引用本文： 賈國華, 周水梅, 王靜. 腫瘤標志物聯合肺癌概率模型在肺部結節鑒別診斷中的價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(4): 337-340. doi: 10.7507/1671-6205.201610054 復制
肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中死亡率排第一位[1]。肺癌發病隱匿，大多數患者發現時已是晚期，失去了早期手術治療的機會，5 年生存期和生存質量明顯下降[2]，因此肺部結節（早期肺癌）的診斷非常重要。隨著低劑量螺旋 CT 的應用，越來越多的肺部結節（肺癌）被發現[3]。然而，肺部結節（肺癌）的早期表現缺乏特異性，其良惡性判斷是一個難題。最新的中國肺部結節診療共識提出腫瘤標志物、肺癌概率模型可作為肺部結節評估的方法[4]。腫瘤標志物和肺癌概率模型雖然都可以用作肺部結節的評估，但都存在特異性和準確性不足的問題[5]。本研究就腫瘤標志物聯合 肺癌概率模型在肺部結節的診斷價值進行研究，旨在為肺部結節的鑒別診斷提供科學、實用的指導。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性研究鄭州大學第一附屬醫院 2013 年 1 月至 2016 年 1 月診治的肺部結節患者 125 例，選取肺部結節直徑>8 mm 患者 117 例。病例入組標準參照美國胸科醫師學會（ACCP）指南推出的肺部結節定義：邊界清楚、密度增高、病灶直徑≤3 cm、周圍完全被含氣肺組織包繞的軟組織影[6]。所有患者均有胸部 CT、腫瘤標志物結果及組織學病理結果。男 57 例，女 60 例，年齡 28～84 歲，平均年齡（58.6±11.9）歲，結節大小平均為 17.76 mm。研究樣本根據金標準組織病理學結果，分為肺癌組和良性病變組。肺癌組患者 76 例，男 43 例，女 33 例；年齡 29～84 歲，平均年齡（60.3±12.0）歲；其中肺腺癌 58 例，肺鱗癌 7 例，小細胞肺癌 6 例，其他惡性腫瘤 5 例。良性病變組 41 例，男 14 例，女 27 例；年齡 28～77 歲，平均年齡（56.6±11.5）歲。
1.2 方法
1.2.1 腫瘤標志物檢測 肺癌組和良性病變組于清晨空腹抽取靜脈血 3 ml，室溫靜置 20 min，離心 3 000 r/min×10 min。血清腫瘤標志物測定采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定，所有操作嚴格按照操作規程進行。
1.2.2 肺癌概率計算 肺癌概率采用 Mayo Clinic 模型計算每例肺部結節的惡性概率，P=eX/(1+eX)[6]。應用上述預測模型計算每例肺部結節的肺癌概率，比較金標準病理診斷結果與模型預測的惡性概率，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC），根據臨床實用意義和 ROC 曲線，確定用于肺癌診斷的最佳截斷值。
1.2.3 結果判斷 癌胚抗原（CEA）≥5 ng/ml，糖類抗原 125（CA125）≥35 U/ml，神經元特異性烯醇化酶（NSE）≥25 ng/ml，糖類抗原 19-9（CA19-9）≥37 U/ml，糖類抗原 72-4（CA72-4）≥6.9 U/ml，細胞角蛋白 19 片段抗原 21-1（CYFRA21-1）≥3.3 ng/ml，肺癌臨床概率≥0.285，判斷為陽性并計算陽性率。
1.3 統計學方法
所有數據采用 SPSS 17.0 軟件進行統計，計數資料用 χ2 檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 腫瘤標志物在肺部結節的診斷價值
2.1.1 腫瘤標志物診斷陽性率 肺癌組 CEA、CA125、NSE 和 CYFRA21-1 陽性率高于肺部良性病變組，差異有統計學意義（P<0.05），肺癌組 CA19-9、CA72-4 陽性率與肺部良性病變組差異無統計學意義（P>0.05）（表 1）。其中，NSE 在小細胞肺癌表達陽性 率高于非小細胞肺癌（鱗癌和腺癌），差異有統計學意義（P<0.05）；CYFRA21-1 在肺腺癌中表達陽性率高于肺鱗癌，差異有統計學意義（P<0.05）（表 2）。
表1
肺癌組與良性病變組腫瘤標志物陽性率比較（例）
表2
不同肺癌亞型的腫瘤標志物表達差異（例）
2.1.2 腫瘤標志物在肺部結節鑒別診斷中的價值 各腫瘤標志物指標單獨應用檢測肺癌的敏感性、特異性、準確性見表 3。4 種腫瘤標志物聯合檢測的敏感性為 72.37%，高于各項腫瘤標志物單項檢測的敏感性，差異有統計學意義（P<0.05）。
表3
腫瘤標志物單項和聯合檢測在肺部結節診斷中的價值
2.2 肺癌概率模型在肺部結節鑒別診斷中的價值
肺癌概率模型診斷肺部結節的 ROC 曲線見圖 1，ROC 曲線下面積為 0.743>0.7（P<0.01），說明其診斷有一定準確性。根據 ROC 曲線和臨床實用意義，選取截斷值為 0.285。肺癌組的肺癌概率陽性率高于良性病變組，差異有統計學意義（P<0.01）。肺癌概率模型檢測肺癌的敏感性、特異性和準確性分別為 63.16%、78.05% 和 68.68%。
圖1
肺癌概率診斷肺部結節的 ROC 曲線
2.3 腫瘤標志物聯合肺癌概率模型在肺部結節鑒別診斷中的價值
兩種方法聯合檢測肺癌與腫瘤標志物聯合檢測或肺癌概率模型檢測比較，敏感性和準確性均有所提高，差異有統計學意義（P<0.01）。結果見表 4。
表4
肺癌概率模型聯合腫瘤標志物在肺部結節診斷中的價值
3 討論
肺部結節的早期癥狀表現、影像學特點缺乏特異性，現行的診療措施往往無法準確評估孤立性肺結節的性質，導致很多的良性病變過度治療[7]。腫瘤標志物和肺癌預測模型都可用于肺部結節的鑒別診斷，單獨應用均缺乏足夠的敏感性和特異性。而肺癌概率模型聯合腫瘤標志物鑒別診斷肺部結節，綜合了患者臨床特征、胸部影像學及血清學指標，有望為肺部結節的鑒別診斷提供新的思路。
CEA 是一種具有人類胚胎抗原特異決定簇的血清酸性糖蛋白，于 1965 年在結腸癌和胚胎細胞中發現。臨床上主要應用血清中 CEA 水平輔助診斷腫瘤、觀察患者治療反應和隨訪，是應用最廣泛的腫瘤標志物之一[8]。CA125 是一種發現于卵巢上皮腫瘤的抗原，為多種腫瘤細胞所表達，是臨床廣泛應用的腫瘤標志物之一，近年來研究發現肺癌患者血清 CA125 含量與健康人有顯著差異，尤其在肺腺癌的陽性表達更高[9]。一項 Meta 分析提示 CA125 是一項實用的鑒別良惡性肺部結節的腫瘤標志物[10]。NSE 是烯醇化酶的一種二聚體同工酶，特異性地分布于神經元、神經內分泌細胞質中，尤其在小細胞肺癌中表達陽性率更高，對小細胞肺癌的診斷具有重要意義[11]，與本研究相符。CYFRA21-1 是細胞角蛋白 19 抗原片段，腫瘤細胞溶解或壞死時，細胞角蛋白降解進入血液，使 CYFRA21-1 在血液中含量升高。目前認為 CYFRA21-1 是檢測肺鱗癌重要的腫瘤標志物[12-13]。本研究中，CYFRA21-1 在肺腺癌中陽性率高于肺鱗癌，可能與所選研究樣本有關。本研究中，肺癌組患者 CEA 陽性率高于肺部良性病變組（P<0.01），敏感性和特異性分別為 38.16% 和 95.12%，具有較高的特異性，但敏感性較低。CA125 在肺癌患者組陽性率明顯高于肺部良性病變組（P<0.05），敏感性和特異性分別為 17.11% 和 97.56%，CA125 敏感性較低，不建議單獨應用 CA125 檢測肺癌。NSE 檢測肺癌的敏感性、特異性分別為 23.68% 和 97.56%，具有較高的特異性，但敏感性較低。CYFRA21-1 在肺癌檢測中敏感性、特異性分別為 56.58%、80.49%，具有一定的參考價值。
多項研究表明腫瘤標志物可用于肺部結節的鑒別診斷。Seemann 等[14]發現CYFRA21-1、NSE 的檢測可作為肺部結節鑒別診斷的一種方法。Patz 等[15]研究顯示，腫瘤標志物 CEA、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）、α1 抗胰蛋白酶在直徑在 10～29 mm 的肺部結節良惡性檢測的敏感性、特異性分別為 60%、81%。Bekci 等[10]發現 CEA、CA125、CA15-3 聯合檢測肺癌的敏感性和特異性分別為 100% 和 45%。Wang 等[16]研究發現 NSE、CEA、CYFRA21-1 聯合檢測早期肺癌的敏感性和特異性為 75.76 和 88.57%。倪蓮芳等[17]發現 CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC 聯合檢測對惡性肺部結節診斷敏感性和特異性分別為 52.0% 和 76.0%。本研究發現 CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 在肺癌組患者中陽性率高于肺部良性病變組，同樣驗證了腫瘤標志物可用于肺部結節的鑒別診斷（P<0.05）。本研究顯示CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 均可應用于肺部結節的鑒別診斷，但單項腫瘤標志物檢測診斷肺癌價值有限，通過以上 4 種腫瘤標志物聯合檢測診斷肺癌的敏感性和準確性均有所提高，高于單項檢測。
目前國際上建立了多種肺部結節良惡性預測模型，納入影像學特點和臨床特征，評估肺癌的可能性，如 Mayo Clinic 肺癌預測模型、VA 模型[18]等。目前應用最廣泛的肺癌預測模型為 Mayo Clinic 模型。中國肺癌防治聯盟專家推薦依據目標人群的特點、易用性、驗證的程度可選用此模型[4]。歐兆榮等[19]研究顯示 Mayo Clinic 模型診斷肺癌敏感性為 69%，特異性為 68.7%。張曉輝等[5]研究顯示肺癌的臨床概率模型檢測肺癌的敏感性為 82%，特異性為 85%。本研究采用 Mayo Clinic 模型，影響肺癌的臨床概率的因素為年齡、吸煙史、胸腔外惡性腫瘤病史、胸部 CT 特征（肺部結節直徑、毛刺征、結節位置）等[6]。Mayo Clinic 模型沒有給出一個 具體的閾值判定肺部結節是否為肺癌，本研究根據 ROC 曲線和臨床實用價值，反復計算采用的肺癌的臨床概率截斷值為 0.285，此時檢測肺癌的敏感性和特異性最高，高于截斷值則考慮為惡性病變，低于截斷值則考慮為良性病變。本項研究發現，惡性病變患者中肺癌的臨床概率高于肺部良性病變組（P<0.01）。Mayo Clinic 模型診斷肺癌的敏感性、特異性和準確性分別為 63.16%、78.05% 和 68.68%。
腫瘤標志物聯合肺癌概率模型檢測肺癌敏感性、特異性和準確性分別為 93.42%、68.29% 和 92.31%，敏感性和準確性顯著高于單純腫瘤標志物、肺癌概率模型檢測（P<0.01）。這說明腫瘤標志物、肺癌概率模型聯合檢測可提高診斷肺癌的敏感性和準確性，彌補了單一應用腫瘤標志物或單獨應用肺癌概率模型在肺部結節臨床診斷中敏感性和準確性的不足，為肺部結節的鑒別診斷中提供了可靠的診斷依據。
肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中死亡率排第一位[1]。肺癌發病隱匿，大多數患者發現時已是晚期，失去了早期手術治療的機會，5 年生存期和生存質量明顯下降[2]，因此肺部結節（早期肺癌）的診斷非常重要。隨著低劑量螺旋 CT 的應用，越來越多的肺部結節（肺癌）被發現[3]。然而，肺部結節（肺癌）的早期表現缺乏特異性，其良惡性判斷是一個難題。最新的中國肺部結節診療共識提出腫瘤標志物、肺癌概率模型可作為肺部結節評估的方法[4]。腫瘤標志物和肺癌概率模型雖然都可以用作肺部結節的評估，但都存在特異性和準確性不足的問題[5]。本研究就腫瘤標志物聯合 肺癌概率模型在肺部結節的診斷價值進行研究，旨在為肺部結節的鑒別診斷提供科學、實用的指導。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性研究鄭州大學第一附屬醫院 2013 年 1 月至 2016 年 1 月診治的肺部結節患者 125 例，選取肺部結節直徑>8 mm 患者 117 例。病例入組標準參照美國胸科醫師學會（ACCP）指南推出的肺部結節定義：邊界清楚、密度增高、病灶直徑≤3 cm、周圍完全被含氣肺組織包繞的軟組織影[6]。所有患者均有胸部 CT、腫瘤標志物結果及組織學病理結果。男 57 例，女 60 例，年齡 28～84 歲，平均年齡（58.6±11.9）歲，結節大小平均為 17.76 mm。研究樣本根據金標準組織病理學結果，分為肺癌組和良性病變組。肺癌組患者 76 例，男 43 例，女 33 例；年齡 29～84 歲，平均年齡（60.3±12.0）歲；其中肺腺癌 58 例，肺鱗癌 7 例，小細胞肺癌 6 例，其他惡性腫瘤 5 例。良性病變組 41 例，男 14 例，女 27 例；年齡 28～77 歲，平均年齡（56.6±11.5）歲。
1.2 方法
1.2.1 腫瘤標志物檢測 肺癌組和良性病變組于清晨空腹抽取靜脈血 3 ml，室溫靜置 20 min，離心 3 000 r/min×10 min。血清腫瘤標志物測定采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定，所有操作嚴格按照操作規程進行。
1.2.2 肺癌概率計算 肺癌概率采用 Mayo Clinic 模型計算每例肺部結節的惡性概率，P=eX/(1+eX)[6]。應用上述預測模型計算每例肺部結節的肺癌概率，比較金標準病理診斷結果與模型預測的惡性概率，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC），根據臨床實用意義和 ROC 曲線，確定用于肺癌診斷的最佳截斷值。
1.2.3 結果判斷 癌胚抗原（CEA）≥5 ng/ml，糖類抗原 125（CA125）≥35 U/ml，神經元特異性烯醇化酶（NSE）≥25 ng/ml，糖類抗原 19-9（CA19-9）≥37 U/ml，糖類抗原 72-4（CA72-4）≥6.9 U/ml，細胞角蛋白 19 片段抗原 21-1（CYFRA21-1）≥3.3 ng/ml，肺癌臨床概率≥0.285，判斷為陽性并計算陽性率。
1.3 統計學方法
所有數據采用 SPSS 17.0 軟件進行統計，計數資料用 χ2 檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 腫瘤標志物在肺部結節的診斷價值
2.1.1 腫瘤標志物診斷陽性率 肺癌組 CEA、CA125、NSE 和 CYFRA21-1 陽性率高于肺部良性病變組，差異有統計學意義（P<0.05），肺癌組 CA19-9、CA72-4 陽性率與肺部良性病變組差異無統計學意義（P>0.05）（表 1）。其中，NSE 在小細胞肺癌表達陽性 率高于非小細胞肺癌（鱗癌和腺癌），差異有統計學意義（P<0.05）；CYFRA21-1 在肺腺癌中表達陽性率高于肺鱗癌，差異有統計學意義（P<0.05）（表 2）。
表1
肺癌組與良性病變組腫瘤標志物陽性率比較（例）
表2
不同肺癌亞型的腫瘤標志物表達差異（例）
2.1.2 腫瘤標志物在肺部結節鑒別診斷中的價值 各腫瘤標志物指標單獨應用檢測肺癌的敏感性、特異性、準確性見表 3。4 種腫瘤標志物聯合檢測的敏感性為 72.37%，高于各項腫瘤標志物單項檢測的敏感性，差異有統計學意義（P<0.05）。
表3
腫瘤標志物單項和聯合檢測在肺部結節診斷中的價值
2.2 肺癌概率模型在肺部結節鑒別診斷中的價值
肺癌概率模型診斷肺部結節的 ROC 曲線見圖 1，ROC 曲線下面積為 0.743>0.7（P<0.01），說明其診斷有一定準確性。根據 ROC 曲線和臨床實用意義，選取截斷值為 0.285。肺癌組的肺癌概率陽性率高于良性病變組，差異有統計學意義（P<0.01）。肺癌概率模型檢測肺癌的敏感性、特異性和準確性分別為 63.16%、78.05% 和 68.68%。
圖1
肺癌概率診斷肺部結節的 ROC 曲線
2.3 腫瘤標志物聯合肺癌概率模型在肺部結節鑒別診斷中的價值
兩種方法聯合檢測肺癌與腫瘤標志物聯合檢測或肺癌概率模型檢測比較，敏感性和準確性均有所提高，差異有統計學意義（P<0.01）。結果見表 4。
表4
肺癌概率模型聯合腫瘤標志物在肺部結節診斷中的價值
3 討論
肺部結節的早期癥狀表現、影像學特點缺乏特異性，現行的診療措施往往無法準確評估孤立性肺結節的性質，導致很多的良性病變過度治療[7]。腫瘤標志物和肺癌預測模型都可用于肺部結節的鑒別診斷，單獨應用均缺乏足夠的敏感性和特異性。而肺癌概率模型聯合腫瘤標志物鑒別診斷肺部結節，綜合了患者臨床特征、胸部影像學及血清學指標，有望為肺部結節的鑒別診斷提供新的思路。
CEA 是一種具有人類胚胎抗原特異決定簇的血清酸性糖蛋白，于 1965 年在結腸癌和胚胎細胞中發現。臨床上主要應用血清中 CEA 水平輔助診斷腫瘤、觀察患者治療反應和隨訪，是應用最廣泛的腫瘤標志物之一[8]。CA125 是一種發現于卵巢上皮腫瘤的抗原，為多種腫瘤細胞所表達，是臨床廣泛應用的腫瘤標志物之一，近年來研究發現肺癌患者血清 CA125 含量與健康人有顯著差異，尤其在肺腺癌的陽性表達更高[9]。一項 Meta 分析提示 CA125 是一項實用的鑒別良惡性肺部結節的腫瘤標志物[10]。NSE 是烯醇化酶的一種二聚體同工酶，特異性地分布于神經元、神經內分泌細胞質中，尤其在小細胞肺癌中表達陽性率更高，對小細胞肺癌的診斷具有重要意義[11]，與本研究相符。CYFRA21-1 是細胞角蛋白 19 抗原片段，腫瘤細胞溶解或壞死時，細胞角蛋白降解進入血液，使 CYFRA21-1 在血液中含量升高。目前認為 CYFRA21-1 是檢測肺鱗癌重要的腫瘤標志物[12-13]。本研究中，CYFRA21-1 在肺腺癌中陽性率高于肺鱗癌，可能與所選研究樣本有關。本研究中，肺癌組患者 CEA 陽性率高于肺部良性病變組（P<0.01），敏感性和特異性分別為 38.16% 和 95.12%，具有較高的特異性，但敏感性較低。CA125 在肺癌患者組陽性率明顯高于肺部良性病變組（P<0.05），敏感性和特異性分別為 17.11% 和 97.56%，CA125 敏感性較低，不建議單獨應用 CA125 檢測肺癌。NSE 檢測肺癌的敏感性、特異性分別為 23.68% 和 97.56%，具有較高的特異性，但敏感性較低。CYFRA21-1 在肺癌檢測中敏感性、特異性分別為 56.58%、80.49%，具有一定的參考價值。
多項研究表明腫瘤標志物可用于肺部結節的鑒別診斷。Seemann 等[14]發現CYFRA21-1、NSE 的檢測可作為肺部結節鑒別診斷的一種方法。Patz 等[15]研究顯示，腫瘤標志物 CEA、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）、α1 抗胰蛋白酶在直徑在 10～29 mm 的肺部結節良惡性檢測的敏感性、特異性分別為 60%、81%。Bekci 等[10]發現 CEA、CA125、CA15-3 聯合檢測肺癌的敏感性和特異性分別為 100% 和 45%。Wang 等[16]研究發現 NSE、CEA、CYFRA21-1 聯合檢測早期肺癌的敏感性和特異性為 75.76 和 88.57%。倪蓮芳等[17]發現 CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC 聯合檢測對惡性肺部結節診斷敏感性和特異性分別為 52.0% 和 76.0%。本研究發現 CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 在肺癌組患者中陽性率高于肺部良性病變組，同樣驗證了腫瘤標志物可用于肺部結節的鑒別診斷（P<0.05）。本研究顯示CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 均可應用于肺部結節的鑒別診斷，但單項腫瘤標志物檢測診斷肺癌價值有限，通過以上 4 種腫瘤標志物聯合檢測診斷肺癌的敏感性和準確性均有所提高，高于單項檢測。
目前國際上建立了多種肺部結節良惡性預測模型，納入影像學特點和臨床特征，評估肺癌的可能性，如 Mayo Clinic 肺癌預測模型、VA 模型[18]等。目前應用最廣泛的肺癌預測模型為 Mayo Clinic 模型。中國肺癌防治聯盟專家推薦依據目標人群的特點、易用性、驗證的程度可選用此模型[4]。歐兆榮等[19]研究顯示 Mayo Clinic 模型診斷肺癌敏感性為 69%，特異性為 68.7%。張曉輝等[5]研究顯示肺癌的臨床概率模型檢測肺癌的敏感性為 82%，特異性為 85%。本研究采用 Mayo Clinic 模型，影響肺癌的臨床概率的因素為年齡、吸煙史、胸腔外惡性腫瘤病史、胸部 CT 特征（肺部結節直徑、毛刺征、結節位置）等[6]。Mayo Clinic 模型沒有給出一個 具體的閾值判定肺部結節是否為肺癌，本研究根據 ROC 曲線和臨床實用價值，反復計算采用的肺癌的臨床概率截斷值為 0.285，此時檢測肺癌的敏感性和特異性最高，高于截斷值則考慮為惡性病變，低于截斷值則考慮為良性病變。本項研究發現，惡性病變患者中肺癌的臨床概率高于肺部良性病變組（P<0.01）。Mayo Clinic 模型診斷肺癌的敏感性、特異性和準確性分別為 63.16%、78.05% 和 68.68%。
腫瘤標志物聯合肺癌概率模型檢測肺癌敏感性、特異性和準確性分別為 93.42%、68.29% 和 92.31%，敏感性和準確性顯著高于單純腫瘤標志物、肺癌概率模型檢測（P<0.01）。這說明腫瘤標志物、肺癌概率模型聯合檢測可提高診斷肺癌的敏感性和準確性，彌補了單一應用腫瘤標志物或單獨應用肺癌概率模型在肺部結節臨床診斷中敏感性和準確性的不足，為肺部結節的鑒別診斷中提供了可靠的診斷依據。
