引用本文： 曾林淼, 俞曉蓮, 葉凱龍, 張清華, 宋彬, 彭錦蕓, 肖建宏. 沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療我國慢性阻塞性肺疾病患者的 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(6): 545-554. doi: 10.7507/1671-6205.201609021 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病[1]。藥物治療的目的是緩解癥狀，提高運動耐受性和生活質量，減緩肺功能下降，預防和治療急性加重[2]。有證據顯示長效 β2 受體激動劑（long-acting beta 2 receptor agonists，LABA）、長效膽堿能受體拮抗劑（long-acting muscarinic receptor antagonists，LAMA）和吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）的三聯吸入治療通過不同的機制產生作用實現舒張支氣管及改善肺功能的作用[3-4]。其中沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨三聯療法是廣泛用于三聯吸入治療慢阻肺的主要方案之一[5]。目前臨床上已有大量報道沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療我國慢阻肺患者的研究，但各個研究間的干預措施及觀察指標不完全統一，且研究質量高低不等；目前國內已發表 2 篇沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺患者的系統評價[6-7]，但都未對不同劑量的沙美特羅替卡松進行亞組分析，且納入文獻均截止至 2014 年。因此，本研究搜集沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療我國慢阻肺患者的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），對其治療的有效性和安全性進行評價，以期為我國臨床治療慢阻肺提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 RCT。
1.1.2 研究對象 年齡≥18 歲；符合我國 2013 年中華醫學會呼吸分會關于慢阻肺的診斷標準[1]的中國患者。
1.1.3 干預措施 試驗組使用噻托溴銨粉吸入劑聯合沙美特羅替卡松粉吸入治療，對照組僅使用沙美特羅替卡松粉吸入治療。
1.1.4 結局指標 第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一秒率（FEV1/FVC）及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準 （1）重復報道的文獻；（2）僅有摘要的文獻；（3）原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據；（4）排除哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結核和彌漫性泛細支氣管炎等疾病，以及患有嚴重合并癥和并發癥的患者；（5）試驗組及對照組樣本量小于 30 例的研究[8]。
1.2 方法
1.2.1 檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2017 年第 4 期）、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療慢阻肺的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 4 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括 Tiotropium、Salmeterol/fluticasone、chronic obstructive pulmonary disease、COPD；中文檢索詞包括噻托溴銨、沙美特羅替卡松、慢性阻塞性肺疾病、COPD。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見表 1。
表1
CNKI 檢索策略
1.2.2 文獻篩選及資料提取 由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；（2）研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、患者的年齡、性別和慢阻肺分期等；（3）試驗組及對照組干預措施的具體細節，包括藥物名稱、劑量、使用次數和隨訪時間等；（4）偏倚風險評價要素，包括隨機方法、盲法、分配隱藏、結局數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚來源；（5）結局指標。
1.2.3 納入研究的偏倚風險評價 由 2 名評價員按照 Cochrane 協作組針對隨 RCT 制定的評估標準進行[9]。如果納入超過 10 個 RCT，則通過漏斗圖評估潛在的發表偏倚[10]。
1.3 統計學方法
采用 Cochrane 協作組提供的 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料以比值比（odds ratio，OR）及 95% 可信區間（confidential interval，CI）為效應量，連續變量資料采用均數差（mean difference，MD）及其 95%CI 為效應量。采用 χ2 檢驗進行異質性分析 P≥0.10，I2≤50% 時，采用固定效應模型進行 meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行 meta 分析，并謹慎解釋研究結果。若數據無法合并則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 1 443 篇，剔重后獲得文獻 869 篇，排除不符合納入標準等文獻 714 篇，初步納入 155 篇相關文獻，進一步閱讀全文排除文獻 125 篇，最終納入 30 個 RCT[11-40]，共 3 121 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
最終納入的 30 個研究組間均衡性良好，具有可比性。納入研究的基本特征見表 2。所有研究均為 RCT，除 1 個研究[21]未報道具體隨機序列的產生，其余的研究均描述了具體的隨機序列產生方法；因此隨機方法方面被評估為低偏倚風險。只有 1 個研究[21]報道了盲法情況，其余研究均未描述是否采用盲法；因此隨機方法盲法方面被評估為不確定偏倚風險。所有納入研究均未提及分配隱藏情況，因此分配隱藏方面被評估為不確定偏倚風險。有 4 個研究[12-13, 21, 23]報道了退出、失訪、脫落的病例數，其余研究數據均完整，因此結局數據完整性方面被評估為低偏倚風險。所有研究均未提及選擇性報告結果和其他偏倚來源，因此均被評估為不確定偏倚風險。具體偏倚風險評價結果見表 3。
表2
納入研究的基本情況
表3
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 FEV1 共納入 26 個 RCT[12-14, 16-26, 28-33, 35-40]，包含 2 805 例。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，在改善 FEV1 方面，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨組（聯合組）優于單用沙美特羅替卡松組（單用組），且差異有統計學意義[MD=0.30，95%CI（0.22，0.39），P<0.000 01]。根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，聯合組在 50/100 μg 劑量[MD=0.32，95%CI（0.23，0.41），P<0.000 01]，50/250 μg 劑量[MD=0.19，95%CI（0.12，0.25），P<0.000 01]及在 50/500 μg 劑量[MD=0.38，95%CI（0.21，0.54），P<0.000 01]方面優于單用組，其差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
聯合組與單用組 FEV1 比較
2.3.2 FVC 共納入 19 個 RCT[13-14, 16-21, 23-24, 26, 28, 33-35, 37-40]，包含 1 670 例。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，在改善 FVC 方面，聯合組優于單用組，且差異有統計學意義[MD=0.31，95%CI（0.23，0.40），P<0.000 01]。根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，聯合組在 50/100 μg 劑量[MD=0.27，95%CI（0.19，0.35），P<0.000 01]，50/250 μg 劑量[MD=0.20，95%CI（0.11，0.29），P<0.000 01]及在 50/500 μg 劑量[MD=0.39，95%CI（0.27，0.51），P<0.000 01]方面優于單用組，其差異均有統計學意義（圖 3）。
圖3
聯合組與單用組 FVC 比較
2.3.3 FEV1/FVC 共納入 20 個 RCT[16-20, 24, 26, 28, 33-35, 37-38]，包含 2 217 例。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，在改善 FEV1/FVC 方面，聯合組優于單用組，且差異有統計學意義[MD=9.07，95%CI（6.69，11.44），P<0.000 01]。根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，聯合組在 50/100 μg[MD=8.32，95%CI（6.31，10.33），P<0.000 01]、50/250 μg 劑量[MD=3.98，95%CI（2.02，5.93），P<0.000 01]及在 50/500 μg 劑量[MD=12.27，95%CI（8.34，16.21），P<0.000 01]方面優于單用組，其差異均有統計學意義（圖 4）。
圖4
聯合組與單用組 FEV1/FVC 比較
2.3.4 不良反應 共納入 17 個 RCT[11-13, 15, 17, 20, 22, 23, 29, 31, 33-35, 37-40]，包含 1 523 例。固定效應模型 meta 分析結果顯示，在不良反應的發生率方面，聯合組與單用組之間差異無統計學意義[OR=1.17，95%CI（0.83，1.66），P=0.37]（圖 5）。
圖5
聯合組與單用組不良反應比較
2.4 發表偏倚
沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松比較，對 FEV1 和不良反應情況的倒漏斗圖，結果顯示漏斗圖基本對稱，說明存在發表偏倚的可能性相對較小（圖 6、7）。
圖6
納入研究 FEV1 發表偏倚的倒漏斗圖
圖7
納入研究不良反應發表偏倚的倒漏斗圖
3 討論
本研究通過 meta 分析方法對沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療慢阻肺的有效性進行分析，最終納入 30 個 RCT，共 3 121 例患者。所有研究均為 RCT，但在盲法、分配隱藏、選擇性報告結果和其他偏倚來源方面均為不確定偏倚風險。研究結果顯示，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨可改善患者的 FEV1、FVC 及 FEV1/FVC；而在不良反應發生率方面無明顯差異。該結果與 Singh 等[4]的研究結果一致，后者顯示沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨可有利于控制慢阻肺患者的臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量。
本系統評價在納入的 30 項研究中的干預措施藥物劑量、隨訪時間、疾病嚴重程度不同，這些都可能導致統計學異質性。目前國內已發表的兩篇關于沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺患者的系統評價[6-7]都未對不同劑量的沙美特羅替卡松進行亞組分析，而本研究根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，不同劑量的沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨均可改善患者的 FEV1、FVC 及 FEV1/FVC。該亞組分析結果對臨床實踐具有一定的指導意義。此外，上述 2 篇系統評價納入文獻均截止至 2014 年，本研究檢索截止至 2017 年 4 月，補充了近期發表的 RCT 研究，擴大了樣本量；同時，本系統評價排除了樣本量小于 30 例的研究，對樣本量進行控制，因此結果更加穩定可靠。
慢阻肺是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病，我國 40 歲以上人群中慢阻肺的患病率高達 8.2%[1]。慢阻肺的主要特點是呈進行性氣流受限、且不完全可逆，表現為咳嗽、咳痰、呼吸困難和氣流阻塞，可導致勞動力喪失，生活質量下降[41]。目前的治療措施包括戒煙干預、氧療、藥物治療、健康教育、肺康復鍛煉、機械通氣、肺移植及肺減容術等[42]。LABA 和 LAMA 是吸入支氣管舒張劑，單獨或聯合使用均可改善慢阻肺患者的肺功能、生活質量、防止病情加重和減少住院次數[43-44]。噻托溴銨是長效的抗膽堿藥物，可選擇性作用 M1、M3 受體，可舒張支氣管，有效控制患者的癥狀，提高肺功能及降低急性發作的次數[45]。ICS 能有效緩解慢阻肺的嚴重程度和減少急性加重的次數，目前慢阻肺指南推薦 FEV1%pred<50% 且預計每年發生 2 次以上急性加重的慢阻肺患者應用 ICS 治療[2]。沙美特羅替卡松是 LABA 和 ICS 復合吸入劑，具有明顯的抗炎作用；在治療慢阻肺時能起到舒張支氣管、抗炎、減少氣道分泌物的作用，從而達到減輕呼吸困難、喘息和胸悶、止咳等效果，且不良反應發生率低[46]。有研究顯示，LABA 與 ICS 的聯合治療與單一療法相比，可改善患者的肺功能和臨床癥狀，并減少每年急性加重次數[47]。Singh 等[4]對慢阻肺患者進行的一項隨機，雙盲研究結果顯示，與沙美特羅替卡松或者噻托溴銨單獨進行比較，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨的三聯療法有更好的舒張支氣管作用。
本系統評價的局限性：（1）納入的所有研究未提及樣本量的估算依據，每項研究的樣本量相對較小，雖然本系統評價排除了樣本量小于 30 例的研究，但大多數研究的樣本量均小于 100 例，因此尚不能對沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺的療效和安全性得出確定結論；（2）納入研究中的大部分研究描述了隨機方法，但所有研究分配隱藏情況及大多數的盲法情況均不清楚，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；（3）由于所納入文獻研究隨訪期長短不一，最短的為 2 周，最長的為 1 年，本系統評價在隨訪時間上未進一步分析，可能存在偏倚；且本研究納入結局指標的 meta 分析結果均提示有異質性，考慮存在一定的局限性；（4）本系統評價納入研究均未報告經濟學指標，故本系統評價未能進行相關經濟學分析；（5）本研究納入對象為中國患者，所有納入研究均來自國內，研究結果存在地區局限性，且可能存在發表偏倚。
綜上所述，本系統評價結果顯示，在治療中重度慢阻肺方面，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨在改善患者的 FEV1、FVC 及 FEV1/FVC 等方面較單用沙美特羅替卡松組顯著改善，在不良反應發生率方面聯合治療與單藥治療無明顯差異。沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺效果較理想，有一定的臨床推廣價值。但系統評價為二次研究，受納入分析的原始研究質量影響較大，且評價過程可能存在偏倚等局限性，因此其確切療效尚需開展高質量、更大樣本的臨床研究進一步證實。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病[1]。藥物治療的目的是緩解癥狀，提高運動耐受性和生活質量，減緩肺功能下降，預防和治療急性加重[2]。有證據顯示長效 β2 受體激動劑（long-acting beta 2 receptor agonists，LABA）、長效膽堿能受體拮抗劑（long-acting muscarinic receptor antagonists，LAMA）和吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）的三聯吸入治療通過不同的機制產生作用實現舒張支氣管及改善肺功能的作用[3-4]。其中沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨三聯療法是廣泛用于三聯吸入治療慢阻肺的主要方案之一[5]。目前臨床上已有大量報道沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療我國慢阻肺患者的研究，但各個研究間的干預措施及觀察指標不完全統一，且研究質量高低不等；目前國內已發表 2 篇沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺患者的系統評價[6-7]，但都未對不同劑量的沙美特羅替卡松進行亞組分析，且納入文獻均截止至 2014 年。因此，本研究搜集沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療我國慢阻肺患者的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），對其治療的有效性和安全性進行評價，以期為我國臨床治療慢阻肺提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 RCT。
1.1.2 研究對象 年齡≥18 歲；符合我國 2013 年中華醫學會呼吸分會關于慢阻肺的診斷標準[1]的中國患者。
1.1.3 干預措施 試驗組使用噻托溴銨粉吸入劑聯合沙美特羅替卡松粉吸入治療，對照組僅使用沙美特羅替卡松粉吸入治療。
1.1.4 結局指標 第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一秒率（FEV1/FVC）及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準 （1）重復報道的文獻；（2）僅有摘要的文獻；（3）原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據；（4）排除哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結核和彌漫性泛細支氣管炎等疾病，以及患有嚴重合并癥和并發癥的患者；（5）試驗組及對照組樣本量小于 30 例的研究[8]。
1.2 方法
1.2.1 檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2017 年第 4 期）、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療慢阻肺的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 4 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括 Tiotropium、Salmeterol/fluticasone、chronic obstructive pulmonary disease、COPD；中文檢索詞包括噻托溴銨、沙美特羅替卡松、慢性阻塞性肺疾病、COPD。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見表 1。
表1
CNKI 檢索策略
1.2.2 文獻篩選及資料提取 由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；（2）研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、患者的年齡、性別和慢阻肺分期等；（3）試驗組及對照組干預措施的具體細節，包括藥物名稱、劑量、使用次數和隨訪時間等；（4）偏倚風險評價要素，包括隨機方法、盲法、分配隱藏、結局數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚來源；（5）結局指標。
1.2.3 納入研究的偏倚風險評價 由 2 名評價員按照 Cochrane 協作組針對隨 RCT 制定的評估標準進行[9]。如果納入超過 10 個 RCT，則通過漏斗圖評估潛在的發表偏倚[10]。
1.3 統計學方法
采用 Cochrane 協作組提供的 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料以比值比（odds ratio，OR）及 95% 可信區間（confidential interval，CI）為效應量，連續變量資料采用均數差（mean difference，MD）及其 95%CI 為效應量。采用 χ2 檢驗進行異質性分析 P≥0.10，I2≤50% 時，采用固定效應模型進行 meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行 meta 分析，并謹慎解釋研究結果。若數據無法合并則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 1 443 篇，剔重后獲得文獻 869 篇，排除不符合納入標準等文獻 714 篇，初步納入 155 篇相關文獻，進一步閱讀全文排除文獻 125 篇，最終納入 30 個 RCT[11-40]，共 3 121 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
最終納入的 30 個研究組間均衡性良好，具有可比性。納入研究的基本特征見表 2。所有研究均為 RCT，除 1 個研究[21]未報道具體隨機序列的產生，其余的研究均描述了具體的隨機序列產生方法；因此隨機方法方面被評估為低偏倚風險。只有 1 個研究[21]報道了盲法情況，其余研究均未描述是否采用盲法；因此隨機方法盲法方面被評估為不確定偏倚風險。所有納入研究均未提及分配隱藏情況，因此分配隱藏方面被評估為不確定偏倚風險。有 4 個研究[12-13, 21, 23]報道了退出、失訪、脫落的病例數，其余研究數據均完整，因此結局數據完整性方面被評估為低偏倚風險。所有研究均未提及選擇性報告結果和其他偏倚來源，因此均被評估為不確定偏倚風險。具體偏倚風險評價結果見表 3。
表2
納入研究的基本情況
表3
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 FEV1 共納入 26 個 RCT[12-14, 16-26, 28-33, 35-40]，包含 2 805 例。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，在改善 FEV1 方面，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨組（聯合組）優于單用沙美特羅替卡松組（單用組），且差異有統計學意義[MD=0.30，95%CI（0.22，0.39），P<0.000 01]。根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，聯合組在 50/100 μg 劑量[MD=0.32，95%CI（0.23，0.41），P<0.000 01]，50/250 μg 劑量[MD=0.19，95%CI（0.12，0.25），P<0.000 01]及在 50/500 μg 劑量[MD=0.38，95%CI（0.21，0.54），P<0.000 01]方面優于單用組，其差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
聯合組與單用組 FEV1 比較
2.3.2 FVC 共納入 19 個 RCT[13-14, 16-21, 23-24, 26, 28, 33-35, 37-40]，包含 1 670 例。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，在改善 FVC 方面，聯合組優于單用組，且差異有統計學意義[MD=0.31，95%CI（0.23，0.40），P<0.000 01]。根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，聯合組在 50/100 μg 劑量[MD=0.27，95%CI（0.19，0.35），P<0.000 01]，50/250 μg 劑量[MD=0.20，95%CI（0.11，0.29），P<0.000 01]及在 50/500 μg 劑量[MD=0.39，95%CI（0.27，0.51），P<0.000 01]方面優于單用組，其差異均有統計學意義（圖 3）。
圖3
聯合組與單用組 FVC 比較
2.3.3 FEV1/FVC 共納入 20 個 RCT[16-20, 24, 26, 28, 33-35, 37-38]，包含 2 217 例。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，在改善 FEV1/FVC 方面，聯合組優于單用組，且差異有統計學意義[MD=9.07，95%CI（6.69，11.44），P<0.000 01]。根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，聯合組在 50/100 μg[MD=8.32，95%CI（6.31，10.33），P<0.000 01]、50/250 μg 劑量[MD=3.98，95%CI（2.02，5.93），P<0.000 01]及在 50/500 μg 劑量[MD=12.27，95%CI（8.34，16.21），P<0.000 01]方面優于單用組，其差異均有統計學意義（圖 4）。
圖4
聯合組與單用組 FEV1/FVC 比較
2.3.4 不良反應 共納入 17 個 RCT[11-13, 15, 17, 20, 22, 23, 29, 31, 33-35, 37-40]，包含 1 523 例。固定效應模型 meta 分析結果顯示，在不良反應的發生率方面，聯合組與單用組之間差異無統計學意義[OR=1.17，95%CI（0.83，1.66），P=0.37]（圖 5）。
圖5
聯合組與單用組不良反應比較
2.4 發表偏倚
沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松比較，對 FEV1 和不良反應情況的倒漏斗圖，結果顯示漏斗圖基本對稱，說明存在發表偏倚的可能性相對較小（圖 6、7）。
圖6
納入研究 FEV1 發表偏倚的倒漏斗圖
圖7
納入研究不良反應發表偏倚的倒漏斗圖
3 討論
本研究通過 meta 分析方法對沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療慢阻肺的有效性進行分析，最終納入 30 個 RCT，共 3 121 例患者。所有研究均為 RCT，但在盲法、分配隱藏、選擇性報告結果和其他偏倚來源方面均為不確定偏倚風險。研究結果顯示，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨可改善患者的 FEV1、FVC 及 FEV1/FVC；而在不良反應發生率方面無明顯差異。該結果與 Singh 等[4]的研究結果一致，后者顯示沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨可有利于控制慢阻肺患者的臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量。
本系統評價在納入的 30 項研究中的干預措施藥物劑量、隨訪時間、疾病嚴重程度不同，這些都可能導致統計學異質性。目前國內已發表的兩篇關于沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺患者的系統評價[6-7]都未對不同劑量的沙美特羅替卡松進行亞組分析，而本研究根據沙美特羅替卡松粉吸入劑不同劑量（50/100、50/250、50/500 μg）進行亞組分析，結果顯示，不同劑量的沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨均可改善患者的 FEV1、FVC 及 FEV1/FVC。該亞組分析結果對臨床實踐具有一定的指導意義。此外，上述 2 篇系統評價納入文獻均截止至 2014 年，本研究檢索截止至 2017 年 4 月，補充了近期發表的 RCT 研究，擴大了樣本量；同時，本系統評價排除了樣本量小于 30 例的研究，對樣本量進行控制，因此結果更加穩定可靠。
慢阻肺是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病，我國 40 歲以上人群中慢阻肺的患病率高達 8.2%[1]。慢阻肺的主要特點是呈進行性氣流受限、且不完全可逆，表現為咳嗽、咳痰、呼吸困難和氣流阻塞，可導致勞動力喪失，生活質量下降[41]。目前的治療措施包括戒煙干預、氧療、藥物治療、健康教育、肺康復鍛煉、機械通氣、肺移植及肺減容術等[42]。LABA 和 LAMA 是吸入支氣管舒張劑，單獨或聯合使用均可改善慢阻肺患者的肺功能、生活質量、防止病情加重和減少住院次數[43-44]。噻托溴銨是長效的抗膽堿藥物，可選擇性作用 M1、M3 受體，可舒張支氣管，有效控制患者的癥狀，提高肺功能及降低急性發作的次數[45]。ICS 能有效緩解慢阻肺的嚴重程度和減少急性加重的次數，目前慢阻肺指南推薦 FEV1%pred<50% 且預計每年發生 2 次以上急性加重的慢阻肺患者應用 ICS 治療[2]。沙美特羅替卡松是 LABA 和 ICS 復合吸入劑，具有明顯的抗炎作用；在治療慢阻肺時能起到舒張支氣管、抗炎、減少氣道分泌物的作用，從而達到減輕呼吸困難、喘息和胸悶、止咳等效果，且不良反應發生率低[46]。有研究顯示，LABA 與 ICS 的聯合治療與單一療法相比，可改善患者的肺功能和臨床癥狀，并減少每年急性加重次數[47]。Singh 等[4]對慢阻肺患者進行的一項隨機，雙盲研究結果顯示，與沙美特羅替卡松或者噻托溴銨單獨進行比較，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨的三聯療法有更好的舒張支氣管作用。
本系統評價的局限性：（1）納入的所有研究未提及樣本量的估算依據，每項研究的樣本量相對較小，雖然本系統評價排除了樣本量小于 30 例的研究，但大多數研究的樣本量均小于 100 例，因此尚不能對沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺的療效和安全性得出確定結論；（2）納入研究中的大部分研究描述了隨機方法，但所有研究分配隱藏情況及大多數的盲法情況均不清楚，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；（3）由于所納入文獻研究隨訪期長短不一，最短的為 2 周，最長的為 1 年，本系統評價在隨訪時間上未進一步分析，可能存在偏倚；且本研究納入結局指標的 meta 分析結果均提示有異質性，考慮存在一定的局限性；（4）本系統評價納入研究均未報告經濟學指標，故本系統評價未能進行相關經濟學分析；（5）本研究納入對象為中國患者，所有納入研究均來自國內，研究結果存在地區局限性，且可能存在發表偏倚。
綜上所述，本系統評價結果顯示，在治療中重度慢阻肺方面，沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨在改善患者的 FEV1、FVC 及 FEV1/FVC 等方面較單用沙美特羅替卡松組顯著改善，在不良反應發生率方面聯合治療與單藥治療無明顯差異。沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢阻肺效果較理想，有一定的臨床推廣價值。但系統評價為二次研究，受納入分析的原始研究質量影響較大，且評價過程可能存在偏倚等局限性，因此其確切療效尚需開展高質量、更大樣本的臨床研究進一步證實。
