引用本文： 索生紅, 曹生海. CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢性阻塞性肺疾病易感性的 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(6): 555-560. doi: 10.7507/1671-6205.201611041 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是全球第四大致死原因，在中國約有 4 000 萬慢阻肺的患者，且每年因慢阻肺死亡的人數約為 128 萬[1]。據統計，美國每年因慢阻肺住院的患者占住院患者總數的 10%[2]。目前，藥物及相關治療手段只能延緩患者病情，緩解患者癥狀，并不能從根本上治愈慢阻肺[3]。然而，慢阻肺的發病機制受到環境和遺傳易感性等多個因素的相互影響，降低其發病率最有效的方法應是控制危險因素。慢阻肺常見的致病因素主要包括吸煙、空氣污染、職業環境等[4]。同時，研究表明慢阻肺的發病具有家族性，父母、子女之間及同胞之間的聯系強于配偶間，該發現為慢阻肺的遺傳學研究打下了基礎[5]。
細胞色素氧化酶 P450（cytochrome P450 proteins，CYP）是一組由超家族基因編碼的Ⅰ相類代謝同工酶，可催化代謝內、外源性物質，包括類固醇、脂肪酸及前致癌物等[6]。P450 酶系中 CYP1A1 對前致癌物質的代謝尤為重要，可使多環芳烴化合物成為有活性的中間產物而致癌。CYP1A1 基因位于人類 15 號染色體上（15q24.1），主要包括 7 個外顯子和 6 個內含子[7]。研究顯示，CYP1A1 基因多態性與多種腫瘤的發生相關，但與慢阻肺發病的關系結論尚不統一。本研究采用 Meta 分析的方法對 CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性進行分析，以期為慢阻肺的遺傳因素及防治提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
計算機檢索 CNKI 數據庫、VIP 數據庫、WanFang 數據庫、PubMed 數據庫、Cochrane 圖書館及 Embase 數據庫。檢索時限從建庫開始至 2016 年 1 月，語種為英語和漢語。中文檢索詞包括細胞色素氧化酶 P450、CYP、CYP1A1、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、基因多態性、單核苷酸多態性。英文檢索詞包括 cytochrome P450 proteins，CYP，CYP1A1，chronic obstructive pulmonary disease，polymorphism，polymorphisms，SNP。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行數據庫檢索。
1.2 文獻納入與排除標準
1.2.1 納入標準 （1）公開發表的關于 CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性的病例對照研究；（2）經肺功能檢查、胸部 CT 結合臨床癥狀等診斷為慢阻肺的患者；（3）對照組為健康人群；（4）文獻中明確報道了基因頻率；（5）若多項研究描述的原始數據一樣，則納入描述最詳細的研究；（6）對照組符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律。
1.2.2 排除標準 （1）僅有摘要的會議匯編、綜述、個案報道等；（2）非原始研究；（3）非病因學研究；（4）基因型與 CYP1A1 rs4646903 無關或研究因素是與 CYP1A1 rs4646903 交互作用的基因或環境因素；（5）文獻或資料重復；（6）最終經聯系作者仍無原始數據或無法查找到原文的文獻。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究者獨立按照預先設計好的統一的數據提取表對納入文獻進行資料提取，提取內容包括第一作者、國家、種族、研究設計、基因型檢測方法、基因型分布情況、等位基因是否符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律及各基因型的基因頻率等。若原始數據不全，則聯系第一作者或者通訊作者予以補齊。若意見不一致，則通過討論解決或由第三位研究者協助解決。
1.4 質量評價
依據 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表[8]對納入文獻進行質量評價。條目包括：（1）病例確定是否恰當（1 分）；（2）病例的代表性（1 分）；（3）對照的選擇（1 分）；（4）對照的確定（1 分）；（5）設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性（2 分）；（6）暴露因素的確定（1 分）；（7）采用相同的方法確定病例和對照組暴露因素（1 分）；（8）無應答率（1 分）。滿分為 9 分，其中 0～4 分為低質量研究，5～9 分為高質量研究。
1.5 統計學方法
采用 StataSE 12.0 軟件進行 Meta 分析。采用 Q 檢驗對納入的研究進行異質性檢驗，P>0.1 或I2<50%，認為研究間異質性較小，采用固定效應模型（fixed effects model，FEM）Mantel-Haenszel 法進行數據合并；若P<0.1 或I2>50%，認為研究間異質性較大，采用隨機效應模型（random effects model，REM）M-H heterogeneity 法。計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI），繪制森林圖，評價等位基因模型（C vs. T）、累加遺傳模型（CC vs. TT）、顯性遺傳模型（CC+TC vs. TT）和隱性遺傳模型（CC vs. TC+TT）分別與慢阻肺易感性的關聯強度。采用漏斗圖（funnel plot）檢測發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究的一般特征
根據預先制定的檢索策略進行數據庫檢索，共檢索獲得 46 條記錄，其中英文 21 條，中文 25 條，采用 Endnote X6 剔除 8 篇重復文獻后，其余 38 條記錄進入下一步篩選。閱讀題目和摘要排除 24 篇，其中重復 6 篇，細胞實驗或動物實驗 7 篇，綜述 4 篇，會議摘要 3 篇，無關文獻 4 篇。調閱全文后進行篩選，排除重復發表 2 篇，未提供基因頻率文獻 3 篇，體外實驗 2 篇，調查研究 1 篇，最終納入 6 篇文獻進行 Meta 分析。
嚴格按照納入排除標準對檢索獲得的文獻進行篩選后最終納入 6 篇文獻[8-13]進行數據分析。納入文獻的一般特征如表 1 所示，其中來自中國的有 2 篇，來自巴西、俄羅斯、日本、印度各 1 篇。受試者來自于兩個種族，即亞洲人種和高加索人種，各占 50%。基于人群、基于醫院的研究設計各占 50%。所有研究均采用了 PCR 進行基因的檢測。對納入的研究按照 NOS 評分標準進行評價，平均為 8 分（7～9 分），提示納入的研究質量均較高。
表1
納入研究的一般特征
2.2 Meta 分析結果
2.2.1 等位基因模型（C vs. T） 納入的研究均報道了兩組人群的 C 與 T 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=68.8%，P=0.007，研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行數據分析。以等位基因 C 為暴露因素，以等位基因 T 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，等位基因 C 可能不是慢阻肺易感的獨立危險因素（OR=1.20，95%CI 0.95～1.51，P=0.118）。結果見圖 1。
圖1
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性等位基因模型森林圖
2.2.2 累加遺傳模型（CC vs. TT） 納入的研究均報道了兩組人群的 CC 與 TT 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=0.0%，P=0.418，研究間統計學異質性較小，故采用固定效應模型進行數據分析。以純合子 CC 為暴露因素，以純合子 TT 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，純合子 CC 可能是慢阻肺易感的危險因素（OR=1.63，95%CI 1.17～2.27，P=0.004）。結果見圖 2。
圖2
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性累加遺傳模型森林圖
2.2.3 隱性遺傳模型（CC vs. TC+TT） 納入的研究均報道了兩組人群的 CC 與 TC+TT 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=0.0%，P=0.585，研究間統計學異質性較小，故采用固定效應模型進行數據分析。以基因模型 CC 為暴露因素，以基因模型 TC+TT 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，顯性隱性模型 CC 可能是慢阻肺易感的危險因素（OR=1.62，95%CI 1.19～2.20，P=0.002）。結果見圖 3。
圖3
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性隱性遺傳模型森林圖
2.2.4 顯性遺傳模型（CC+CT vs. TT） 納入的研究均報道了兩組人群的 CC+CT 與 TT 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=74.9%，P=0.001，研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行數據分析。以 CC+CT 為暴露因素，以 TT 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，隱性遺傳模型 CC+CT 可能不是慢阻肺易感的獨立危險因素（OR=1.19，95%CI 0.82～1.72，P=0.366）。結果見圖 4。
圖4
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性顯性遺傳模型森林圖
2.3 納入研究的敏感性分析發表偏倚評估
采用逐一排除研究的方法進行敏感性分析，重新估計合并效應量，并與排除前的合并效應量進行比較，結果顯示效應量無明顯改變，納入研究結果間異質性不顯著。結果見圖 5。因納入文獻數 <9 條，故未能采用漏斗圖進行發表偏倚評估。
圖5
納入研究的敏感性分析
3 討論
CYP1A1 共含有 512 個氨基酸，是機體代謝內、外源性化合物的主要酶系，主要分布于肺組織、胃腸道、皮膚、胎盤及淋巴組織中[14]。研究發現CYP1A1 多態性與吸煙協同作用可參與多種呼吸系統疾病及腫瘤的發生，其中以呼吸道、消化道疾病最為常見[15]。CYP1A1 等位基因 C 頻率的增高可明顯增加肺癌、食管癌、頭頸部腫瘤及結直腸癌的患病風險[16]。但是，并非所有腫瘤均與 CYP1A1 基因多態性相關，子宮內膜癌、膀胱癌、子宮肌瘤及卵巢癌等與之無明顯關聯[17]。一項 Meta 分析結果顯示，CYP1A1*2A 基因多態性與亞洲人群前列腺癌的發生密切相關，等位基因 C 可增加其患病風險，而與白種人及其他混血人種前列腺癌的易感性無明顯關聯[18]，由此提示 CYP1A1 基因多態性與疾病易感性的關系可能與種族、地域等因素相關，但結果仍需進一步多中心、大樣本的研究證實。
本研究采用 Meta 分析的方法對 CYP1A1 基因多態性與慢阻肺易感性的關聯強度進行了評價，涉及病例對照試驗 6 項，患者 1 050 例，健康對照 1 202 例。Meta 分析結果顯示：累加遺傳模型（CC vs. TT，OR=1.63，95%CI 1.17～2.27，P=0.004）、隱性遺傳模型（CC vs. TC+TT，OR=1.62，95%CI 1.19～2.20，P=0.002）可能是慢阻肺的遺傳易感因素。而等位基因模型（C vs. T，OR=1.20，95%CI 0.95～1.51，P=0.118）、顯性遺傳模型（CC+TC vs. TT，OR=1.19，95%CI 0.82～1.72，P=0.366）可能不會增加慢阻肺的罹患風險。鄒澤巧等[19]的研究結果顯示 CYP1A1*2A 等位基因模型（OR=1.31，95%CI 1.07～1.61）、顯性模型（OR=1.33，95%CI 1.13～1.56）和共顯性模型（OR=1.30，95%CI 1.10～1.54）中基因多態性與兒童急性淋巴細胞白血病易感性相關。Wang 等[20]的 Meta 分析結果顯示等位基因 C 頻率的增高可增加慢阻肺的罹患風險，與本研究結果相近。Xu 等[21]對 CYP1A1 基因多態性與口腔癌的易感性進行了 Meta 分析，結果顯示與口腔癌的發生明顯相關（OR=0.46，95%CI 0.30～070，POR=0.000）。以上研究結果均提示 CYP1A1 基因多態性與多種疾病密切相關，但由于基因的表達受到遺傳信息及環境因素等的多重影響，因此二者之間關聯機制還需進一步研究證實。
眾所周知，吸煙是呼吸系統疾病的獨立危險因素，吸煙與否直接影響慢阻肺的進程。由于受到納入研究數量的限制，本研究未能對納入的患者在環境因素（包括吸煙與否、職業環境等）、人種等方面進行分層分析，故不能進一步得出 CYP1A1 基因相關環境影響因素的關聯強度，建議未來研究應重視基因與環境因素的交互作用。近年來，不少研究揭示了慢阻肺的易感基因，如 ADAM33、FAM13A、CHRAN3/CHRAN5 等[22]，但由于各個研究樣本量少，因此各個易感基因位點的重現性較差。然而，慢阻肺的遺傳學研究為攻克癌癥提供了突破口[23]。研究顯示，轉錄因子 Sp3 可以結合在 HHIP 基因啟動子序，因此增加了慢阻肺發熱易感性[24]。也有研究提示，谷胱甘肽結合反應的關鍵酶谷胱甘肽巰基轉移酶基因多態性與慢阻肺易感性相關[25]。目前有較多的基因被證實與慢阻肺易感性相關，但結論尚不統一，缺乏大樣本的臨床證據。
雖然本研究采用 Meta 分析的方法對 CYP1A1 基因多態性與慢阻肺易感性進行了分析，但研究仍存在以下局限性：（1）本研究納入的符合納入排除標準的文獻較少，同時納入的文獻普遍樣本量偏小，存在假陽性的可能；（2）由于大部分納入研究無更詳細的分組數據，如性別、患者生活習慣等，故無法進一步進行亞組分析；（3）本系統評價是基于歷史文獻的數據，相關混雜因素得不到有效控制；（4）由于文獻提供的資料有限，本研究未考慮到基因與基因、基因與環境的交互作用。
綜上所述，本 Meta 分析結果顯示，CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性相關，且為慢阻肺的危險因素。本研究的結論還需更多大樣本的研究進一步證實。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是全球第四大致死原因，在中國約有 4 000 萬慢阻肺的患者，且每年因慢阻肺死亡的人數約為 128 萬[1]。據統計，美國每年因慢阻肺住院的患者占住院患者總數的 10%[2]。目前，藥物及相關治療手段只能延緩患者病情，緩解患者癥狀，并不能從根本上治愈慢阻肺[3]。然而，慢阻肺的發病機制受到環境和遺傳易感性等多個因素的相互影響，降低其發病率最有效的方法應是控制危險因素。慢阻肺常見的致病因素主要包括吸煙、空氣污染、職業環境等[4]。同時，研究表明慢阻肺的發病具有家族性，父母、子女之間及同胞之間的聯系強于配偶間，該發現為慢阻肺的遺傳學研究打下了基礎[5]。
細胞色素氧化酶 P450（cytochrome P450 proteins，CYP）是一組由超家族基因編碼的Ⅰ相類代謝同工酶，可催化代謝內、外源性物質，包括類固醇、脂肪酸及前致癌物等[6]。P450 酶系中 CYP1A1 對前致癌物質的代謝尤為重要，可使多環芳烴化合物成為有活性的中間產物而致癌。CYP1A1 基因位于人類 15 號染色體上（15q24.1），主要包括 7 個外顯子和 6 個內含子[7]。研究顯示，CYP1A1 基因多態性與多種腫瘤的發生相關，但與慢阻肺發病的關系結論尚不統一。本研究采用 Meta 分析的方法對 CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性進行分析，以期為慢阻肺的遺傳因素及防治提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
計算機檢索 CNKI 數據庫、VIP 數據庫、WanFang 數據庫、PubMed 數據庫、Cochrane 圖書館及 Embase 數據庫。檢索時限從建庫開始至 2016 年 1 月，語種為英語和漢語。中文檢索詞包括細胞色素氧化酶 P450、CYP、CYP1A1、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、基因多態性、單核苷酸多態性。英文檢索詞包括 cytochrome P450 proteins，CYP，CYP1A1，chronic obstructive pulmonary disease，polymorphism，polymorphisms，SNP。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行數據庫檢索。
1.2 文獻納入與排除標準
1.2.1 納入標準 （1）公開發表的關于 CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性的病例對照研究；（2）經肺功能檢查、胸部 CT 結合臨床癥狀等診斷為慢阻肺的患者；（3）對照組為健康人群；（4）文獻中明確報道了基因頻率；（5）若多項研究描述的原始數據一樣，則納入描述最詳細的研究；（6）對照組符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律。
1.2.2 排除標準 （1）僅有摘要的會議匯編、綜述、個案報道等；（2）非原始研究；（3）非病因學研究；（4）基因型與 CYP1A1 rs4646903 無關或研究因素是與 CYP1A1 rs4646903 交互作用的基因或環境因素；（5）文獻或資料重復；（6）最終經聯系作者仍無原始數據或無法查找到原文的文獻。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究者獨立按照預先設計好的統一的數據提取表對納入文獻進行資料提取，提取內容包括第一作者、國家、種族、研究設計、基因型檢測方法、基因型分布情況、等位基因是否符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律及各基因型的基因頻率等。若原始數據不全，則聯系第一作者或者通訊作者予以補齊。若意見不一致，則通過討論解決或由第三位研究者協助解決。
1.4 質量評價
依據 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表[8]對納入文獻進行質量評價。條目包括：（1）病例確定是否恰當（1 分）；（2）病例的代表性（1 分）；（3）對照的選擇（1 分）；（4）對照的確定（1 分）；（5）設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性（2 分）；（6）暴露因素的確定（1 分）；（7）采用相同的方法確定病例和對照組暴露因素（1 分）；（8）無應答率（1 分）。滿分為 9 分，其中 0～4 分為低質量研究，5～9 分為高質量研究。
1.5 統計學方法
采用 StataSE 12.0 軟件進行 Meta 分析。采用 Q 檢驗對納入的研究進行異質性檢驗，P>0.1 或I2<50%，認為研究間異質性較小，采用固定效應模型（fixed effects model，FEM）Mantel-Haenszel 法進行數據合并；若P<0.1 或I2>50%，認為研究間異質性較大，采用隨機效應模型（random effects model，REM）M-H heterogeneity 法。計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI），繪制森林圖，評價等位基因模型（C vs. T）、累加遺傳模型（CC vs. TT）、顯性遺傳模型（CC+TC vs. TT）和隱性遺傳模型（CC vs. TC+TT）分別與慢阻肺易感性的關聯強度。采用漏斗圖（funnel plot）檢測發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究的一般特征
根據預先制定的檢索策略進行數據庫檢索，共檢索獲得 46 條記錄，其中英文 21 條，中文 25 條，采用 Endnote X6 剔除 8 篇重復文獻后，其余 38 條記錄進入下一步篩選。閱讀題目和摘要排除 24 篇，其中重復 6 篇，細胞實驗或動物實驗 7 篇，綜述 4 篇，會議摘要 3 篇，無關文獻 4 篇。調閱全文后進行篩選，排除重復發表 2 篇，未提供基因頻率文獻 3 篇，體外實驗 2 篇，調查研究 1 篇，最終納入 6 篇文獻進行 Meta 分析。
嚴格按照納入排除標準對檢索獲得的文獻進行篩選后最終納入 6 篇文獻[8-13]進行數據分析。納入文獻的一般特征如表 1 所示，其中來自中國的有 2 篇，來自巴西、俄羅斯、日本、印度各 1 篇。受試者來自于兩個種族，即亞洲人種和高加索人種，各占 50%。基于人群、基于醫院的研究設計各占 50%。所有研究均采用了 PCR 進行基因的檢測。對納入的研究按照 NOS 評分標準進行評價，平均為 8 分（7～9 分），提示納入的研究質量均較高。
表1
納入研究的一般特征
2.2 Meta 分析結果
2.2.1 等位基因模型（C vs. T） 納入的研究均報道了兩組人群的 C 與 T 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=68.8%，P=0.007，研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行數據分析。以等位基因 C 為暴露因素，以等位基因 T 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，等位基因 C 可能不是慢阻肺易感的獨立危險因素（OR=1.20，95%CI 0.95～1.51，P=0.118）。結果見圖 1。
圖1
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性等位基因模型森林圖
2.2.2 累加遺傳模型（CC vs. TT） 納入的研究均報道了兩組人群的 CC 與 TT 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=0.0%，P=0.418，研究間統計學異質性較小，故采用固定效應模型進行數據分析。以純合子 CC 為暴露因素，以純合子 TT 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，純合子 CC 可能是慢阻肺易感的危險因素（OR=1.63，95%CI 1.17～2.27，P=0.004）。結果見圖 2。
圖2
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性累加遺傳模型森林圖
2.2.3 隱性遺傳模型（CC vs. TC+TT） 納入的研究均報道了兩組人群的 CC 與 TC+TT 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=0.0%，P=0.585，研究間統計學異質性較小，故采用固定效應模型進行數據分析。以基因模型 CC 為暴露因素，以基因模型 TC+TT 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，顯性隱性模型 CC 可能是慢阻肺易感的危險因素（OR=1.62，95%CI 1.19～2.20，P=0.002）。結果見圖 3。
圖3
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性隱性遺傳模型森林圖
2.2.4 顯性遺傳模型（CC+CT vs. TT） 納入的研究均報道了兩組人群的 CC+CT 與 TT 基因頻率，異質性檢驗結果為：I2=74.9%，P=0.001，研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行數據分析。以 CC+CT 為暴露因素，以 TT 為非暴露因素，Meta 分析結果顯示，隱性遺傳模型 CC+CT 可能不是慢阻肺易感的獨立危險因素（OR=1.19，95%CI 0.82～1.72，P=0.366）。結果見圖 4。
圖4
CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性顯性遺傳模型森林圖
2.3 納入研究的敏感性分析發表偏倚評估
采用逐一排除研究的方法進行敏感性分析，重新估計合并效應量，并與排除前的合并效應量進行比較，結果顯示效應量無明顯改變，納入研究結果間異質性不顯著。結果見圖 5。因納入文獻數 <9 條，故未能采用漏斗圖進行發表偏倚評估。
圖5
納入研究的敏感性分析
3 討論
CYP1A1 共含有 512 個氨基酸，是機體代謝內、外源性化合物的主要酶系，主要分布于肺組織、胃腸道、皮膚、胎盤及淋巴組織中[14]。研究發現CYP1A1 多態性與吸煙協同作用可參與多種呼吸系統疾病及腫瘤的發生，其中以呼吸道、消化道疾病最為常見[15]。CYP1A1 等位基因 C 頻率的增高可明顯增加肺癌、食管癌、頭頸部腫瘤及結直腸癌的患病風險[16]。但是，并非所有腫瘤均與 CYP1A1 基因多態性相關，子宮內膜癌、膀胱癌、子宮肌瘤及卵巢癌等與之無明顯關聯[17]。一項 Meta 分析結果顯示，CYP1A1*2A 基因多態性與亞洲人群前列腺癌的發生密切相關，等位基因 C 可增加其患病風險，而與白種人及其他混血人種前列腺癌的易感性無明顯關聯[18]，由此提示 CYP1A1 基因多態性與疾病易感性的關系可能與種族、地域等因素相關，但結果仍需進一步多中心、大樣本的研究證實。
本研究采用 Meta 分析的方法對 CYP1A1 基因多態性與慢阻肺易感性的關聯強度進行了評價，涉及病例對照試驗 6 項，患者 1 050 例，健康對照 1 202 例。Meta 分析結果顯示：累加遺傳模型（CC vs. TT，OR=1.63，95%CI 1.17～2.27，P=0.004）、隱性遺傳模型（CC vs. TC+TT，OR=1.62，95%CI 1.19～2.20，P=0.002）可能是慢阻肺的遺傳易感因素。而等位基因模型（C vs. T，OR=1.20，95%CI 0.95～1.51，P=0.118）、顯性遺傳模型（CC+TC vs. TT，OR=1.19，95%CI 0.82～1.72，P=0.366）可能不會增加慢阻肺的罹患風險。鄒澤巧等[19]的研究結果顯示 CYP1A1*2A 等位基因模型（OR=1.31，95%CI 1.07～1.61）、顯性模型（OR=1.33，95%CI 1.13～1.56）和共顯性模型（OR=1.30，95%CI 1.10～1.54）中基因多態性與兒童急性淋巴細胞白血病易感性相關。Wang 等[20]的 Meta 分析結果顯示等位基因 C 頻率的增高可增加慢阻肺的罹患風險，與本研究結果相近。Xu 等[21]對 CYP1A1 基因多態性與口腔癌的易感性進行了 Meta 分析，結果顯示與口腔癌的發生明顯相關（OR=0.46，95%CI 0.30～070，POR=0.000）。以上研究結果均提示 CYP1A1 基因多態性與多種疾病密切相關，但由于基因的表達受到遺傳信息及環境因素等的多重影響，因此二者之間關聯機制還需進一步研究證實。
眾所周知，吸煙是呼吸系統疾病的獨立危險因素，吸煙與否直接影響慢阻肺的進程。由于受到納入研究數量的限制，本研究未能對納入的患者在環境因素（包括吸煙與否、職業環境等）、人種等方面進行分層分析，故不能進一步得出 CYP1A1 基因相關環境影響因素的關聯強度，建議未來研究應重視基因與環境因素的交互作用。近年來，不少研究揭示了慢阻肺的易感基因，如 ADAM33、FAM13A、CHRAN3/CHRAN5 等[22]，但由于各個研究樣本量少，因此各個易感基因位點的重現性較差。然而，慢阻肺的遺傳學研究為攻克癌癥提供了突破口[23]。研究顯示，轉錄因子 Sp3 可以結合在 HHIP 基因啟動子序，因此增加了慢阻肺發熱易感性[24]。也有研究提示，谷胱甘肽結合反應的關鍵酶谷胱甘肽巰基轉移酶基因多態性與慢阻肺易感性相關[25]。目前有較多的基因被證實與慢阻肺易感性相關，但結論尚不統一，缺乏大樣本的臨床證據。
雖然本研究采用 Meta 分析的方法對 CYP1A1 基因多態性與慢阻肺易感性進行了分析，但研究仍存在以下局限性：（1）本研究納入的符合納入排除標準的文獻較少，同時納入的文獻普遍樣本量偏小，存在假陽性的可能；（2）由于大部分納入研究無更詳細的分組數據，如性別、患者生活習慣等，故無法進一步進行亞組分析；（3）本系統評價是基于歷史文獻的數據，相關混雜因素得不到有效控制；（4）由于文獻提供的資料有限，本研究未考慮到基因與基因、基因與環境的交互作用。
綜上所述，本 Meta 分析結果顯示，CYP1A1 rs4646903 基因多態性與慢阻肺易感性相關，且為慢阻肺的危險因素。本研究的結論還需更多大樣本的研究進一步證實。
