引用本文： 董亮, 李朗, 張秀紅, 嚴潔, 嚴正. 降鈣素原導向的抗生素使用對重癥患者抗感染療效及預后影響的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(5): 437-441. doi: 10.7507/1671-6205.2016103 復制
不恰當的抗感染治療是影響重癥患者臨床預后及增加細菌耐藥性的主要原因[1]。研究表明實施合理的抗感染治療，嚴格控制抗生素使用療程對于改善患者預后并降低細菌耐藥性的產生至關重要[2]。大量研究提示，以降鈣素原(PCT)為代表的炎癥反應生物標志物可能有助于重癥感染的早期診斷、抗生素選擇及療效判斷，但其對患者抗生素療程及預后的影響尚不完全明確[3]。因此，本研究擬通過對相關文獻的Meta分析明確PCT導向的抗生素使用對重癥患者抗感染療效及臨床預后的影響。
資料與方法
一 數據庫及檢索策略
聯機檢索2007年1月至2014年12月美國《醫學索引》(Medline)、生物醫學與藥理學文摘數據庫(Embase)、Cochrane臨床試驗數據庫、科學引文索引(Web of Science)數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，并輔以文獻追溯、手工檢索。檢索策略如下：(1)英文數據庫檢索詞：“Procalcitonin”AND“Intensive care unit” OR “Critical care” OR “Critically ill”；(2)中文數據庫檢索詞：“降鈣素原”與“重癥醫學科”或“重癥監護”或“重癥患者”；(3)語種限為英文與中文，文章類型僅限于原始研究論文。
二 文獻納入及排除標準
納入標準：(1)以論著形式發表的有關PCT指導重癥患者抗感染治療的隨機對照臨床試驗(RCT)、病例對照試驗或設計良好的非RCT，包括觀察性、描述性研究。(2)各文獻對重癥患者感染的診斷標準基本相似。(3)PCT導向組依據PCT決定抗感染方案及療程，對照組采用經驗性抗生素治療方法。(4)預后判斷指標：患者病死率、抗生素療程、住ICU時間等。(5)試驗組和對照組樣本量明確。(6)文獻中提供開始和終止使用抗生素PCT的截斷值，以及抗生素種類、劑量和療程。(7)兩組患者基線可比性良好。
排除標準：(1)重復報告、質量差、報道信息太少及無法利用的文獻；(2)病例數小于10例的報道。
三 文獻的質量評價和資料提取
由2名評價員分別獨立進行質量評價和資料提取，交叉核對結果。如遇任何分歧通過討論解決。如文獻中需要的資料不全，則盡可能與原作者取得聯系后補充完善，如無法取得資料則排除該研究。納入的RCT研究采用Jadad量表進行方法學評分。總分1~5分(1~2分為低質量研究，3~5分為高質量研究)[4]。提取納入研究的兩組患者的ICU住院病死率、抗生素療程等數據。
四 統計學處理
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用加權均數差值(WMD)及95%CI，計數資料采用相對危險度(RR)值及95%CI表示，采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。若異質性檢驗各研究間無顯著異質性，則采用固定效應模型，若異質性檢驗顯著，應首先分析異質性來源，排除異質性高的研究再進行合并分析，如無法明確異質性的來源則采用隨機效應模型；如納入研究足夠多則采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
結果
一 納入文獻的情況
共納入8篇有關PCT指導重癥患者抗感染治療的文獻，全部為RCT研究[5-12]。共入選2 708例患者，其中PCT導向組1 360例，經驗性使用組1 348例。8項研究均對兩組患者的病死率進行了比較，其中5項研究對兩組患者抗生素使用時間進行了比較，5項研究對抗生素不良反應進行了比較。結果見表 1。
表1
納入研究的基本情況
二 PCT導向的抗生素使用對重癥感染患者預后的影響
共納入8項研究，各項研究間無明顯異質性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應模型輸出合并RR值。Meta分析結果(圖 1)顯示，PCT導向組和對照組的病死率分別為28.53%和28.49%，合并RR=1.00(95%CI 0.89~1.13，P=0.99)，提示與經驗性抗感染治療方案相比，PCT導向的抗感染治療并不能降低重癥患者的病死率。漏斗圖(圖 2)顯示，8個研究基本對稱分布在垂直線兩側，推測入選的8篇文獻發表偏倚不大。
圖1
PCT導向的抗感染治療對重癥患者預后影響的森林圖
圖2
PCT導向的抗感染治療對重癥感染患者預后影響的文獻發表偏倚圖
三 PCT導向的抗生素使用對重癥感染患者抗生素使用療程的影響
共納入5項研究，各研究間存在顯著異質性(P=0.01，I2=69%)，采用隨機效應模型輸出加權均數差值。Meta分析結果(圖 3)顯示，與對照組相比，PCT導向組抗生素療程縮短2.44 d(WMD=0.75，95%CI -3.25~-1.62，P＜0.000 01)，PCT導向的抗感染方案有助于縮短患者抗生素使用療程。漏斗圖(圖 4)表明入選的5項研究基本分布在垂線兩側，發表偏倚不大。
圖3
PCT導向的抗感染治療對重癥患者抗生素療程影響的森林圖
圖4
PCT導向的抗感染治療對重癥患者抗生素療程影響的文獻發表偏倚圖
四 PCT導向的抗生素使用對抗生素不良反應的影響
共納入5項研究，各項研究間無明顯異質性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應模型輸出合并RR值。Meta分析結果(圖 5)顯示，PCT導向組和對照組的抗生素不良反應發生率分別為6.41%和8.65%，合并RR=0.74(95%CI 0.56~0.97，P=0.03)，提示與經驗性抗感染治療方案相比，PCT導向的抗感染治療有助于降低重癥患者抗生素不良反應的發生率。漏斗圖(圖 6)顯示，納入的5個研究基本對稱分布在垂直線兩側，表明發表偏倚不大。
圖5
PCT導向的抗感染治療對抗生素不良反應影響的森林圖
圖6
PCT導向的抗感染治療對抗生素不良反應影響的文獻發表偏倚圖
討論
早期合理的抗生素使用可以顯著降低重癥患者的臨床死亡率，規范的抗感染療程也可有效降低細菌耐藥性、藥物不良反應及治療費用[13]。但是如何早期診斷感染、鑒別病原體類型、評估感染程度并有效指導抗菌藥物的使用成為重癥感染臨床診療所面臨的重要挑戰。
作為血清降鈣素(CT)的前肽物質，PCT是由116個氨基酸組成的糖蛋白質。在正常生理情況下，由甲狀腺C細胞分泌產生。健康人血液中的PCT濃度非常低，但在炎癥刺激特別是細菌感染狀態下，機體各個組織、多種細胞類型均可產生PCT并釋放進入血液循環系統。PCT在感染早期即可顯著升高，半衰期較長，且幾乎不受腎功能狀態、激素治療的影響。作為一種理想的炎癥生物標志物，PCT已經被推薦用于細菌感染性膿毒癥的診斷、分層、治療監測和預后評估。PCT因其對重癥感染診斷、療效評估兼具良好的特異性和敏感性，可能有助于實現重癥患者抗生素的合理使用及控制細菌耐藥性的產生，但尚缺乏統一的共識[14-15]。本研究通過對相關文獻的Meta分析，探討了PCT導向的抗感染治療較之經驗性抗感染治療，其對抗生素使用療程、抗生素不良反應及患者預后的影響。
本Meta分析顯示，與經驗性使用組相比，PCT導向組抗生素使用時間顯著縮短2 d以上，這與既往大部分的研究結果相似，如Maseda等[16]研究表明對于繼發性腹膜炎患者PCT指導的抗感染治療可縮短抗感染療程5 d左右，Barrett等[17]研究提示PCT指導抗感染治療可將重癥患者抗感染縮短3~7 d。分析PCT縮短重癥患者抗感染療程的可能原因，在于PCT能夠精確實時定量評估病原微生物的清除狀態以及抗感染治療的有效性，并且PCT變化通常較其他提示感染好轉的臨床指標(癥狀、體征及輔助檢查等)更為及時，有助于臨床醫師及時地降級或終止抗感染治療，進而縮短抗生素的使用時間[17]。
另外，與經驗性抗感染治療方案相比，PCT導向的抗感染治療有助于降低重癥患者抗生素不良反應的發生率。既往的研究也證實了上述研究結果，如Bishop等[18]研究表明PCT指導的抗感染治療可有效降低二重感染的發生率，Hohn等[19]研究提示PCT指導的抗感染治療可有效降低肝腎功能損害的發生率。抗生素使用療程的縮短以及抗生素累積劑量的下降可能是PCT降低重癥患者抗生素不良反應發生率的重要原因[18]。
本Meta分析還顯示PCT導向的抗感染治療無法降低患者的病死率。既往的研究也證實了上述研究結果，如Matsumura等[20]研究表明PCT指導的抗感染治療無法改善重癥患者的預后及臟器功能。該研究結果其實不難理解。首先，抗生素手段僅僅是抗感染治療之中的一個環節，而非抗生素手段(如感染部位引流及免疫調節等)可能對于感染控制及預后改善更為重要；其次，重癥感染患者大多死于病原微生物引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)進而導致的多器官功能障礙綜合征(MODS)，PCT導向的抗感染雖有助于病原體的早期清除，但對已激活的SIRS反應卻無能為力，也難以改善患者最終預后[21]。
本研究存在如下的局限性：(1)雖然納入各研究總體質量較好，但樣本量仍然偏少；(2)納入研究之間存在較大的異質性。
綜上所述，與經驗性使用抗生素相比，PCT導向的抗感染方案可以有效縮短重癥患者抗生素的療程，降低抗生素不良反應發生率，但并不影響重癥患者的病死率。PCT導向的抗感染方案對重癥患者預后的影響仍有待于大規模臨床研究證實。
不恰當的抗感染治療是影響重癥患者臨床預后及增加細菌耐藥性的主要原因[1]。研究表明實施合理的抗感染治療，嚴格控制抗生素使用療程對于改善患者預后并降低細菌耐藥性的產生至關重要[2]。大量研究提示，以降鈣素原(PCT)為代表的炎癥反應生物標志物可能有助于重癥感染的早期診斷、抗生素選擇及療效判斷，但其對患者抗生素療程及預后的影響尚不完全明確[3]。因此，本研究擬通過對相關文獻的Meta分析明確PCT導向的抗生素使用對重癥患者抗感染療效及臨床預后的影響。
資料與方法
一 數據庫及檢索策略
聯機檢索2007年1月至2014年12月美國《醫學索引》(Medline)、生物醫學與藥理學文摘數據庫(Embase)、Cochrane臨床試驗數據庫、科學引文索引(Web of Science)數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，并輔以文獻追溯、手工檢索。檢索策略如下：(1)英文數據庫檢索詞：“Procalcitonin”AND“Intensive care unit” OR “Critical care” OR “Critically ill”；(2)中文數據庫檢索詞：“降鈣素原”與“重癥醫學科”或“重癥監護”或“重癥患者”；(3)語種限為英文與中文，文章類型僅限于原始研究論文。
二 文獻納入及排除標準
納入標準：(1)以論著形式發表的有關PCT指導重癥患者抗感染治療的隨機對照臨床試驗(RCT)、病例對照試驗或設計良好的非RCT，包括觀察性、描述性研究。(2)各文獻對重癥患者感染的診斷標準基本相似。(3)PCT導向組依據PCT決定抗感染方案及療程，對照組采用經驗性抗生素治療方法。(4)預后判斷指標：患者病死率、抗生素療程、住ICU時間等。(5)試驗組和對照組樣本量明確。(6)文獻中提供開始和終止使用抗生素PCT的截斷值，以及抗生素種類、劑量和療程。(7)兩組患者基線可比性良好。
排除標準：(1)重復報告、質量差、報道信息太少及無法利用的文獻；(2)病例數小于10例的報道。
三 文獻的質量評價和資料提取
由2名評價員分別獨立進行質量評價和資料提取，交叉核對結果。如遇任何分歧通過討論解決。如文獻中需要的資料不全，則盡可能與原作者取得聯系后補充完善，如無法取得資料則排除該研究。納入的RCT研究采用Jadad量表進行方法學評分。總分1~5分(1~2分為低質量研究，3~5分為高質量研究)[4]。提取納入研究的兩組患者的ICU住院病死率、抗生素療程等數據。
四 統計學處理
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用加權均數差值(WMD)及95%CI，計數資料采用相對危險度(RR)值及95%CI表示，采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。若異質性檢驗各研究間無顯著異質性，則采用固定效應模型，若異質性檢驗顯著，應首先分析異質性來源，排除異質性高的研究再進行合并分析，如無法明確異質性的來源則采用隨機效應模型；如納入研究足夠多則采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
結果
一 納入文獻的情況
共納入8篇有關PCT指導重癥患者抗感染治療的文獻，全部為RCT研究[5-12]。共入選2 708例患者，其中PCT導向組1 360例，經驗性使用組1 348例。8項研究均對兩組患者的病死率進行了比較，其中5項研究對兩組患者抗生素使用時間進行了比較，5項研究對抗生素不良反應進行了比較。結果見表 1。
表1
納入研究的基本情況
二 PCT導向的抗生素使用對重癥感染患者預后的影響
共納入8項研究，各項研究間無明顯異質性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應模型輸出合并RR值。Meta分析結果(圖 1)顯示，PCT導向組和對照組的病死率分別為28.53%和28.49%，合并RR=1.00(95%CI 0.89~1.13，P=0.99)，提示與經驗性抗感染治療方案相比，PCT導向的抗感染治療并不能降低重癥患者的病死率。漏斗圖(圖 2)顯示，8個研究基本對稱分布在垂直線兩側，推測入選的8篇文獻發表偏倚不大。
圖1
PCT導向的抗感染治療對重癥患者預后影響的森林圖
圖2
PCT導向的抗感染治療對重癥感染患者預后影響的文獻發表偏倚圖
三 PCT導向的抗生素使用對重癥感染患者抗生素使用療程的影響
共納入5項研究，各研究間存在顯著異質性(P=0.01，I2=69%)，采用隨機效應模型輸出加權均數差值。Meta分析結果(圖 3)顯示，與對照組相比，PCT導向組抗生素療程縮短2.44 d(WMD=0.75，95%CI -3.25~-1.62，P＜0.000 01)，PCT導向的抗感染方案有助于縮短患者抗生素使用療程。漏斗圖(圖 4)表明入選的5項研究基本分布在垂線兩側，發表偏倚不大。
圖3
PCT導向的抗感染治療對重癥患者抗生素療程影響的森林圖
圖4
PCT導向的抗感染治療對重癥患者抗生素療程影響的文獻發表偏倚圖
四 PCT導向的抗生素使用對抗生素不良反應的影響
共納入5項研究，各項研究間無明顯異質性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應模型輸出合并RR值。Meta分析結果(圖 5)顯示，PCT導向組和對照組的抗生素不良反應發生率分別為6.41%和8.65%，合并RR=0.74(95%CI 0.56~0.97，P=0.03)，提示與經驗性抗感染治療方案相比，PCT導向的抗感染治療有助于降低重癥患者抗生素不良反應的發生率。漏斗圖(圖 6)顯示，納入的5個研究基本對稱分布在垂直線兩側，表明發表偏倚不大。
圖5
PCT導向的抗感染治療對抗生素不良反應影響的森林圖
圖6
PCT導向的抗感染治療對抗生素不良反應影響的文獻發表偏倚圖
討論
早期合理的抗生素使用可以顯著降低重癥患者的臨床死亡率，規范的抗感染療程也可有效降低細菌耐藥性、藥物不良反應及治療費用[13]。但是如何早期診斷感染、鑒別病原體類型、評估感染程度并有效指導抗菌藥物的使用成為重癥感染臨床診療所面臨的重要挑戰。
作為血清降鈣素(CT)的前肽物質，PCT是由116個氨基酸組成的糖蛋白質。在正常生理情況下，由甲狀腺C細胞分泌產生。健康人血液中的PCT濃度非常低，但在炎癥刺激特別是細菌感染狀態下，機體各個組織、多種細胞類型均可產生PCT并釋放進入血液循環系統。PCT在感染早期即可顯著升高，半衰期較長，且幾乎不受腎功能狀態、激素治療的影響。作為一種理想的炎癥生物標志物，PCT已經被推薦用于細菌感染性膿毒癥的診斷、分層、治療監測和預后評估。PCT因其對重癥感染診斷、療效評估兼具良好的特異性和敏感性，可能有助于實現重癥患者抗生素的合理使用及控制細菌耐藥性的產生，但尚缺乏統一的共識[14-15]。本研究通過對相關文獻的Meta分析，探討了PCT導向的抗感染治療較之經驗性抗感染治療，其對抗生素使用療程、抗生素不良反應及患者預后的影響。
本Meta分析顯示，與經驗性使用組相比，PCT導向組抗生素使用時間顯著縮短2 d以上，這與既往大部分的研究結果相似，如Maseda等[16]研究表明對于繼發性腹膜炎患者PCT指導的抗感染治療可縮短抗感染療程5 d左右，Barrett等[17]研究提示PCT指導抗感染治療可將重癥患者抗感染縮短3~7 d。分析PCT縮短重癥患者抗感染療程的可能原因，在于PCT能夠精確實時定量評估病原微生物的清除狀態以及抗感染治療的有效性，并且PCT變化通常較其他提示感染好轉的臨床指標(癥狀、體征及輔助檢查等)更為及時，有助于臨床醫師及時地降級或終止抗感染治療，進而縮短抗生素的使用時間[17]。
另外，與經驗性抗感染治療方案相比，PCT導向的抗感染治療有助于降低重癥患者抗生素不良反應的發生率。既往的研究也證實了上述研究結果，如Bishop等[18]研究表明PCT指導的抗感染治療可有效降低二重感染的發生率，Hohn等[19]研究提示PCT指導的抗感染治療可有效降低肝腎功能損害的發生率。抗生素使用療程的縮短以及抗生素累積劑量的下降可能是PCT降低重癥患者抗生素不良反應發生率的重要原因[18]。
本Meta分析還顯示PCT導向的抗感染治療無法降低患者的病死率。既往的研究也證實了上述研究結果，如Matsumura等[20]研究表明PCT指導的抗感染治療無法改善重癥患者的預后及臟器功能。該研究結果其實不難理解。首先，抗生素手段僅僅是抗感染治療之中的一個環節，而非抗生素手段(如感染部位引流及免疫調節等)可能對于感染控制及預后改善更為重要；其次，重癥感染患者大多死于病原微生物引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)進而導致的多器官功能障礙綜合征(MODS)，PCT導向的抗感染雖有助于病原體的早期清除，但對已激活的SIRS反應卻無能為力，也難以改善患者最終預后[21]。
本研究存在如下的局限性：(1)雖然納入各研究總體質量較好，但樣本量仍然偏少；(2)納入研究之間存在較大的異質性。
綜上所述，與經驗性使用抗生素相比，PCT導向的抗感染方案可以有效縮短重癥患者抗生素的療程，降低抗生素不良反應發生率，但并不影響重癥患者的病死率。PCT導向的抗感染方案對重癥患者預后的影響仍有待于大規模臨床研究證實。
