引用本文： 潘建光, 賴國祥. 血管內皮生長因子和神經菌毛素-1 在肺爆震傷診療中的應用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(3): 296-299. doi: 10.7507/1671-6205.201607024 復制
爆炸事故不斷發生，導致的人員傷亡觸目驚心，給社會和家庭帶來慘痛的傷害。爆炸性損傷病情復雜，短期內出現多器官功能障礙，尤其肺部的損傷，常常缺乏其他外觀可見的胸部損傷，其特有的肺部病理生理特點，給常規的液體復蘇和機械通氣治療帶來挑戰，導致救治困難，病死率高[1-3]。國外的一項研究顯示大約 17% 的犧牲者在尸檢后發現合并嚴重的肺部損傷[4]。如何在早期識別并給予適當的治療，改善爆震損傷者的預后是目前醫務人員面臨的重大挑戰。
1 肺爆震傷定義與分類
爆炸形成迅速擴張的球形高壓波伴隨著迅速上升的大氣壓，即爆震超壓（BOP）。在超壓峰壓持續數毫秒后，壓力迅速下降，在恢復至大氣壓水平前，有一段低于大氣壓力，但在密閉環境內，由于壓力波的多次反射，增加了正超壓作用時間和曲線下面積[5-7]，可造成更嚴重的器官損傷。
爆震傷主要有以下 4 種類型[8]。一級爆震傷：由爆炸沖擊波直接所致的損傷，易損傷空腔臟器如（肺、聽力系統、胃腸道等），但近期內研究顯示也可導致腦損傷[7, 9]。次級爆震傷：主要為彈道傷，有爆炸物碎片或子彈等所致刺傷或貫通傷等；如果由帶人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等骨骼或牙齒所致的損傷，甚至受傷者會感染該類傳染性疾病[10-13]。三級爆震傷：為機體在爆炸中受到的撞擊、牽拉等鈍性損傷。四級爆震傷：為爆炸相關的燒傷、吸入性肺損傷、精神創傷等。本文所涉及的是一級爆震傷所致的肺部損傷。
肺毛細血管通透性增高和肺泡上皮細胞損傷是肺爆震傷的病理基礎。發生爆震后，肺部主要通過散裂力、內爆力和慣性力導致肺損傷。散裂力致肺間質內密度相對高的物質如血液等向肺泡內滲出，內爆力致肺泡腔內的氣體侵入肺間質等，以上三種力共同作用導致肺泡毛細血管和肺泡壁等一系列損傷，導致肺出血、肺水腫、心包積血、心包積氣、間質肺氣腫、氣體栓塞等一系列病理和生理學改變[14]。爆震波導致即刻的肺部毛細血管損傷，致肺泡腔內和肺間質充血、出血和肺水腫，滲出的血紅蛋白和血液引起氧自由基增多，炎癥介質和趨化因子的聚集，導致肺部組織的氧化應激損傷，啟動或增強的促炎反應。傷后 3 h，白細胞在出血部位聚集，伴隨著髓過氧化物酶活性的增強，炎癥反應進展。12～24 h 出現組織學和電子顯微鏡下可見的肺泡上皮細胞損傷，接著出現（爆震后 24～56 h）毛細血管內皮細胞從基底膜脫落至毛細血管腔等早期改變[15]。
2 血管內皮生長因子（VEGF）和神經菌毛素-1（NRP-1）在肺泡上皮及毛細血管內皮表達及生理學作用
VEGF 在血管發生和發展過程發揮重要的作用，參與胚胎時期血管組織的生成和發育，病理情況下可增加血管內皮通透性，參與炎癥反應和腫瘤的生長和轉移以及組織的修復過程。在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）病理生理過程中扮演重要角色[16]。在正常生理狀態下，肺組織中 VEGF 濃度較其他組織高，是血漿 VEGF 的 500 倍[17]。在成人中，肺是 VEGF 的最主要來源。VEGF 及其受體（VEGFR）在 Ⅱ 型肺泡上皮細胞、氣道上皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等都可被檢測到。目前研究最多的是 VEGF-A 基因家族，其中 VEGF165 是 VEGF 的主要活性形式。在肺組織中，VEGF 在肺泡上皮細胞以自分泌形式，而肺泡毛細血管內皮以來自肺泡上皮的旁分泌形式發揮生理學功能，在正常肺組織中并未出現顯著的血管增殖[18-19]。無論是在正常肺組織還是在損傷肺組織，血管內皮細胞生長因子受體 2（VEGFR2）是 VEGF 信號傳導主要受體。NRP-1 是一種多功能的非酪氨酸激酶受體，是有關血管發生（新生血管形成）和軸突導向的二聚細胞表面受體。NRP-1 是分子量為 120 kDa~130 kDa 跨膜蛋白質，是腦信號蛋白-3 及若干其他生長因子的共受體，在內皮細胞、干細胞、神經元細胞及多種腫瘤細胞表面高表達，在肺內肺泡毛細血管膜兩側均有表達，包括 Ⅱ 型肺泡上皮細胞、成人血管內皮細胞等，與神經叢素或 VEGFR 形成復合體，親和力和特異性由跨膜蛋白二聚體以及與之聚合的其他受體特性決定[20-21]。NRP-1 主要作為 VEGF165 的共受體，可顯著提高 VEGF165 受體即 VEGFR2 與 VEGF165 的結合，間接參與傳導信號，發揮生物學作用。可溶性 NRP-1（sNRP-1）由 NRP-1 基因進行選擇性剪接產生，與 VEGF 相互結合，抑制 VEGF 的功能，是 NRP-1 的天然受體抑制劑[20]。
3 VEGF 和 NRP-1 與肺損傷
既往對 VEGF 和 NRP-1 的研究多集中在腫瘤的轉移及治療中的作用以及參與病理性血管生成[22-23]。另外，最近一項研究還發現 NRP-1 在肺癌組織的表達與非小細胞肺癌分化、臨床 TNM 分期有關，患者預后與 NRP-1 表達的高低有顯著相關性[24]。在非腫瘤領域，近年來研究也發現 NRP-1 在哮喘患者誘導痰以及哮喘模型小鼠肺組織和肺泡灌洗液內表達比正常對照組增高，提示 NRP-1 參與了哮喘發病機制[25]。越來越多的研究顯示 VEGF 和 NRP-1 在急性肺損傷識別及治療的地位和作用。
VEGF-A 是目前發現的作用最強、特異性最高的血管通透因子，其作用是組胺的 5 萬倍，不被抗組胺藥和血小板活化因子抑制劑等阻斷[26]。肺爆震傷本質是急性肺損傷，在急性肺損傷急性期，肺泡上皮細胞和肺泡毛細血管內皮損傷，暴露在高濃度的 VEGF 下，后者是肺泡上皮和毛細血管通透性增高重要因子，參與一系列的炎癥反應過程。VEGF 和 NRP-1 在維持肺組織正常結構、肺損傷發生發展及修復過程發揮重要作用，VEGF 也是肺泡上皮細胞生存因子，后期參與肺損傷的修復[21]，并可作為病情嚴重程度和預后評估的預測指標。Song 等[27]通過對內毒素誘導急性肺損傷小鼠，注射外源性 VEGF 7 d，研究結果發現 VEGF 治療組肺濕/干重比值、凋亡細胞明顯少于對照組，肺血管和循環內皮祖細胞明顯多于對照組。Yang 等[28]通過對內毒素誘導急性肺損傷大鼠模型，尾靜脈注射敲除 VEGF 基因的間充質干細胞（MSC-ShVEGF）的研究發現，MSC-ShVEGF 組肺水腫、肺組織蛋白滲出以及內皮細胞凋亡均較 MSC、MSC-GFP 組嚴重，肺組織 VEGF 蛋白水平顯著低于 MSC、MSC-GFP 組，這提示肺部足夠的 VEGF 水平有助于減輕炎癥反應，降低肺泡毛細血管-上皮通透性，保護肺泡血管內皮細胞并減少凋亡。Le 等[29]研究發現 NRP-1 有維持肺泡正常結構的功能，在吸煙暴露的小鼠模型中 NRP-1 表達調節異常可導致肺泡上皮細胞凋亡，加重了肺氣腫發展；在長期慢性 VEGFR2 阻斷的大鼠模型中，Ⅱ 型肺泡上皮細胞出現凋亡，大鼠出現肺氣腫等表現[30]。Andrew 等[19]針對正常和 ARDS 肺組織中早期（<48 h）、晚期（>7 d）研究中發現，NRP-1 早期表達明顯下調（P<0.05），晚期上調但與正常肺組織比較差異無統計學意義。在早期肺損傷血清 VEGF 表達增高[31-33]，而肺泡灌洗液及肺組織表達下降[31]，在肺組織恢復期均逐漸恢復正常表達[19, 32, 34]。一項研究提示血漿內 VEGF 持續增高和肺泡灌洗液中 VEGF 下降提示預后不良[26]。蔣云書等[35]針對急性肺損傷患者的機械通氣呼出氣冷凝集液 VEGF-A 濃度測定研究顯示急性肺損傷的患者冷凝集液濃度顯著低于正常對照組，并與病情嚴重程度（氧合指數、存活率）呈正相關；Koh 等[36]在急性肺損傷或 ARDS 患者，用支氣管鏡微量取樣收集肺泡上皮襯液（ELF），測量 ELF 內 VEGF 濃度，結果顯示，存活者第 0、5、7、10 d 的 ELF 內 VEGF 濃度高于死亡者，第 1、3 d 差異無統計學意義，并且 VEGF 濃度與肺損傷評分負相關，由此認為晚期肺部 VEGF 濃度下降提示預后不良。
4 VEGF 和 NRP-1 與肺爆震傷的治療
肺爆震傷患者合并失血、低血壓、心動過緩，以及嚴重肺損傷，目前常規治療策略主要為保守的液體復蘇、短期低血壓策略、小潮氣量呼吸機正壓通氣等循環支持和器官功能支持措施。但液體復蘇增加肺水腫，呼吸機正壓通氣增加或加重縱隔氣腫、氣胸等，使得肺爆震傷患者的搶救治療成為臨床一線醫生的重大挑戰[8, 37]。
既往研究顯示大劑量氨溴索、地塞米松、山莨菪堿對海水淹溺大鼠、胸部爆震傷家兔急性肺損傷模型有減少炎癥因子生成和改善 PO 2 的作用，尤其大劑量氨溴索降低胸部創傷所致的肺不張發生率、ARDS 機械通氣時間、改善氧合等作用在臨床應用中得到證實[38-41]。最近的一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究發現，雖然早期使用甲潑尼龍[1 mg/（kg·d），14 d 后逐漸減量至停用]可減少肺損傷評分、縮短機械通氣時間和減少 ICU 病死率，但對 VEGF 無顯著影響[42]。
為進一步改善肺爆震傷患者預后，目前針對 VEGF、NRP-1 的靶向藥物治療成為肺爆震傷所致肺損傷治療的另一個突破口。在腫瘤治療領域近期研究 NRP 拮抗劑如 sNRP-1、單克隆抗體、多肽和多肽模擬物、小干擾 RNA、穿膜蛋白肽等，正在進行動物實驗和臨床試驗。如人單克隆抗體 MNRP1685A 抑制 VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長因子與 NRP-1 的結合，在治療晚期實體瘤患者研究中發現，單藥治療時臨床療效不顯著，但對人體尚有良好的安全性[43]。小分子抑制劑 EG00229 可抑制 VEGF-A 與 NRP-1 結合，可抑制肺癌細胞體外遷移，并增加化療藥物敏感性[44]。大部分抗新生血管生成治療方法以 VEGF/VEGFR 途徑為靶點，如抗 VEGF 單克隆抗體（貝伐珠單克隆抗體）抗腫瘤血管生成，延長晚期肺癌患者的生存期，作為晚期肺癌聯合治療[45-46]，Aflibercept 直接作用于 VEGF 的可溶性受體，用于晚期非小細胞肺癌聯合治療方案[44]。從治療腫瘤方案中得到提示，遺憾的是貝伐珠單克隆抗體（NCT01314066）預防 ARDS 療效二期臨床試驗因資金問題被迫撤回[21]。根據 VEGF 的可溶性受體（sFlt-1）阻斷 VEGF 的作用，在氣管內滴入脂多糖誘導急性肺損傷的小鼠模型中 sFlt-1 減輕了 VEGF 增高導致的肺泡上皮細胞緊密連接松解，維持呼吸膜正常的形態和功能，減少導致的急性肺損傷的水和蛋白的滲出，從而能有效改善急性肺損傷導致的低氧、二氧化碳潴留和酸中毒，降低蛋白含量和肺損傷評分。但該治療方法并未進行臨床試驗，且 VEGF 在急性肺損傷的機制仍未完全清楚，同時給藥時機和劑量等有待進一步探索[33]。最近一項橡皮彈撞擊 Beagle 犬復制肺爆震傷模型的研究顯示，體外膜肺氧合（ECMO）可改善重癥創傷導致急性肺損傷引起的炎癥反應，ECMO 聯合機械通氣組肺組織中 VEGF 濃度較模型組和機械通氣組高，并且為肺部損傷的修復提供寶貴的時間，為研究 ECMO 治療重癥創傷導致急性肺損傷的分子機制提供方向和靶點；但 ECMO 治療本身存在促炎反應且肺部爆震傷存在出血，在 ECMO 治療過程中出血和凝血平衡需要嚴密監控，其安全性需要進一步評估[47]。在一項隨機針對休克伴 ARDS 的臨床隨機對照研究中，發現靜脈持續緩慢注射特利加壓素1.3 μg/（kg·h），可改善第 48 h 氧合指數并降低血清中的 VEGF[48]。
5 展望
肺爆震傷患者病情復雜，亟待尋找早期識別的特異性指標；VEGF 和 NRP-1 在急性肺損傷血液、支氣管肺泡灌洗液和肺組織早期及恢復期的動態變化可作為早期識別可能指標，并對病情嚴重程度和治療預后有一定預測價值，可作為治療效果的評估指標之一。將來在藥物治療肺爆震傷，VEGF、NRP-1 有可能作為新的治療靶點，但有待動物實驗和臨床試驗的進一步驗證。
爆炸事故不斷發生，導致的人員傷亡觸目驚心，給社會和家庭帶來慘痛的傷害。爆炸性損傷病情復雜，短期內出現多器官功能障礙，尤其肺部的損傷，常常缺乏其他外觀可見的胸部損傷，其特有的肺部病理生理特點，給常規的液體復蘇和機械通氣治療帶來挑戰，導致救治困難，病死率高[1-3]。國外的一項研究顯示大約 17% 的犧牲者在尸檢后發現合并嚴重的肺部損傷[4]。如何在早期識別并給予適當的治療，改善爆震損傷者的預后是目前醫務人員面臨的重大挑戰。
1 肺爆震傷定義與分類
爆炸形成迅速擴張的球形高壓波伴隨著迅速上升的大氣壓，即爆震超壓（BOP）。在超壓峰壓持續數毫秒后，壓力迅速下降，在恢復至大氣壓水平前，有一段低于大氣壓力，但在密閉環境內，由于壓力波的多次反射，增加了正超壓作用時間和曲線下面積[5-7]，可造成更嚴重的器官損傷。
爆震傷主要有以下 4 種類型[8]。一級爆震傷：由爆炸沖擊波直接所致的損傷，易損傷空腔臟器如（肺、聽力系統、胃腸道等），但近期內研究顯示也可導致腦損傷[7, 9]。次級爆震傷：主要為彈道傷，有爆炸物碎片或子彈等所致刺傷或貫通傷等；如果由帶人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等骨骼或牙齒所致的損傷，甚至受傷者會感染該類傳染性疾病[10-13]。三級爆震傷：為機體在爆炸中受到的撞擊、牽拉等鈍性損傷。四級爆震傷：為爆炸相關的燒傷、吸入性肺損傷、精神創傷等。本文所涉及的是一級爆震傷所致的肺部損傷。
肺毛細血管通透性增高和肺泡上皮細胞損傷是肺爆震傷的病理基礎。發生爆震后，肺部主要通過散裂力、內爆力和慣性力導致肺損傷。散裂力致肺間質內密度相對高的物質如血液等向肺泡內滲出，內爆力致肺泡腔內的氣體侵入肺間質等，以上三種力共同作用導致肺泡毛細血管和肺泡壁等一系列損傷，導致肺出血、肺水腫、心包積血、心包積氣、間質肺氣腫、氣體栓塞等一系列病理和生理學改變[14]。爆震波導致即刻的肺部毛細血管損傷，致肺泡腔內和肺間質充血、出血和肺水腫，滲出的血紅蛋白和血液引起氧自由基增多，炎癥介質和趨化因子的聚集，導致肺部組織的氧化應激損傷，啟動或增強的促炎反應。傷后 3 h，白細胞在出血部位聚集，伴隨著髓過氧化物酶活性的增強，炎癥反應進展。12～24 h 出現組織學和電子顯微鏡下可見的肺泡上皮細胞損傷，接著出現（爆震后 24～56 h）毛細血管內皮細胞從基底膜脫落至毛細血管腔等早期改變[15]。
2 血管內皮生長因子（VEGF）和神經菌毛素-1（NRP-1）在肺泡上皮及毛細血管內皮表達及生理學作用
VEGF 在血管發生和發展過程發揮重要的作用，參與胚胎時期血管組織的生成和發育，病理情況下可增加血管內皮通透性，參與炎癥反應和腫瘤的生長和轉移以及組織的修復過程。在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）病理生理過程中扮演重要角色[16]。在正常生理狀態下，肺組織中 VEGF 濃度較其他組織高，是血漿 VEGF 的 500 倍[17]。在成人中，肺是 VEGF 的最主要來源。VEGF 及其受體（VEGFR）在 Ⅱ 型肺泡上皮細胞、氣道上皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等都可被檢測到。目前研究最多的是 VEGF-A 基因家族，其中 VEGF165 是 VEGF 的主要活性形式。在肺組織中，VEGF 在肺泡上皮細胞以自分泌形式，而肺泡毛細血管內皮以來自肺泡上皮的旁分泌形式發揮生理學功能，在正常肺組織中并未出現顯著的血管增殖[18-19]。無論是在正常肺組織還是在損傷肺組織，血管內皮細胞生長因子受體 2（VEGFR2）是 VEGF 信號傳導主要受體。NRP-1 是一種多功能的非酪氨酸激酶受體，是有關血管發生（新生血管形成）和軸突導向的二聚細胞表面受體。NRP-1 是分子量為 120 kDa~130 kDa 跨膜蛋白質，是腦信號蛋白-3 及若干其他生長因子的共受體，在內皮細胞、干細胞、神經元細胞及多種腫瘤細胞表面高表達，在肺內肺泡毛細血管膜兩側均有表達，包括 Ⅱ 型肺泡上皮細胞、成人血管內皮細胞等，與神經叢素或 VEGFR 形成復合體，親和力和特異性由跨膜蛋白二聚體以及與之聚合的其他受體特性決定[20-21]。NRP-1 主要作為 VEGF165 的共受體，可顯著提高 VEGF165 受體即 VEGFR2 與 VEGF165 的結合，間接參與傳導信號，發揮生物學作用。可溶性 NRP-1（sNRP-1）由 NRP-1 基因進行選擇性剪接產生，與 VEGF 相互結合，抑制 VEGF 的功能，是 NRP-1 的天然受體抑制劑[20]。
3 VEGF 和 NRP-1 與肺損傷
既往對 VEGF 和 NRP-1 的研究多集中在腫瘤的轉移及治療中的作用以及參與病理性血管生成[22-23]。另外，最近一項研究還發現 NRP-1 在肺癌組織的表達與非小細胞肺癌分化、臨床 TNM 分期有關，患者預后與 NRP-1 表達的高低有顯著相關性[24]。在非腫瘤領域，近年來研究也發現 NRP-1 在哮喘患者誘導痰以及哮喘模型小鼠肺組織和肺泡灌洗液內表達比正常對照組增高，提示 NRP-1 參與了哮喘發病機制[25]。越來越多的研究顯示 VEGF 和 NRP-1 在急性肺損傷識別及治療的地位和作用。
VEGF-A 是目前發現的作用最強、特異性最高的血管通透因子，其作用是組胺的 5 萬倍，不被抗組胺藥和血小板活化因子抑制劑等阻斷[26]。肺爆震傷本質是急性肺損傷，在急性肺損傷急性期，肺泡上皮細胞和肺泡毛細血管內皮損傷，暴露在高濃度的 VEGF 下，后者是肺泡上皮和毛細血管通透性增高重要因子，參與一系列的炎癥反應過程。VEGF 和 NRP-1 在維持肺組織正常結構、肺損傷發生發展及修復過程發揮重要作用，VEGF 也是肺泡上皮細胞生存因子，后期參與肺損傷的修復[21]，并可作為病情嚴重程度和預后評估的預測指標。Song 等[27]通過對內毒素誘導急性肺損傷小鼠，注射外源性 VEGF 7 d，研究結果發現 VEGF 治療組肺濕/干重比值、凋亡細胞明顯少于對照組，肺血管和循環內皮祖細胞明顯多于對照組。Yang 等[28]通過對內毒素誘導急性肺損傷大鼠模型，尾靜脈注射敲除 VEGF 基因的間充質干細胞（MSC-ShVEGF）的研究發現，MSC-ShVEGF 組肺水腫、肺組織蛋白滲出以及內皮細胞凋亡均較 MSC、MSC-GFP 組嚴重，肺組織 VEGF 蛋白水平顯著低于 MSC、MSC-GFP 組，這提示肺部足夠的 VEGF 水平有助于減輕炎癥反應，降低肺泡毛細血管-上皮通透性，保護肺泡血管內皮細胞并減少凋亡。Le 等[29]研究發現 NRP-1 有維持肺泡正常結構的功能，在吸煙暴露的小鼠模型中 NRP-1 表達調節異常可導致肺泡上皮細胞凋亡，加重了肺氣腫發展；在長期慢性 VEGFR2 阻斷的大鼠模型中，Ⅱ 型肺泡上皮細胞出現凋亡，大鼠出現肺氣腫等表現[30]。Andrew 等[19]針對正常和 ARDS 肺組織中早期（<48 h）、晚期（>7 d）研究中發現，NRP-1 早期表達明顯下調（P<0.05），晚期上調但與正常肺組織比較差異無統計學意義。在早期肺損傷血清 VEGF 表達增高[31-33]，而肺泡灌洗液及肺組織表達下降[31]，在肺組織恢復期均逐漸恢復正常表達[19, 32, 34]。一項研究提示血漿內 VEGF 持續增高和肺泡灌洗液中 VEGF 下降提示預后不良[26]。蔣云書等[35]針對急性肺損傷患者的機械通氣呼出氣冷凝集液 VEGF-A 濃度測定研究顯示急性肺損傷的患者冷凝集液濃度顯著低于正常對照組，并與病情嚴重程度（氧合指數、存活率）呈正相關；Koh 等[36]在急性肺損傷或 ARDS 患者，用支氣管鏡微量取樣收集肺泡上皮襯液（ELF），測量 ELF 內 VEGF 濃度，結果顯示，存活者第 0、5、7、10 d 的 ELF 內 VEGF 濃度高于死亡者，第 1、3 d 差異無統計學意義，并且 VEGF 濃度與肺損傷評分負相關，由此認為晚期肺部 VEGF 濃度下降提示預后不良。
4 VEGF 和 NRP-1 與肺爆震傷的治療
肺爆震傷患者合并失血、低血壓、心動過緩，以及嚴重肺損傷，目前常規治療策略主要為保守的液體復蘇、短期低血壓策略、小潮氣量呼吸機正壓通氣等循環支持和器官功能支持措施。但液體復蘇增加肺水腫，呼吸機正壓通氣增加或加重縱隔氣腫、氣胸等，使得肺爆震傷患者的搶救治療成為臨床一線醫生的重大挑戰[8, 37]。
既往研究顯示大劑量氨溴索、地塞米松、山莨菪堿對海水淹溺大鼠、胸部爆震傷家兔急性肺損傷模型有減少炎癥因子生成和改善 PO 2 的作用，尤其大劑量氨溴索降低胸部創傷所致的肺不張發生率、ARDS 機械通氣時間、改善氧合等作用在臨床應用中得到證實[38-41]。最近的一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究發現，雖然早期使用甲潑尼龍[1 mg/（kg·d），14 d 后逐漸減量至停用]可減少肺損傷評分、縮短機械通氣時間和減少 ICU 病死率，但對 VEGF 無顯著影響[42]。
為進一步改善肺爆震傷患者預后，目前針對 VEGF、NRP-1 的靶向藥物治療成為肺爆震傷所致肺損傷治療的另一個突破口。在腫瘤治療領域近期研究 NRP 拮抗劑如 sNRP-1、單克隆抗體、多肽和多肽模擬物、小干擾 RNA、穿膜蛋白肽等，正在進行動物實驗和臨床試驗。如人單克隆抗體 MNRP1685A 抑制 VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長因子與 NRP-1 的結合，在治療晚期實體瘤患者研究中發現，單藥治療時臨床療效不顯著，但對人體尚有良好的安全性[43]。小分子抑制劑 EG00229 可抑制 VEGF-A 與 NRP-1 結合，可抑制肺癌細胞體外遷移，并增加化療藥物敏感性[44]。大部分抗新生血管生成治療方法以 VEGF/VEGFR 途徑為靶點，如抗 VEGF 單克隆抗體（貝伐珠單克隆抗體）抗腫瘤血管生成，延長晚期肺癌患者的生存期，作為晚期肺癌聯合治療[45-46]，Aflibercept 直接作用于 VEGF 的可溶性受體，用于晚期非小細胞肺癌聯合治療方案[44]。從治療腫瘤方案中得到提示，遺憾的是貝伐珠單克隆抗體（NCT01314066）預防 ARDS 療效二期臨床試驗因資金問題被迫撤回[21]。根據 VEGF 的可溶性受體（sFlt-1）阻斷 VEGF 的作用，在氣管內滴入脂多糖誘導急性肺損傷的小鼠模型中 sFlt-1 減輕了 VEGF 增高導致的肺泡上皮細胞緊密連接松解，維持呼吸膜正常的形態和功能，減少導致的急性肺損傷的水和蛋白的滲出，從而能有效改善急性肺損傷導致的低氧、二氧化碳潴留和酸中毒，降低蛋白含量和肺損傷評分。但該治療方法并未進行臨床試驗，且 VEGF 在急性肺損傷的機制仍未完全清楚，同時給藥時機和劑量等有待進一步探索[33]。最近一項橡皮彈撞擊 Beagle 犬復制肺爆震傷模型的研究顯示，體外膜肺氧合（ECMO）可改善重癥創傷導致急性肺損傷引起的炎癥反應，ECMO 聯合機械通氣組肺組織中 VEGF 濃度較模型組和機械通氣組高，并且為肺部損傷的修復提供寶貴的時間，為研究 ECMO 治療重癥創傷導致急性肺損傷的分子機制提供方向和靶點；但 ECMO 治療本身存在促炎反應且肺部爆震傷存在出血，在 ECMO 治療過程中出血和凝血平衡需要嚴密監控，其安全性需要進一步評估[47]。在一項隨機針對休克伴 ARDS 的臨床隨機對照研究中，發現靜脈持續緩慢注射特利加壓素1.3 μg/（kg·h），可改善第 48 h 氧合指數并降低血清中的 VEGF[48]。
5 展望
肺爆震傷患者病情復雜，亟待尋找早期識別的特異性指標；VEGF 和 NRP-1 在急性肺損傷血液、支氣管肺泡灌洗液和肺組織早期及恢復期的動態變化可作為早期識別可能指標，并對病情嚴重程度和治療預后有一定預測價值，可作為治療效果的評估指標之一。將來在藥物治療肺爆震傷，VEGF、NRP-1 有可能作為新的治療靶點，但有待動物實驗和臨床試驗的進一步驗證。