引用本文： 毛建軍, 袁雅冬. G 蛋白偶聯雌激素受體信號通路與肺臟疾病. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(3): 307-311. doi: 10.7507/1671-6205.201606040 復制
雌激素不僅決定人類的第二性征，還能調節人體多系統重要臟器的病理生理功能。既往觀點認為，雌激素主要通過其經典的雌激素受體 α/β（ERα/β）傳遞其生物信息[1]。近年來，隨著對雌激素膜受體相關研究的開展，一種全新的 G 蛋白偶聯雌激素受體（GPER）進入了人們的視線。該受體在體內生殖、內分泌、神經、免疫以及心血管等多個系統組織中廣泛表達，參與調節其正常生理功能[1-2]；并且在惡性腫瘤、心血管系統、免疫系統等疾病過程中同樣起著重要作用[3-4]。現就 GPER 的結構、GPER 受體信號通路在體內的生物學意義以及 GPER 受體與肺部疾病的相關性的研究進展綜述如下。
1 GPER
1977 年 Pietras 等[5]通過對子宮內膜、干細胞以及腸黏膜細胞研究發現，在細胞膜表面存在著雌激素結合位點，然而當時并不清楚這種結合位點的本質及來源。1997 年 Carmeci 等[6]從乳腺癌細胞 MCF7 細胞株中克隆得到一種新型雌激素膜受體，命名為 G 蛋白偶聯受體 30（GPR30），后更名為 G 蛋白偶聯雌激素受體（GPER）。GPER 受體的發現進一步證實了雌激素膜受體的存在，并且為解釋雌激素的作用機制以及雌激素所引起的復雜病理生理現象提供了新的視角。
1.1 GPER 受體的分子結構及信號轉導機制
GPER 受體屬 G 蛋白受體家族之一，其分子結構與經典的 G 蛋白受體結構相似，其發揮作用卻有賴于交叉活化表皮生長因子受體（EGFR）[7]。當 GPER 受體受到雌激素刺激后，首先通過 Src 基因編碼的一種酪氨酸蛋白激酶（src 激酶）激活基質金屬蛋白酶，后者可以使肝素結合性表皮生長因子前體（proHB-EGF）發生裂解生成 HB-EGF，進而結合到 EGFR 上并激活下游信號[1, 7]，包括細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度的改變、活化 PI3K/Akt 軸、啟動 MAPK 級聯放大反應、細胞內鈣離子釋放等[8-9]。受其調節的靶基因包括 c-fos、細胞周期蛋白（cyclin）A、cyclinD1、結締組織生長因子（CTGF）等，GPER 自身的表達可以受到低氧誘導因子-1α、胰島素樣生長因子信號系統以及 ERα 受體信號的影響，這些基因及分子共同組成了一個復雜而精細的生物信號網絡發揮著其生物學作用[1]。
1.2 GPER 受體亞細胞定位
GPER 受體的亞細胞定位尚存在爭議。目前，主流觀點認為其主要表達在細胞內生物膜系統中，包括內質網膜以及高爾基體膜[1]；亦有研究認為其存在于細胞膜和細胞核中[10-11]。生物膜系統是一個動態平衡的系統，細胞膜和膜性細胞器之間可以通過轉運小泡等方式進行膜交換。最新研究發現，細胞膜表面的 GPER 受體可以通過網格蛋白介導的內化作用成為胞內膜表面的一部分[12]。這也從一定程度上解釋了這一爭議。
1.3 GPER 配體
GPER 的配體主要有兩大類：（1）內源性雌激素及其代謝產物：包括 17α-雌二醇、17β-雌二醇、雌三醇、2-甲氧基雌二醇（2ME），其中以雌激素代謝產物 2ME 的親和力最高[1]。（2）外源性雌激素：主要包括了芹菜甙元、白藜蘆醇、染料木黃酮等植物雌激素：以及 G1、G15、雌激素受體調節劑他莫昔芬、氟維司群等人工化合物[1]。GPER 配體的不斷發掘為 GPER 生物學作用的研究提供了廣闊的思路。
2 GPER 受體信號通路在體內的生物學意義
2.1 影響血糖及血脂代謝
近年來的研究表明，雌激素可以通過 GPER 受體調節體內脂質、糖類等物質代謝過程[2, 4, 13]。Sharma 等[14]通過敲除 GPER 受體小鼠研究，發現：（1）6 個月齡的 GPER 受體敲除小鼠較 GPER 受體正常小鼠體重增加，增加的體重主要源自內臟及腹腔脂肪；（2）GPER 受體敲除后，12 個月齡的雄性小鼠出現明顯的血脂譜異常，表現為高膽固醇及高甘油三酯血癥；（3）GPER 受體敲除后，6 個月齡的雄性小鼠即可表現出血清胰島素水平升高以及胰島素抵抗，18 個月齡后出現糖不耐受現象。究其原因，發現在脂肪細胞中，雌激素可以通過 GPER 受體抑制脂肪酸合成、促進脂質分解以及脂肪細胞從血液中攝取糖[15-16]。對于胰島 β 細胞，GPER 受體信號的活化可以促進高糖誘導的胰島素分泌，并且抑制氧化應激等損傷條件下的胰島 β 細胞凋亡，參與維持胰島正常功能[17-18]。
2.2 參與調節免疫炎癥反應
GPER 受體在 B 淋巴細胞、T 淋巴細胞、單核-巨噬細胞系統以及中性粒細胞均有不同程度的表達，參與調節這些免疫細胞的細胞生物學行為及功能。研究發現，GPER 受體參與介導了雌激素誘導的胸腺萎縮，表現為胸腺重量的減少及細胞成分的改變，以及 CD4 和 CD8 T 細胞亞群比例的改變[19]。Cabas 等[20]發現，GPER 受體激動劑 G1 可以抑制金頭鯛體內的嗜酸性粒細胞（其體內嗜酸性粒細胞與哺乳動物體內的中性粒細胞所發揮的作用相似）中所發生的“呼吸爆發”，并且影響炎癥介質的表達水平，包括白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-10（IL-10）、環氧合酶等，其中以上調 IL-10 表達的作用最為顯著。Rettew 等[21]研究發現，G1 可以降低巨噬細胞表面 TLR4 表達，抑制巨噬細胞對病原菌的識別，從而有望限制急性致死性炎癥反應的發生。其他研究還發現，GPER 受體可以通過抑制調節 T 細胞生物學活性，抑制巨噬細胞炎癥因子的產生等多種途徑，對抗機體自身免疫炎癥反應[22]。
2.3 參與調控腫瘤細胞增殖與凋亡
GPER 受體影響腫瘤細胞增殖和凋亡過程，在不同的組織和細胞中各不相同，在不同的疾病過程中亦不相同。以乳腺癌細胞為例，GPER 受體被激活后，可以促進乳腺癌細胞增殖，上調 CTGF、cyclinE 的表達以及活化 Notch 信號通路等促進腫瘤細胞的轉移[23-25]。最新研究表明，EGFR 受體拮抗劑吉非替尼可以下調 GPER 在三陰乳腺癌細胞株中的表達并抑制其下游信號分子 c-fos、cyclinD1 的表達，從而抑制三陰乳腺癌細胞的增殖[26]。除此之外，GPER 受體信號通路的激活還通過上調下游基因 c-fos 和 cyclinD1 的表達，參與促進卵巢癌細胞的細胞增殖過程[27]；促進腎癌細胞、套細胞淋巴瘤等其他系統惡性腫瘤細胞的增殖及轉移[28-29]。
然而在另外一些腫瘤細胞中，GPER 受體表現出抑制腫瘤細胞增殖。研究發現，GPER 受體在宮頸癌細胞中高度表達，可以通過 EGFR/ERK1/2 通路下調細胞周期蛋白 B（cyclin B）表達活化該受體，進而引起細胞周期停滯于 G 2/M 期，抑制腫瘤細胞增殖[30]。Mori 等[31]研究表明，GPER 受體 G1 可以抑制異位的子宮內膜細胞增殖，并有望用于治療子宮內膜異位癥。
3 GPER 受體與肺部疾病的相關性
GPER 在肺部疾病中的意義尚無大規模研究。近年來的研究表明，GPER 信號通路可以影響肺癌、支氣管哮喘及肺動脈高壓的發生發展。
3.1 GPER 受體與肺癌
支氣管肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，不同病理類型肺癌的發生及預后存在著性別差異，例如：女性肺癌最常見的組織類型為腺癌。如前所述，雌激素通過活化 GPER 信號通路促進腫瘤細胞增殖，而吉非替尼可以抑制 GPER 信號通路從而抑制其增殖[26]。該研究一定程度上解釋了腺癌好發于女性群體這一現象以及吉非替尼的另一作用機制。Huff 等[32]認為 GPER 受體信號系統參與了亞砷酸鹽和重金屬鎘引起的肺腺癌細胞增殖。GPER 受體的發現為解釋肺癌發病中的性別差異提供了新思路。
Liu 等[33]研究發現，在雌激素和 G1 刺激下，GPER 受體信號活化后通過 MAPK 和 Akt 通路促進非小細胞肺癌細胞增殖、局部侵襲及遠處轉移過程；并且發現胞漿型 GPER 受體過表達與癌細胞的低分化程度和淋巴結轉移存在相關性，以 ⅢA-Ⅳ 期非小細胞肺癌多見。
Zhang 等[34]研究發現雙酚 A 可以增強肺癌 A549 細胞的轉移和侵襲能力是通過 GPER/EGFR/ ERK1/2 信號通路上調金屬基質蛋白酶（MMPs，腫瘤細胞轉移機制中的重要酶類）表達從而促進腫瘤細胞的遷移。然而 2016 年，Zhu 等[35]的研究卻得出了相反的結論，作者同樣以 A549 細胞系為研究對象，通過 G1 干預活化 GPER 受體發現該信號通路激活可以下調 MMP2/9 的表達從而抑制腫瘤細胞遷移；認為作用機制是抑制 IKK-β/NF-κB 信號通路。兩篇研究在同一受體、同一細胞系中產生了完全相反的作用，機制仍屬未知。Gui 等[36]的研究為解釋這一現象提供了思路，發現 GPER 受體拮抗劑 G15 以及 MAPK 激酶抑制劑 PD98059 并不能完全阻斷 G1 介導的人血管平滑肌細胞凋亡，認為 G1 可能存在 GPER 受體通路以外的機制影響細胞增殖與凋亡。
研究 GPER 受體在肺癌發生發展過程中的機制不僅可以增進人類對肺癌的理解，還可以為腫瘤的治療提供新的靶點。
3.2 GPER 受體與支氣管哮喘
歐洲的一項多中心橫斷面研究發現，在納入的 163 例重癥哮喘患者中，女男之比為 4.4︰1，而 158 例輕中度哮喘患者的比例僅為 1.6︰1[37]。女性哮喘患者的病情受到妊娠、月經周期、絕經以及激素替代治療的顯著影響[38]，提示著雌激素在支氣管哮喘的發病機制中有著重要作用。目前認為，異常的免疫炎癥反應是哮喘氣道高反應發生的主要因素，嗜酸性粒細胞和 Th2 淋巴細胞在這一過程中起著重要作用。Tamaki 等[39]首次報道，GPER 受體在人類外周血嗜酸性粒細胞中表達，雖然不能誘導嗜酸性粒細胞的趨化作用以及脫顆粒作用，但是對于 IL-5 刺激后的嗜酸性粒細胞，活化 GPER 受體信號通路可以誘導其發生凋亡。Itoga 等[40]研究發現，每日皮下注射 GPER 受體特異性受體激動劑 G1，可以抑制卵清蛋白（OVA）誘導的小鼠哮喘動物模型的氣道高反應、減少炎癥細胞聚集并且降低肺泡灌洗液中 Th2 淋巴細胞相關細胞因子 IL-5 及 IL-13 的含量，降低血清中抗 OVA-IgE 抗體水平，增加脾臟 Foxp3+CD4+ 調節 T 淋巴細胞以及 IL-10 源性 GPER+CD4+ T 淋巴細胞百分比。然而 G1 的上述效應在 IL-10 缺陷的小鼠模型中并不存在。由此認為在 IL-10 的參與下，GPER 受體信號通路的活化可以抑制 Th2 細胞介導的氣道炎癥反應。已知，P2Y 受體活化可以促進人類氣道上皮細胞分泌促炎癥因子，而新近研究認為，GPER 受體活化可以抑制 P2Y 受體介導的鈣離子動員，抑制 IL-6/8 等促炎細胞因子的釋放；故認為該受體是人類氣道上皮中的一種抗炎機制[41]。
上述研究提示，GPER 受體的抗炎作用可能在支氣管哮喘的發病機制中扮演一定角色。
3.3 GPER 受體與心肺血管
已知，在肺動脈高壓的疾病過程同樣存在著性別差異，女性發病率高于男性，然而預后優于男性患者[42]。從發病角度講，肺動脈平滑肌細胞的過度增殖是肺動脈高壓血管重塑過程中的關鍵。在致病因素的刺激下，肺動脈平滑肌細胞發生細胞表型轉化，由正常狀態下的收縮表型轉化為增殖分泌表型[43-44]；也有研究認為這部分平滑肌細胞并非源自肺動脈中層平滑肌，而是由內皮細胞遷移交叉分化而來的類平滑肌細胞，即發生了間葉內皮組織轉化（MET）[45]。無論上述過度增殖的細胞來源于何處，發生表型轉換后的平滑肌細胞（或類平滑肌細胞）失去了原有大部分的收縮功能，表現出過度增殖的特點及分泌細胞外基質的能力，隨之而來的后果表現為末梢非肌性動脈的肌化、動脈中層細胞基質的過度堆積，從而引起肺動脈收縮功能降低、管腔變窄、肺動脈阻力增加，即所謂的肺血管重塑。GPER 的發現為研究肺動脈高壓提供了新思路。
體循環研究發現，GPER 信號通路活化對于心血管系統存在保護性作用。GPER 活化可以抑制 ACE/AngⅡ/AT1 軸活性[46-47]、激活平滑肌細胞鈣離子依賴性鉀通道[48]產生舒張血管及抗炎作用；另外，激活 GPER 受體還可以抑制心肌肥大及心室壁增厚，改善心室順應性[49]。
而在肺循環系統中，GPER 的研究尚處于起步階段。Reslan 等[50]研究發現，在主動脈、冠脈以及肺動脈中，GPER 的 mRNA 及蛋白表達水平相當，差異無統計學意義（P<0.05），提示在肺動脈系統中，GPER 可能有著類似的作用。最新研究表明，G1 可以通過刺激肺血管內皮細胞合成 NO、減輕心肌細胞炎癥反應、減輕肺動脈和心臟成纖維細胞中的膠原沉積，從而改善肺動脈高壓引起的右心室功能減低并改善運動耐量[51]。因此，研究 GPER 受體在肺循環系統疾病中的作用，有望為治療肺動脈高壓提供新的藥物靶點。
4 展望
GPER 受體是近年來發現的一種新型雌激素受體，參與調節雌激素相關的多種病理生理過程，其表達及信號轉導異常與多種疾病的發生發展密切相關。然而該受體在呼吸系統中的病理生理意義研究尚處于起步階段。GPER 對第二性征的影響以及組織分布遠不及雌激素核受體廣泛，這使其有望避免很多雌激素相關的不良反應。隨著藥理學的發展，GPER 受體更多的天然以及人工合成配體不斷被發掘出來，也將為疾病的治療提供更多的選擇。
雌激素不僅決定人類的第二性征，還能調節人體多系統重要臟器的病理生理功能。既往觀點認為，雌激素主要通過其經典的雌激素受體 α/β（ERα/β）傳遞其生物信息[1]。近年來，隨著對雌激素膜受體相關研究的開展，一種全新的 G 蛋白偶聯雌激素受體（GPER）進入了人們的視線。該受體在體內生殖、內分泌、神經、免疫以及心血管等多個系統組織中廣泛表達，參與調節其正常生理功能[1-2]；并且在惡性腫瘤、心血管系統、免疫系統等疾病過程中同樣起著重要作用[3-4]。現就 GPER 的結構、GPER 受體信號通路在體內的生物學意義以及 GPER 受體與肺部疾病的相關性的研究進展綜述如下。
1 GPER
1977 年 Pietras 等[5]通過對子宮內膜、干細胞以及腸黏膜細胞研究發現，在細胞膜表面存在著雌激素結合位點，然而當時并不清楚這種結合位點的本質及來源。1997 年 Carmeci 等[6]從乳腺癌細胞 MCF7 細胞株中克隆得到一種新型雌激素膜受體，命名為 G 蛋白偶聯受體 30（GPR30），后更名為 G 蛋白偶聯雌激素受體（GPER）。GPER 受體的發現進一步證實了雌激素膜受體的存在，并且為解釋雌激素的作用機制以及雌激素所引起的復雜病理生理現象提供了新的視角。
1.1 GPER 受體的分子結構及信號轉導機制
GPER 受體屬 G 蛋白受體家族之一，其分子結構與經典的 G 蛋白受體結構相似，其發揮作用卻有賴于交叉活化表皮生長因子受體（EGFR）[7]。當 GPER 受體受到雌激素刺激后，首先通過 Src 基因編碼的一種酪氨酸蛋白激酶（src 激酶）激活基質金屬蛋白酶，后者可以使肝素結合性表皮生長因子前體（proHB-EGF）發生裂解生成 HB-EGF，進而結合到 EGFR 上并激活下游信號[1, 7]，包括細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度的改變、活化 PI3K/Akt 軸、啟動 MAPK 級聯放大反應、細胞內鈣離子釋放等[8-9]。受其調節的靶基因包括 c-fos、細胞周期蛋白（cyclin）A、cyclinD1、結締組織生長因子（CTGF）等，GPER 自身的表達可以受到低氧誘導因子-1α、胰島素樣生長因子信號系統以及 ERα 受體信號的影響，這些基因及分子共同組成了一個復雜而精細的生物信號網絡發揮著其生物學作用[1]。
1.2 GPER 受體亞細胞定位
GPER 受體的亞細胞定位尚存在爭議。目前，主流觀點認為其主要表達在細胞內生物膜系統中，包括內質網膜以及高爾基體膜[1]；亦有研究認為其存在于細胞膜和細胞核中[10-11]。生物膜系統是一個動態平衡的系統，細胞膜和膜性細胞器之間可以通過轉運小泡等方式進行膜交換。最新研究發現，細胞膜表面的 GPER 受體可以通過網格蛋白介導的內化作用成為胞內膜表面的一部分[12]。這也從一定程度上解釋了這一爭議。
1.3 GPER 配體
GPER 的配體主要有兩大類：（1）內源性雌激素及其代謝產物：包括 17α-雌二醇、17β-雌二醇、雌三醇、2-甲氧基雌二醇（2ME），其中以雌激素代謝產物 2ME 的親和力最高[1]。（2）外源性雌激素：主要包括了芹菜甙元、白藜蘆醇、染料木黃酮等植物雌激素：以及 G1、G15、雌激素受體調節劑他莫昔芬、氟維司群等人工化合物[1]。GPER 配體的不斷發掘為 GPER 生物學作用的研究提供了廣闊的思路。
2 GPER 受體信號通路在體內的生物學意義
2.1 影響血糖及血脂代謝
近年來的研究表明，雌激素可以通過 GPER 受體調節體內脂質、糖類等物質代謝過程[2, 4, 13]。Sharma 等[14]通過敲除 GPER 受體小鼠研究，發現：（1）6 個月齡的 GPER 受體敲除小鼠較 GPER 受體正常小鼠體重增加，增加的體重主要源自內臟及腹腔脂肪；（2）GPER 受體敲除后，12 個月齡的雄性小鼠出現明顯的血脂譜異常，表現為高膽固醇及高甘油三酯血癥；（3）GPER 受體敲除后，6 個月齡的雄性小鼠即可表現出血清胰島素水平升高以及胰島素抵抗，18 個月齡后出現糖不耐受現象。究其原因，發現在脂肪細胞中，雌激素可以通過 GPER 受體抑制脂肪酸合成、促進脂質分解以及脂肪細胞從血液中攝取糖[15-16]。對于胰島 β 細胞，GPER 受體信號的活化可以促進高糖誘導的胰島素分泌，并且抑制氧化應激等損傷條件下的胰島 β 細胞凋亡，參與維持胰島正常功能[17-18]。
2.2 參與調節免疫炎癥反應
GPER 受體在 B 淋巴細胞、T 淋巴細胞、單核-巨噬細胞系統以及中性粒細胞均有不同程度的表達，參與調節這些免疫細胞的細胞生物學行為及功能。研究發現，GPER 受體參與介導了雌激素誘導的胸腺萎縮，表現為胸腺重量的減少及細胞成分的改變，以及 CD4 和 CD8 T 細胞亞群比例的改變[19]。Cabas 等[20]發現，GPER 受體激動劑 G1 可以抑制金頭鯛體內的嗜酸性粒細胞（其體內嗜酸性粒細胞與哺乳動物體內的中性粒細胞所發揮的作用相似）中所發生的“呼吸爆發”，并且影響炎癥介質的表達水平，包括白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-10（IL-10）、環氧合酶等，其中以上調 IL-10 表達的作用最為顯著。Rettew 等[21]研究發現，G1 可以降低巨噬細胞表面 TLR4 表達，抑制巨噬細胞對病原菌的識別，從而有望限制急性致死性炎癥反應的發生。其他研究還發現，GPER 受體可以通過抑制調節 T 細胞生物學活性，抑制巨噬細胞炎癥因子的產生等多種途徑，對抗機體自身免疫炎癥反應[22]。
2.3 參與調控腫瘤細胞增殖與凋亡
GPER 受體影響腫瘤細胞增殖和凋亡過程，在不同的組織和細胞中各不相同，在不同的疾病過程中亦不相同。以乳腺癌細胞為例，GPER 受體被激活后，可以促進乳腺癌細胞增殖，上調 CTGF、cyclinE 的表達以及活化 Notch 信號通路等促進腫瘤細胞的轉移[23-25]。最新研究表明，EGFR 受體拮抗劑吉非替尼可以下調 GPER 在三陰乳腺癌細胞株中的表達并抑制其下游信號分子 c-fos、cyclinD1 的表達，從而抑制三陰乳腺癌細胞的增殖[26]。除此之外，GPER 受體信號通路的激活還通過上調下游基因 c-fos 和 cyclinD1 的表達，參與促進卵巢癌細胞的細胞增殖過程[27]；促進腎癌細胞、套細胞淋巴瘤等其他系統惡性腫瘤細胞的增殖及轉移[28-29]。
然而在另外一些腫瘤細胞中，GPER 受體表現出抑制腫瘤細胞增殖。研究發現，GPER 受體在宮頸癌細胞中高度表達，可以通過 EGFR/ERK1/2 通路下調細胞周期蛋白 B（cyclin B）表達活化該受體，進而引起細胞周期停滯于 G 2/M 期，抑制腫瘤細胞增殖[30]。Mori 等[31]研究表明，GPER 受體 G1 可以抑制異位的子宮內膜細胞增殖，并有望用于治療子宮內膜異位癥。
3 GPER 受體與肺部疾病的相關性
GPER 在肺部疾病中的意義尚無大規模研究。近年來的研究表明，GPER 信號通路可以影響肺癌、支氣管哮喘及肺動脈高壓的發生發展。
3.1 GPER 受體與肺癌
支氣管肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，不同病理類型肺癌的發生及預后存在著性別差異，例如：女性肺癌最常見的組織類型為腺癌。如前所述，雌激素通過活化 GPER 信號通路促進腫瘤細胞增殖，而吉非替尼可以抑制 GPER 信號通路從而抑制其增殖[26]。該研究一定程度上解釋了腺癌好發于女性群體這一現象以及吉非替尼的另一作用機制。Huff 等[32]認為 GPER 受體信號系統參與了亞砷酸鹽和重金屬鎘引起的肺腺癌細胞增殖。GPER 受體的發現為解釋肺癌發病中的性別差異提供了新思路。
Liu 等[33]研究發現，在雌激素和 G1 刺激下，GPER 受體信號活化后通過 MAPK 和 Akt 通路促進非小細胞肺癌細胞增殖、局部侵襲及遠處轉移過程；并且發現胞漿型 GPER 受體過表達與癌細胞的低分化程度和淋巴結轉移存在相關性，以 ⅢA-Ⅳ 期非小細胞肺癌多見。
Zhang 等[34]研究發現雙酚 A 可以增強肺癌 A549 細胞的轉移和侵襲能力是通過 GPER/EGFR/ ERK1/2 信號通路上調金屬基質蛋白酶（MMPs，腫瘤細胞轉移機制中的重要酶類）表達從而促進腫瘤細胞的遷移。然而 2016 年，Zhu 等[35]的研究卻得出了相反的結論，作者同樣以 A549 細胞系為研究對象，通過 G1 干預活化 GPER 受體發現該信號通路激活可以下調 MMP2/9 的表達從而抑制腫瘤細胞遷移；認為作用機制是抑制 IKK-β/NF-κB 信號通路。兩篇研究在同一受體、同一細胞系中產生了完全相反的作用，機制仍屬未知。Gui 等[36]的研究為解釋這一現象提供了思路，發現 GPER 受體拮抗劑 G15 以及 MAPK 激酶抑制劑 PD98059 并不能完全阻斷 G1 介導的人血管平滑肌細胞凋亡，認為 G1 可能存在 GPER 受體通路以外的機制影響細胞增殖與凋亡。
研究 GPER 受體在肺癌發生發展過程中的機制不僅可以增進人類對肺癌的理解，還可以為腫瘤的治療提供新的靶點。
3.2 GPER 受體與支氣管哮喘
歐洲的一項多中心橫斷面研究發現，在納入的 163 例重癥哮喘患者中，女男之比為 4.4︰1，而 158 例輕中度哮喘患者的比例僅為 1.6︰1[37]。女性哮喘患者的病情受到妊娠、月經周期、絕經以及激素替代治療的顯著影響[38]，提示著雌激素在支氣管哮喘的發病機制中有著重要作用。目前認為，異常的免疫炎癥反應是哮喘氣道高反應發生的主要因素，嗜酸性粒細胞和 Th2 淋巴細胞在這一過程中起著重要作用。Tamaki 等[39]首次報道，GPER 受體在人類外周血嗜酸性粒細胞中表達，雖然不能誘導嗜酸性粒細胞的趨化作用以及脫顆粒作用，但是對于 IL-5 刺激后的嗜酸性粒細胞，活化 GPER 受體信號通路可以誘導其發生凋亡。Itoga 等[40]研究發現，每日皮下注射 GPER 受體特異性受體激動劑 G1，可以抑制卵清蛋白（OVA）誘導的小鼠哮喘動物模型的氣道高反應、減少炎癥細胞聚集并且降低肺泡灌洗液中 Th2 淋巴細胞相關細胞因子 IL-5 及 IL-13 的含量，降低血清中抗 OVA-IgE 抗體水平，增加脾臟 Foxp3+CD4+ 調節 T 淋巴細胞以及 IL-10 源性 GPER+CD4+ T 淋巴細胞百分比。然而 G1 的上述效應在 IL-10 缺陷的小鼠模型中并不存在。由此認為在 IL-10 的參與下，GPER 受體信號通路的活化可以抑制 Th2 細胞介導的氣道炎癥反應。已知，P2Y 受體活化可以促進人類氣道上皮細胞分泌促炎癥因子，而新近研究認為，GPER 受體活化可以抑制 P2Y 受體介導的鈣離子動員，抑制 IL-6/8 等促炎細胞因子的釋放；故認為該受體是人類氣道上皮中的一種抗炎機制[41]。
上述研究提示，GPER 受體的抗炎作用可能在支氣管哮喘的發病機制中扮演一定角色。
3.3 GPER 受體與心肺血管
已知，在肺動脈高壓的疾病過程同樣存在著性別差異，女性發病率高于男性，然而預后優于男性患者[42]。從發病角度講，肺動脈平滑肌細胞的過度增殖是肺動脈高壓血管重塑過程中的關鍵。在致病因素的刺激下，肺動脈平滑肌細胞發生細胞表型轉化，由正常狀態下的收縮表型轉化為增殖分泌表型[43-44]；也有研究認為這部分平滑肌細胞并非源自肺動脈中層平滑肌，而是由內皮細胞遷移交叉分化而來的類平滑肌細胞，即發生了間葉內皮組織轉化（MET）[45]。無論上述過度增殖的細胞來源于何處，發生表型轉換后的平滑肌細胞（或類平滑肌細胞）失去了原有大部分的收縮功能，表現出過度增殖的特點及分泌細胞外基質的能力，隨之而來的后果表現為末梢非肌性動脈的肌化、動脈中層細胞基質的過度堆積，從而引起肺動脈收縮功能降低、管腔變窄、肺動脈阻力增加，即所謂的肺血管重塑。GPER 的發現為研究肺動脈高壓提供了新思路。
體循環研究發現，GPER 信號通路活化對于心血管系統存在保護性作用。GPER 活化可以抑制 ACE/AngⅡ/AT1 軸活性[46-47]、激活平滑肌細胞鈣離子依賴性鉀通道[48]產生舒張血管及抗炎作用；另外，激活 GPER 受體還可以抑制心肌肥大及心室壁增厚，改善心室順應性[49]。
而在肺循環系統中，GPER 的研究尚處于起步階段。Reslan 等[50]研究發現，在主動脈、冠脈以及肺動脈中，GPER 的 mRNA 及蛋白表達水平相當，差異無統計學意義（P<0.05），提示在肺動脈系統中，GPER 可能有著類似的作用。最新研究表明，G1 可以通過刺激肺血管內皮細胞合成 NO、減輕心肌細胞炎癥反應、減輕肺動脈和心臟成纖維細胞中的膠原沉積，從而改善肺動脈高壓引起的右心室功能減低并改善運動耐量[51]。因此，研究 GPER 受體在肺循環系統疾病中的作用，有望為治療肺動脈高壓提供新的藥物靶點。
4 展望
GPER 受體是近年來發現的一種新型雌激素受體，參與調節雌激素相關的多種病理生理過程，其表達及信號轉導異常與多種疾病的發生發展密切相關。然而該受體在呼吸系統中的病理生理意義研究尚處于起步階段。GPER 對第二性征的影響以及組織分布遠不及雌激素核受體廣泛，這使其有望避免很多雌激素相關的不良反應。隨著藥理學的發展，GPER 受體更多的天然以及人工合成配體不斷被發掘出來，也將為疾病的治療提供更多的選擇。