引用本文： 莊誼, 代靜泓, 張英為, 曹孟淑, 劉寅, 李慧, 演欣, 肖永龍, 蔡后榮. 間質性肺炎合并侵襲性肺曲霉病的發病危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(5): 442-445. doi: 10.7507/1671-6205.2016104 復制
侵襲性肺曲霉病(IPA)是常見的機會性感染，易發生于宿主免疫受損的患者，如持續粒細胞缺乏的惡性血液系統腫瘤、惡性腫瘤、器官及骨髓移植術后等，在非粒細胞缺乏患者中發病也日益增多，特別是接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療、慢性呼吸系統疾病等情況的患者，其病情兇險，預后差。近年來的研究發現，IPA也易發生于間質性肺炎患者[1]。本研究回顧性分析了2010年12月至2015年8月我院診治過的46例間質性肺炎合并IPA患者的臨床資料，對其發病危險因素進行總結。
對象與方法
一 對象
收集我院自2010年12月至2015年8月住院的770例間質性肺炎患者的臨床資料。間質性肺炎經胸部高分辨CT檢查并符合2002年美國胸科協會和歐洲呼吸學會制定的分類診斷標準[2]。IPA的診斷參照《曲霉病的治療：美國感染病學會臨床實用指南》的診斷標準[3]及我國2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識》[4]，診斷分為確診、臨床診斷和擬診。本研究收集了間質性肺炎合并IPA的確診病例1例和臨床診斷病例45例，同期住院未合并IPA的間質性肺炎患者724例作為對照組。IPA患者中未發現存在嚴重粒細胞缺乏、惡性血液系統疾病、惡性腫瘤、AIDS、接受過器官或骨髓移植、嚴重外傷、全胃腸外營養、長期機械通氣、既往侵襲性真菌感染史、近期溺水、診斷IPA時住院時間＞1個月的情況。
二 方法
對間質性肺炎合并IPA的可能發病因素進行分析，包括患者年齡、性別、血清白蛋白水平、血紅蛋白水平、影像學表現(UIP型、NSIP型、OP型、其他型)、3個月內應用廣譜抗生素(療程＞1周)、長期使用糖皮質激素(相當于潑尼松30 mg/d＞14 d或＜30 mg/d連續使用1個月以上)、長期使用免疫抑制劑(療程＞1個月)、接受過侵入性操作、是否為特發性間質性肺炎(IIP)、存在基礎疾病(自身免疫病、慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)、陳舊性肺結核、糖尿病、心功能衰竭、腎功能衰竭、慢性肝病)等。侵入性操作包括氣管插管、氣管切開、胸腔閉式引流、深靜脈置管、留置胃管和留置導尿。患者接受過治療的免疫抑制劑包括環磷酰胺、他克莫司、環孢素、硫唑嘌呤、來氟米特、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、沙利度胺和雷公藤。影像學UIP型指胸部HRCT表現為對稱性、胸膜下分布為主的網狀影、蜂窩影，可伴有牽拉性支氣管和細支氣管擴張，肺結構變形。影像學NSIP型指胸部HRCT表現為雙側胸膜下比較對稱分布的斑片狀磨玻璃影合并不規則線樣或網狀致密影等，可伴有牽拉性支氣管擴張和胸膜下微囊蜂窩。影像學OP型指胸部HRCT表現為以雙下肺、胸膜下及沿細支氣管周圍分布為主的斑片狀實變影，部分可呈游走性。不符合上述3種影像學表現的間質性肺炎歸為影像學其他型。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，連續變量采用x±s表示。單因素分析：計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。多因素分析：將單因素分析中有統計學意義的變量納入logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般資料
合并IPA的間質性肺炎患者46例，年齡(67.0±10.3)歲；男27例，女19例。未合并IPA的間質性肺炎患者724例，年齡(61.6±12.5)歲；男381例，女343例。
二 間質性肺炎合并IPA發病危險因素分析
1.危險因素單因素分析：兩組各評估指標比較見表 1。IPA組的年齡高于非IPA組，差異有統計學意義(t=3.348，P=0.001)；IPA組血清白蛋白水平(t=8.387，P＜0.001)、影像學NSIP型(χ2=6.358，P=0.012)和OP型(χ2=6.211，P=0.013)比例低于非IPA組，差異有統計學意義；IPA組患者3個月內使用過廣譜抗生素(χ2=87.157，P＜0.001)、長期使用糖皮質激素(χ2=57.462，P＜0.001)、長期使用免疫抑制劑(χ2=31.715，P＜0.001)、影像學呈UIP型(χ2=20.632，P＜0.001)、糖尿病(χ2=9.737，P=0.002)、心功能衰竭(χ2=9.300，P=0.002)的比例較對照組高，差異有統計學意義。
表1
IPA組與非IPA組危險因素比較
2.危險因素多因素分析：Logistic多因素回歸分析結果見表 2。分析結果顯示3個月內使用過廣譜抗生素(OR=4.773，P＜0.001)、長期使用糖皮質激素(OR=9.195，P＜0.001)、長期使用免疫抑制劑(OR=2.662，P=0.046)、影像學呈UIP型(OR=5.725，P＜0.001)、糖尿病(OR=3.847，P=0.003)是間質性肺炎合并IPA的危險因素，血清白蛋白水平(OR=0.792，P＜0.001)與間質性肺炎合并IPA的發生呈負相關。
表2
間質性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病危險因素的logistic回歸
討論
盡管粒細胞缺乏是感染IPA最重要的危險因素，但只有半數的IPA患者存在粒細胞缺乏[5]，且非粒細胞缺乏IPA患者的死亡率并不低于粒細胞缺乏者，提示了其他危險因素對于IPA發病的重要意義。有研究顯示，最易發生侵襲性肺部真菌感染的患者群體為慢阻肺和糖尿病，其發病風險甚至超過惡性血液系統疾病[6]。長期使用皮質激素治療、肝壞死、實體器官腫瘤、艾滋病毒感染、長期接受免疫抑制治療的全身性疾病、嚴重燒傷、實體器官移植術后、長期滯留加強護理病房、營養不良和心臟手術等均為曲霉感染的危險因素，但具體結果因研究人群不同而有所差異[7]。
由于正常肺結構的破壞、經常接受廣譜抗生素治療、長期應用糖皮質激素/免疫抑制劑等原因，慢性肺部疾病患者易于并發IPA，這些疾病除了慢阻肺、支氣管哮喘、支氣管擴張及肺囊性纖維化等，還包括了肺纖維化[8-10]。日本的一項回顧性研究發現，合并慢阻肺、接受家庭氧療和病情危重的間質性肺炎患者易于發生肺部曲霉感染[1]，但該研究樣本量小，只納入了15例曲霉感染患者。我們的研究納入了46例間質性肺炎合并IPA患者，多因素logistic回歸分析發現其發病危險因素為3個月內使用過廣譜抗生素、長期使用糖皮質激素、長期使用免疫抑制劑、影像學UIP型、糖尿病和低蛋白血癥，且多數患者有2種以上的易感因素，提示這些因素在IPA的發生中起協同作用。
在本研究中，3個月內使用過廣譜抗生素、長期使用糖皮質激素、長期使用免疫抑制劑等醫源性因素增加了患者出現IPA的風險。參與人體對曲霉感染正常防御機制的細胞主要是巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞。糖皮質激素可以影響這些細胞的生長和成熟，抑制其對真菌孢子的吞噬功能，同時還加速曲霉生長[11]。而環磷酰胺、他克莫司等免疫抑制劑可以抑制宿主的免疫應答，增加機會性感染的風險。例如，Dectin-1參與宿主對曲霉感染的固有免疫防御并在肺部免疫細胞有高表達，宿主細胞免疫系統對曲霉的識別主要由Dectin-1介導，而環磷酰胺可以抑制Dectin-1的表達，使得宿主易于感染曲霉[12]。此外，肺內菌群能夠發揮重要的免疫調節作用，限制真菌在肺內定植，防止肺內曲霉的感染[13]，肺內菌群的破壞增加了真菌感染的風險和治療難度。例如，體外試驗表明，銅綠假單胞菌可以競爭性抑制曲霉生物被膜的形成[14]，使用廣譜抗生素所導致的菌群破壞可以促進曲霉生物被膜形成，降低其對抗真菌藥物的敏感性[15]。
間質性肺炎患者存在的一些基礎疾病也是感染IPA的重要危險因素。合并結構破壞性肺病患者的正常支氣管上皮和黏液外膜被破壞，黏液纖毛清除功能受損，對曲霉的防御功能減弱。有研究顯示肺纖維化患者的黏液防御機制受到了損害[16]，蜂窩肺和牽拉性支氣管擴張等肺結構的破壞使得曲霉易于在肺部定植，在宿主機體免疫力下降時，曲霉可由定植轉變為侵襲性感染，影像學UIP型的間質性肺炎患者因而易于出現IPA。合并糖尿病的患者易并發下呼吸道真菌感染。高血糖抑制中性粒細胞的游走、吞噬及殺菌能力，有利于真菌繁殖，易發生包括曲霉感染在內的機會性感染。低蛋白血癥提示患者的基礎狀況差，營養不良，損害機體的免疫能力，削弱肺部免疫細胞的殺菌能力，影響氣道黏蛋白的形成，使得肺泡和支氣管上皮的修復功能受損，易于繼發真菌感染，且預后較差[17]。
綜上所述，我們應提高對間質性肺炎患者感染IPA危險因素的重視，建議在保障對原發病療效的基礎上減少糖皮質激素及免疫抑制劑用量，避免對無指征的間質性肺病(如非急性加重的IPF)患者使用激素或免疫抑制劑，嚴格把握抗生素使用的指征和療程，積極處理間質性肺炎患者合并的基礎疾病，加強支持治療，糾正營養不良。
侵襲性肺曲霉病(IPA)是常見的機會性感染，易發生于宿主免疫受損的患者，如持續粒細胞缺乏的惡性血液系統腫瘤、惡性腫瘤、器官及骨髓移植術后等，在非粒細胞缺乏患者中發病也日益增多，特別是接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療、慢性呼吸系統疾病等情況的患者，其病情兇險，預后差。近年來的研究發現，IPA也易發生于間質性肺炎患者[1]。本研究回顧性分析了2010年12月至2015年8月我院診治過的46例間質性肺炎合并IPA患者的臨床資料，對其發病危險因素進行總結。
對象與方法
一 對象
收集我院自2010年12月至2015年8月住院的770例間質性肺炎患者的臨床資料。間質性肺炎經胸部高分辨CT檢查并符合2002年美國胸科協會和歐洲呼吸學會制定的分類診斷標準[2]。IPA的診斷參照《曲霉病的治療：美國感染病學會臨床實用指南》的診斷標準[3]及我國2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識》[4]，診斷分為確診、臨床診斷和擬診。本研究收集了間質性肺炎合并IPA的確診病例1例和臨床診斷病例45例，同期住院未合并IPA的間質性肺炎患者724例作為對照組。IPA患者中未發現存在嚴重粒細胞缺乏、惡性血液系統疾病、惡性腫瘤、AIDS、接受過器官或骨髓移植、嚴重外傷、全胃腸外營養、長期機械通氣、既往侵襲性真菌感染史、近期溺水、診斷IPA時住院時間＞1個月的情況。
二 方法
對間質性肺炎合并IPA的可能發病因素進行分析，包括患者年齡、性別、血清白蛋白水平、血紅蛋白水平、影像學表現(UIP型、NSIP型、OP型、其他型)、3個月內應用廣譜抗生素(療程＞1周)、長期使用糖皮質激素(相當于潑尼松30 mg/d＞14 d或＜30 mg/d連續使用1個月以上)、長期使用免疫抑制劑(療程＞1個月)、接受過侵入性操作、是否為特發性間質性肺炎(IIP)、存在基礎疾病(自身免疫病、慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)、陳舊性肺結核、糖尿病、心功能衰竭、腎功能衰竭、慢性肝病)等。侵入性操作包括氣管插管、氣管切開、胸腔閉式引流、深靜脈置管、留置胃管和留置導尿。患者接受過治療的免疫抑制劑包括環磷酰胺、他克莫司、環孢素、硫唑嘌呤、來氟米特、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、沙利度胺和雷公藤。影像學UIP型指胸部HRCT表現為對稱性、胸膜下分布為主的網狀影、蜂窩影，可伴有牽拉性支氣管和細支氣管擴張，肺結構變形。影像學NSIP型指胸部HRCT表現為雙側胸膜下比較對稱分布的斑片狀磨玻璃影合并不規則線樣或網狀致密影等，可伴有牽拉性支氣管擴張和胸膜下微囊蜂窩。影像學OP型指胸部HRCT表現為以雙下肺、胸膜下及沿細支氣管周圍分布為主的斑片狀實變影，部分可呈游走性。不符合上述3種影像學表現的間質性肺炎歸為影像學其他型。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，連續變量采用x±s表示。單因素分析：計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。多因素分析：將單因素分析中有統計學意義的變量納入logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般資料
合并IPA的間質性肺炎患者46例，年齡(67.0±10.3)歲；男27例，女19例。未合并IPA的間質性肺炎患者724例，年齡(61.6±12.5)歲；男381例，女343例。
二 間質性肺炎合并IPA發病危險因素分析
1.危險因素單因素分析：兩組各評估指標比較見表 1。IPA組的年齡高于非IPA組，差異有統計學意義(t=3.348，P=0.001)；IPA組血清白蛋白水平(t=8.387，P＜0.001)、影像學NSIP型(χ2=6.358，P=0.012)和OP型(χ2=6.211，P=0.013)比例低于非IPA組，差異有統計學意義；IPA組患者3個月內使用過廣譜抗生素(χ2=87.157，P＜0.001)、長期使用糖皮質激素(χ2=57.462，P＜0.001)、長期使用免疫抑制劑(χ2=31.715，P＜0.001)、影像學呈UIP型(χ2=20.632，P＜0.001)、糖尿病(χ2=9.737，P=0.002)、心功能衰竭(χ2=9.300，P=0.002)的比例較對照組高，差異有統計學意義。
表1
IPA組與非IPA組危險因素比較
2.危險因素多因素分析：Logistic多因素回歸分析結果見表 2。分析結果顯示3個月內使用過廣譜抗生素(OR=4.773，P＜0.001)、長期使用糖皮質激素(OR=9.195，P＜0.001)、長期使用免疫抑制劑(OR=2.662，P=0.046)、影像學呈UIP型(OR=5.725，P＜0.001)、糖尿病(OR=3.847，P=0.003)是間質性肺炎合并IPA的危險因素，血清白蛋白水平(OR=0.792，P＜0.001)與間質性肺炎合并IPA的發生呈負相關。
表2
間質性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病危險因素的logistic回歸
討論
盡管粒細胞缺乏是感染IPA最重要的危險因素，但只有半數的IPA患者存在粒細胞缺乏[5]，且非粒細胞缺乏IPA患者的死亡率并不低于粒細胞缺乏者，提示了其他危險因素對于IPA發病的重要意義。有研究顯示，最易發生侵襲性肺部真菌感染的患者群體為慢阻肺和糖尿病，其發病風險甚至超過惡性血液系統疾病[6]。長期使用皮質激素治療、肝壞死、實體器官腫瘤、艾滋病毒感染、長期接受免疫抑制治療的全身性疾病、嚴重燒傷、實體器官移植術后、長期滯留加強護理病房、營養不良和心臟手術等均為曲霉感染的危險因素，但具體結果因研究人群不同而有所差異[7]。
由于正常肺結構的破壞、經常接受廣譜抗生素治療、長期應用糖皮質激素/免疫抑制劑等原因，慢性肺部疾病患者易于并發IPA，這些疾病除了慢阻肺、支氣管哮喘、支氣管擴張及肺囊性纖維化等，還包括了肺纖維化[8-10]。日本的一項回顧性研究發現，合并慢阻肺、接受家庭氧療和病情危重的間質性肺炎患者易于發生肺部曲霉感染[1]，但該研究樣本量小，只納入了15例曲霉感染患者。我們的研究納入了46例間質性肺炎合并IPA患者，多因素logistic回歸分析發現其發病危險因素為3個月內使用過廣譜抗生素、長期使用糖皮質激素、長期使用免疫抑制劑、影像學UIP型、糖尿病和低蛋白血癥，且多數患者有2種以上的易感因素，提示這些因素在IPA的發生中起協同作用。
在本研究中，3個月內使用過廣譜抗生素、長期使用糖皮質激素、長期使用免疫抑制劑等醫源性因素增加了患者出現IPA的風險。參與人體對曲霉感染正常防御機制的細胞主要是巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞。糖皮質激素可以影響這些細胞的生長和成熟，抑制其對真菌孢子的吞噬功能，同時還加速曲霉生長[11]。而環磷酰胺、他克莫司等免疫抑制劑可以抑制宿主的免疫應答，增加機會性感染的風險。例如，Dectin-1參與宿主對曲霉感染的固有免疫防御并在肺部免疫細胞有高表達，宿主細胞免疫系統對曲霉的識別主要由Dectin-1介導，而環磷酰胺可以抑制Dectin-1的表達，使得宿主易于感染曲霉[12]。此外，肺內菌群能夠發揮重要的免疫調節作用，限制真菌在肺內定植，防止肺內曲霉的感染[13]，肺內菌群的破壞增加了真菌感染的風險和治療難度。例如，體外試驗表明，銅綠假單胞菌可以競爭性抑制曲霉生物被膜的形成[14]，使用廣譜抗生素所導致的菌群破壞可以促進曲霉生物被膜形成，降低其對抗真菌藥物的敏感性[15]。
間質性肺炎患者存在的一些基礎疾病也是感染IPA的重要危險因素。合并結構破壞性肺病患者的正常支氣管上皮和黏液外膜被破壞，黏液纖毛清除功能受損，對曲霉的防御功能減弱。有研究顯示肺纖維化患者的黏液防御機制受到了損害[16]，蜂窩肺和牽拉性支氣管擴張等肺結構的破壞使得曲霉易于在肺部定植，在宿主機體免疫力下降時，曲霉可由定植轉變為侵襲性感染，影像學UIP型的間質性肺炎患者因而易于出現IPA。合并糖尿病的患者易并發下呼吸道真菌感染。高血糖抑制中性粒細胞的游走、吞噬及殺菌能力，有利于真菌繁殖，易發生包括曲霉感染在內的機會性感染。低蛋白血癥提示患者的基礎狀況差，營養不良，損害機體的免疫能力，削弱肺部免疫細胞的殺菌能力，影響氣道黏蛋白的形成，使得肺泡和支氣管上皮的修復功能受損，易于繼發真菌感染，且預后較差[17]。
綜上所述，我們應提高對間質性肺炎患者感染IPA危險因素的重視，建議在保障對原發病療效的基礎上減少糖皮質激素及免疫抑制劑用量，避免對無指征的間質性肺病(如非急性加重的IPF)患者使用激素或免疫抑制劑，嚴格把握抗生素使用的指征和療程，積極處理間質性肺炎患者合并的基礎疾病，加強支持治療，糾正營養不良。
