCT 或肺活檢，Oldham 等[7]發現，其中 40 例患者符合修改 IPAF，其生存率與 CTD-ILD 類似，明顯好于 IPF 患者（P=0.005）。提示按現 IPAF 診斷標準診斷的 IPAF 患者可能存在不同的亞型，其預后有差別。
2.6 治療
關于 IPAF 如何使用免疫抑制治療及對預后的影響，目前相關研究很少。Chartrand 等[9]報道的 IPAF 患者，除 1 例外，大多數接受了免疫抑制治療，其中 81.8% 接受糖皮質激素治療，76.4% 聯合使用其他種類的免疫抑制劑，最常用的麥考酚酯，其次為硫唑嘌呤（36.4%）和環磷酰胺（23.6%）等。
表2
IPAF 臨床研究比較
3 IPAF 命名和診斷標準的局限性
雖然 IPAF 比以前的 UCTD-ILD、LD-CTD 等命名、診斷標準更具包容性，并且可以暫時經驗性的應用以往自身免疫疾病的臨床處理與治療，但對這一命名及診斷標準依然存在爭議。
3.1 IPAF 是否為獨立的疾病實體，還是 CTD 發展過程某一階段
有研究指出 IPAF 可能只是 U-ILD 和 UCTD 之間的過渡期，既具有 ILD 特征，又有自身免疫特征，可能發展為 ILD-CTD；同樣，UCTD 也可能代表患者現階段的疾病狀態，可能最終可能發展為 CTD[8]。因此，IPAF 和 UCTD 可能是 CTD 的前驅期或者非常早期的狀態。而在實際數據分析中，血清學陽性 IPAF 患者在第 1 年的隨訪中演變為確定的 CTD 的比例較臨床表現以及形態學特征高[8]。因此，在初次隨訪期間，對患者血清學特征的重視有利于疾病轉歸的判斷。
3.2 UIP 型能否列入 IPAF 形態學方面的診斷標準
在 IPAF 的診斷標準中，未將 UIP 型納入影像學和病理形態學方面的診斷標準中，而 UIP 型是 IIP 中最為常見的類型，約有 57% 的 IIP 患者屬于 UIP 型[11]。Vij 等[5]報道過 IIP 患者中有 62% 的患者具有自身免疫特點，包括有血清學陽性以及 CTD 臨床特點，但在 HRCT 上表現為 UIP 型，并且這部分患者與其他 IIP 相比，存活率存在差異，極有可能與 UIP 型有關聯。Oldham 等[7]對 IPAF 分層分析顯示，HRCT 或肺活檢明確病理型為非 UIP 的患者生存率與 CTD-ILD 相似（P=0.45），而 IPAF 的 UIP 患者生存率與 IPF 類似。這些研究表明 IPAF 在 UIP 中的重要性，因此有學者強烈建議 UIP 應該被列在 IPAF 形態學方面的診斷標準中[12]。
3.3 IPAF 診斷模式
ILD 的確診包括 IIP，目前均推薦多學科討論模式。IPAF 診斷標準包括臨床、血清學、形態學等方面，同樣涉及多個學科。IPAF 的臨床方面的診斷標準主要涉及 CTD 癥狀和體征確認。與 IIP 相比，IPAF 診斷更需要風濕病專家的參與，他們對于風濕病的判斷在對患者的診斷和病情評估方面也至關重要。例如，對一個患者有關節炎的臨床癥狀，是骨性關節炎還是炎性關節病的鑒別上超出了呼吸科醫生的能力范圍。而在判斷胸內形態學方面，要整合影像學、組織病理學特點，這超出風濕免疫科醫生的能力范圍。需要風濕免疫科與呼吸科醫生共同整合臨床、血清學、形態學等方面資料，才能全面診斷 IPAF[13]。目前的 IPAF 臨床診斷標準并不靈活，在實際操作中存在問題[13]。對懷疑 IPAF 患者理論上需要風濕免疫科與呼吸科醫生共同參與，但在臨床實踐中，實際操作存在一定的難度。
4 展望
IPAF 統一命名和診斷標準的提出，為這類疾病未來研究提供了必要的框架，為其病理機制研究搭建了初步的平臺，具有重要意義。但 IPAF 的命名及診斷標準局限于小范圍人群研究結果及專家的意見，其合理性以及臨床實用性還需要更多的前瞻性、多中心的臨床研究驗證以及適時修訂。對于 IPAF 疾病本身的特點、疾病的治療以及預后亟待系列前瞻性隊列研究，為未來臨床診療提供依據。
特發性間質性肺炎（IIP）是一組以不同程度彌漫性肺泡炎、肺纖維化和肺泡結構紊亂為特征，具有不同臨床、放射學和組織病理學特點的疾病[1-2]。IIP 的診斷需要排除已知原因導致的間質性肺疾病，如環境、職業、藥物以及結締組織病（CTD）等[1-2]。結締組織病相關的間質性肺炎其臨床，放射學和組織病理學與 IIP 有諸多類似之處。從臨床治療和預后角度，區別 IIP 和 CTD 相關的間質性肺炎是非常重要。但在臨床實踐中，臨床醫生和研究者關注到部分 IIP 患者，這些患者具有自身免疫性疾病特征，即有癥狀和體征提示 CTD 相關的間質性肺炎，但缺乏血清自身抗體；或血清中出現高度特異性抗體（如 anti-Jo-1 等），但無胸外的癥狀和體征；或放射學及組織學特點提示潛在 CTD，但患者無胸外累及和血清學異常。這類患者按現行 CTD 診斷標準并不能診斷具體的 CTD。以往的文獻中，不同的作者曾提出許多不同卻又相互重疊的名稱來描述這類患者，其中包括未分化結締組織病相關性肺間質病變（UCTD-ILD），肺部優勢性結締組織病（LD-CTD），自身免疫性特征的間質性肺病（AIF-ILD）等[3-5]。命名的不統一影響了對這類疾病的認識和前瞻性研究的開展。為此，美國胸科學會和歐洲呼吸病學會成立了 CTD-ILD 工作小組，組成國際多學科委員會，提出有自身免疫特征的間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）命名及診斷標準[6]，為未來開展相關研究奠定基礎。
1 IPAF 的命名和診斷標準
使用 IPAF 這一術語，特意避開了 CTD 一詞，主要考慮到如用 CTD 容易使人產生該患者已經確診 CTD 的錯誤印象。IPAF 定義為一個尚未分類 CTD，同時與其他已診斷 IIP 患者不同的疾病群體。
該工作小組提出 IPAF 診斷要滿足：（1）經高分辨 CT（HRCT）或肺活檢確診有間質性肺炎；（2）排除其他已知的病因；（3）未達到現有的 CTD 診斷標準；（4）至少滿足臨床、血清學、形態學三方面中任意兩方面，每方面中至少一項特征。該診斷標準結合了三方面特征：臨床表現、血清學表現及形態學特征。具體細則見表 1。
表1
IPAF 診斷標準
1.1 臨床方面的診斷標準
主要由肺外癥狀和體征組成，包括遠端手指皮膚裂紋（例如“技工手”），遠端指尖皮膚潰瘍，炎性關節炎或多關節晨僵≥60 min，手掌或指腹毛細血管擴張癥，雷諾現象，不明原因的手指浮腫，不明原因的手指背面的固定性皮疹（Gottrons征）。這些肺外癥狀在 IIP 中很少見，若出現則提示有潛在 CTD 的臨床特點，但以上臨床表現單獨出現不足以確診 CTD。雷諾現象、手掌毛細血管擴張、指尖潰瘍、指尖水腫常見于系統性硬化癥；技工手、Gottrons 征等常見于抗合成酶抗體綜合征及系統性硬化癥-肌炎重疊綜合征。鑒于既往研究顯示毛細血管袢異常患者常發展成為 CTD（如系統性硬化癥或皮肌炎），因此甲褶微循環在評估雷諾現象中具有重要意義。炎性關節病納入 IPAF 臨床診斷標準，此處炎性關節病指外周關節滑膜炎，而單獨的關節痛因無特異性不在標準之列。需要注意的是，對肺外癥狀評估需要綜合病史、專科醫生體格檢查，而不能僅依靠患者主觀陳述。
1.2 血清學方面的診斷標準
主要納入對 CTD 特異性較強的外周抗體，而特異性較低的血清學指標，如低滴度的抗核抗體（ANA）、低滴度的類風濕因子（RF）、血沉、C 反應蛋白、肌酸磷酸激酶等，未作為診斷標準。由于低滴度的 ANA 陽性可見于非風濕病患者甚至健康人群，故未納入。而在 ANA 滴度高于 1︰320 時，由于抗核仁抗體及抗著絲粒抗體陽性與系統性硬化癥密切相關，因此不論滴度如何均列為血清學方面診斷指標。根據 ANA 測定指南，血清學標準推薦使用可以同時測出滴度和染色形式的間接免疫熒光法。ELISA 法因其假陰性率高，且無法提供滴度和染色形式，可信度低。由于低滴度的 RF 也可見于非風濕性疾病或者健康人群，IPAF 的診斷標準將高滴度的 RF 列為血清學方面診斷標準之一，取值通常是高于正常值的 2 倍。其他種類的自身抗體，只要為陽性，任何滴度均可作為血清學方面診斷標準之一。
1.3 形態學方面的診斷標準
形態學方面包括 HRCT 和肺組織病理學，以及通過影像學、組織病理學及其他診斷方法證實除間質性肺炎外的氣管、肺血管、胸膜等多部位受累。具體如下：（1）HRCT 提示如下放射學類型：NSIP、OP、NSIP 重疊 OP、LIP 等。根據近 10 年來對 IIP 的 HRCT 認識，此次的 IPAF 診斷標準將 HRCT 類型作為形態學方面診斷指標之一，而非一定要依據肺活檢組織病理學，進一步提高了 HRCT 在間質性肺炎診斷中的作用，也使得 IPAF 診斷標準在臨床上具有更好的操作性。（2）肺活檢組織病理學提示如下類型：NSIP、OP、NSIP 重疊 OP、LIP；間質的淋巴細胞浸潤伴有生發中心形成；彌漫性淋巴漿細胞浸潤（伴或不伴淋巴濾泡增生）。這些表現在結締組織疾病繼發性間質性肺炎中多見，因此當這些病理表現出現，自身免疫性疾病的概率增加。而單純的尋常性間質性肺炎（UIP）并不能增加間質性肺炎具有免疫性特征的可能性，所以不被包含在 IPAF 的診斷標準中。（3）多部位受累（除間質性肺炎外）：如原因不明的胸膜積液或胸膜增厚；原因不明的心包積液或心包增厚；原因不明的氣道疾病（肺功能、胸部影像或病理證實氣流阻塞、細支氣管炎或細支氣管擴張）；原因不明的肺血管病變。
2 IPAF 臨床研究進展
IPAF 診斷標準提出后，近期陸續有文獻報道了 IPAF 回顧性臨床研究[7-9]，評價了 IPAF 診斷標準在臨床中的意義。表 2 歸納列出了 Oldham 等[7]和 Chartrand 等[9]研究的主要特征。Oldham 等[7]對既往診斷為 IIP 和未分化結締組織病（UCTD）的 422 例患者進行回顧性分析，發現其中有 144 例患者符合 IPAF 的診斷標準。在符合 IPAF 診斷標準的 144 例中，符合 IPAF 的臨床、血清學及形態學三方面特征者有 38 例（26.4%）；符合臨床和形態學特征 12 例（8.3%）；符合血清學及形態學特征 73 例（50.7%）。Ferri 等[8]對 50 例第 1 次臨床診斷為 ILD 和 CTD 的患者按照 IPAF 的診斷標準重新評估，發現符合 IPAF 診斷標準的患者有 35 例。
2.1 人口學特點
在 Oldham 等[7]的研究中，IPAF 患者的平均年齡為 63.2 歲，女性略占優勢（52.1%）。相較于 UCTD-ILD 患者，IPAF 患者的年齡往往更大。但是，在對 IPAF 預后影響因素單變量分析時，性別、吸煙史、胃食管反流病治療史、慢性全身性糖皮質激素治療史、免疫抑制治療史與 IPAF 的預后無直接關聯；肺功能 FVC 指標與其預后也無直接關聯，而年齡和肺彌散功能（D LCO）因素對隨訪死亡率改變有統計學意義[7]。Ferri 等[8]的研究中，女性所占比例（69%）較 UCTD（86%）偏低，而較不能分類間質性肺疾病（U-ILD）（60%）以及 IPF（24%，P=0.001）則偏高。Chartrand 等[9]觀察的 56 例 IPAF 患者中女性所占比例達 71.4%，并且不抽煙占優勢（67.9%）。
2.2 臨床特征
臨床特征方面，Oldham 等[7]研究以雷諾現象最為常見（27.8%），之后依次為炎癥性關節炎/晨僵持續>60 min（17.4%）和技工手（10.4%）。在 Chartrand 等[9]的 56 例患者中，最常見的臨床特征也同樣是雷諾現象（39%），其次為手指末端裂隙（29%）、Gottrons 征（18%）和關節炎（16%）。在 Ferri 等[8]的回顧性分析研究中，50 例 IPAF 患者雷諾現象占 66.7%，與炎性關節炎所占比例相當（66.7%），其次是眼干、口干（48.2%）。
2.3 血清學特征
Oldham 等[7]發現，144 例 IPAF 血清學檢查中，132 例（91.7%）異常，最常見的血清學異常是 ANA≥1︰320（或抗核仁抗體或抗著絲粒抗體陽性）（77.6%），其次是 SSA 陽性（16.6%）和 RF ≥正常上限的 2 倍（13%）；抗 tRNA 合成酶抗體少見（0.7%）。Chartrand 等[9]的 IPAF 隊列中，48% 的患者 ANA≥1︰320，而自身免疫抗體中，最常見的是抗 SSA 抗體（42.9%），其次為抗 tRNA 合成酶抗體（35.7%），抗核糖核蛋白抗體（16.1%）。Ferri 等[8]的結果與之相似，最常見的是 ANA≥1︰320（81.3%），隨后為 ENA 抗體（31.4%）。
2.4 形態學特征
Oldham 等[7]發現，HRCT 表現為 NSIP 型占 31.9%；外科肺活檢病理發現的 NSIP 型和 OP 型分別占 22.9% 和 16.9%。Chartrand 等[9]觀察到的 HRCT 表現以 NSIP 型（57.1%）和 OP 型（18%）為主，UIP 型只占 9%；其中 36 例患者進行肺活檢，結果顯示 NSIP 型 20 例（55%），其中有 8 例合并 OP 型。關于肺外其他部位累及，Oldham 等[7]研究顯示氣道疾病最為常見（22.2%），其次是肺血管病變（18.8%）和胸膜疾病（12.5%）。Chartrand 等[9]的結果中，肺血管病變占 30.4%，氣道固有疾病占 12.5%。
2.5 預后
Oldham 等[7]研究的 IPAF 患者中 57 例（39.6%）在隨訪期間死亡，14 例（10.8%）行肺移植。Chartrand 等[9]報道，在隨訪期間（284.9±141.3）d，FVC%pred 穩定，無死亡病例，并且隨訪期間無病例發展為 CTD。與 IPF 和 CTD-ILD 相比，IPAF 的生存率明顯低于 CTD-ILD（P<0.001），而略好于 IPF（P=0.07），但差異無統計學意義。對 IPAF 患者進一步分層分析顯示，HRCT 或肺活檢明確病理型為非 UIP 的患者生存率與 CTD-ILD 相似（P=0.45），而病理型為 UIP 的患者生存率與 IPF 相似（P=0.51），提示 HRCT 或組織病理類型是影響預后的重要原因，除間質性肺炎外的多部位累及也同樣提示預后不良。IPAF 患者 HRCT 表現為 UIP 或肺動脈擴張，預后不佳[10]。
按修改的臨床和形態學標準，即 HRCT 或肺活檢，Oldham 等[7]發現，其中 40 例患者符合修改 IPAF，其生存率與 CTD-ILD 類似，明顯好于 IPF 患者（P=0.005）。提示按現 IPAF 診斷標準診斷的 IPAF 患者可能存在不同的亞型，其預后有差別。
2.6 治療
關于 IPAF 如何使用免疫抑制治療及對預后的影響，目前相關研究很少。Chartrand 等[9]報道的 IPAF 患者，除 1 例外，大多數接受了免疫抑制治療，其中 81.8% 接受糖皮質激素治療，76.4% 聯合使用其他種類的免疫抑制劑，最常用的麥考酚酯，其次為硫唑嘌呤（36.4%）和環磷酰胺（23.6%）等。
表2
IPAF 臨床研究比較
3 IPAF 命名和診斷標準的局限性
雖然 IPAF 比以前的 UCTD-ILD、LD-CTD 等命名、診斷標準更具包容性，并且可以暫時經驗性的應用以往自身免疫疾病的臨床處理與治療，但對這一命名及診斷標準依然存在爭議。
3.1 IPAF 是否為獨立的疾病實體，還是 CTD 發展過程某一階段
有研究指出 IPAF 可能只是 U-ILD 和 UCTD 之間的過渡期，既具有 ILD 特征，又有自身免疫特征，可能發展為 ILD-CTD；同樣，UCTD 也可能代表患者現階段的疾病狀態，可能最終可能發展為 CTD[8]。因此，IPAF 和 UCTD 可能是 CTD 的前驅期或者非常早期的狀態。而在實際數據分析中，血清學陽性 IPAF 患者在第 1 年的隨訪中演變為確定的 CTD 的比例較臨床表現以及形態學特征高[8]。因此，在初次隨訪期間，對患者血清學特征的重視有利于疾病轉歸的判斷。
3.2 UIP 型能否列入 IPAF 形態學方面的診斷標準
在 IPAF 的診斷標準中，未將 UIP 型納入影像學和病理形態學方面的診斷標準中，而 UIP 型是 IIP 中最為常見的類型，約有 57% 的 IIP 患者屬于 UIP 型[11]。Vij 等[5]報道過 IIP 患者中有 62% 的患者具有自身免疫特點，包括有血清學陽性以及 CTD 臨床特點，但在 HRCT 上表現為 UIP 型，并且這部分患者與其他 IIP 相比，存活率存在差異，極有可能與 UIP 型有關聯。Oldham 等[7]對 IPAF 分層分析顯示，HRCT 或肺活檢明確病理型為非 UIP 的患者生存率與 CTD-ILD 相似（P=0.45），而 IPAF 的 UIP 患者生存率與 IPF 類似。這些研究表明 IPAF 在 UIP 中的重要性，因此有學者強烈建議 UIP 應該被列在 IPAF 形態學方面的診斷標準中[12]。
3.3 IPAF 診斷模式
ILD 的確診包括 IIP，目前均推薦多學科討論模式。IPAF 診斷標準包括臨床、血清學、形態學等方面，同樣涉及多個學科。IPAF 的臨床方面的診斷標準主要涉及 CTD 癥狀和體征確認。與 IIP 相比，IPAF 診斷更需要風濕病專家的參與，他們對于風濕病的判斷在對患者的診斷和病情評估方面也至關重要。例如，對一個患者有關節炎的臨床癥狀，是骨性關節炎還是炎性關節病的鑒別上超出了呼吸科醫生的能力范圍。而在判斷胸內形態學方面，要整合影像學、組織病理學特點，這超出風濕免疫科醫生的能力范圍。需要風濕免疫科與呼吸科醫生共同整合臨床、血清學、形態學等方面資料，才能全面診斷 IPAF[13]。目前的 IPAF 臨床診斷標準并不靈活，在實際操作中存在問題[13]。對懷疑 IPAF 患者理論上需要風濕免疫科與呼吸科醫生共同參與，但在臨床實踐中，實際操作存在一定的難度。
4 展望
IPAF 統一命名和診斷標準的提出，為這類疾病未來研究提供了必要的框架，為其病理機制研究搭建了初步的平臺，具有重要意義。但 IPAF 的命名及診斷標準局限于小范圍人群研究結果及專家的意見，其合理性以及臨床實用性還需要更多的前瞻性、多中心的臨床研究驗證以及適時修訂。對于 IPAF 疾病本身的特點、疾病的治療以及預后亟待系列前瞻性隊列研究，為未來臨床診療提供依據。
