引用本文： 宋琳, 韓鋒鋒, 崔志磊, 管雯斌, 郭雪君. 原發性肺淋巴上皮瘤樣癌一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(6): 575-580. doi: 10.7507/1671-6205.201610028 復制
淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是指發生于鼻咽部之外，組織病理學與未分化的鼻咽癌相似的惡性腫瘤，多發生于胃、肺、扁桃體、食管、腮腺、胸腺、子宮頸和皮膚等部位[1]。它在組織學上是由未分化癌細胞、豐富的淋巴間質和具有鱗癌細胞超微結構特征的細胞組成。肺原發的 LELC 較為罕見，Bégin 等[2]于 1987 年首次報道了原發性肺淋巴上皮瘤樣癌（primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung，PLELC of the lung），至今為止僅 200 余例病例報道。我們就近期收治的 1 例肺 PLELC 患者的臨床資料結合相關文獻進行分析總結，現報告如下。
1 臨床資料
患者，男，36 歲。因“發熱伴咳嗽、咳痰、活動后氣促 1 個月余”入院。既往有強直性脊柱炎病史 12 年，藥物治療控制病情穩定。否認吸煙史和腫瘤家族史。入院查體：體溫 38 ℃，呼吸 20 次/min，脈搏 124 次/min，血壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，呼吸平穩。全身皮膚未及黃染，無瘀點、瘀斑。淺表淋巴結未及腫大。右肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音低，未及明顯干濕性啰音。心率 124 次/min，律齊，心音有力。腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌衛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫。脊柱后凸強直性固定。神經系統查體未發現明顯異常。血常規：C 反應蛋白 160 mg/L，白細胞計數 15.4×109/L，中性粒細胞百分比 87.6%，D-二聚體 0.64 mg/L，肝腎功能正常，白蛋白 28.0 g/L，肌酸激酶同工酶 42.00 U/L，a-羥丁酸脫氫酶 749 U/L，乳酸脫氫酶 1 138 U/L，N 端腦鈉肽前體 214.50 pg/ml，肌鈣蛋白 I 0.020 ng/ml，降鈣素原 0.18 ng/ml，甲胎蛋白 2.07 ng/ml，癌胚抗原 0.49 ng/ml，糖類抗原 CA19-9 8.27 U/ml，糖類抗原 CA125 188.40 U/ml，糖類抗原 CA15-3 20.64 U/ml，糖類抗原 CA724 0.97 U/ml，糖類抗原 CA211 132.40 ng/ml，神經烯醇化酶 14.45 μg/L，鱗狀細胞癌抗原 0.60 ng/ml，免疫球蛋白 E 22.80 IU/ml，EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）早期抗原（early antigen，EA）113 U/ml，EBV 核抗原（nuclear antigen，NA）>600 U/ml，EBV DNA（+）。淋巴結超聲檢查：雙側頸部多發淋巴結腫大，結構消失，部分相互融合，雙側鎖骨上淋巴結異常腫大，后腹膜、雙側頸部、腋窩、腹股溝未見明顯異常腫大淋巴結。電子支氣管鏡檢查：左主支氣管內新生物將管腔基本阻塞。鼻竇部增強 CT 檢查：鼻咽部 CT 掃描未見明顯異常。肺動脈血管造影檢查：左肺上葉占位可能，左側氣管及其分叉管壁欠均勻、管腔狹窄，縱隔淋巴結腫大，左肺下葉炎癥，左側胸腔積液，心包積液。CT 血管造影示左肺動脈變細，分支顯示不清（圖 1）。上腹部增強 CT 檢查：肝內多發轉移，腹水（圖 2）。肺通氣灌注掃描檢查：左肺通氣功能與血流灌注均極差；右肺通氣及血流灌注均未見異常。雙側下肢深靜脈彩超檢查：管腔內血流通暢，未見栓塞表現。心臟彩超：心包積液極少量，肺動脈稍增寬，左心室收縮功能正常。患者因強直性脊柱炎無法平臥，呈強迫體位，無法耐受鼻咽鏡、正電子發射計算機斷層顯像、骨掃描、頭顱磁共振等檢查評估病情。支氣管鏡活檢病理提示巢狀腫瘤細胞，細胞核呈空泡狀，腫瘤間質有淋巴細胞浸潤，原位雜交檢測 EBV 編碼小核 RNA（EBV-encoded small nuclear RNA，EBER）陽性（圖 3），經鼻竇增強 CT 排除鼻咽癌后明確診斷為原發性 PLELC。給予泰素帝聯合奈達鉑（TP）方案化療 2 次后患者臨床癥狀明顯改善，血白蛋白水平恢復正常，乳酸脫氫酶降低，復查胸部 CT 顯示左肺不張好轉，肺內腫塊明顯縮小（圖 4a、4b），后又給予患者 TP 方案化療 4 次，化療療效評估為病情穩定（stable disease，SD）（圖 4c、4d）。但化療結束后 1 個月患者再次出現胸悶氣促癥狀加重，胸部增強 CT 提示大量心包積液、胸腔積液，左肺病灶較前進展（圖 4e～4h）。患者無法耐受化療，僅接受對癥支持治療，最終死亡。
圖1
2016 年 7 月肺動脈 CTA 檢查像 左主支氣管內見新生物阻塞管腔（白箭），伴左肺不張、左側胸腔積液、縱隔淋巴結腫大融合
圖2
腹部增強 CT 檢查像 肝臟見多發轉移灶（白箭）
圖3
支氣管鏡活檢肺組織病理像 a. 腫瘤細胞呈巢狀排列（HE×100）； b. 腫瘤細胞呈多邊形、短梭形，核分裂易見（HE×400）； c. 腫瘤細胞 CK5 陽性（白箭）（免疫組織化學染色×100）； d. 腫瘤細胞 EBER 陽性（白箭）（免疫組織化學染色×100）
圖4
不同時間點胸部 CT 檢查像 a、b. 2016 年 9 月，2 次化療后左肺不張好轉，左上葉可見腫塊影； c、d. 2016 年 12 月，6 次化療后左上肺病灶較前相仿； e～h. 2017 年 1 月，化療結束后 1 個月肺內病灶進展，大量心包積液、胸腔積液
2 文獻復習
以“肺淋巴上皮瘤樣癌”為關鍵詞通過萬方數據庫、中國知網進行檢索，以“primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung”為關鍵詞通過 PubMed 數據庫進行檢索，檢索時間 2016 年 9 月截止。檢索到符合要求的中文文獻 18 篇、外文文獻 25 篇。絕大多數病例報道都來自亞洲國家，特別是我國的廣州、香港、臺灣等地的病例報道多見[3-6]。病例報道以個案報道為主，少數為 10 例以上的病例總結和分析。韓安家等[3]最早在國內對 26 例肺 PLELC 患者的病理特點及預后進行了分析總結。此后張冬坤等[4]分析了 11 例肺 PLELC 患者臨床特點，夏金晶等[5]分析了 21 例手術確診患者臨床特點及預后，蔣牧良等[6]總結了肺 PLELC 影像學特點。
流行病學資料顯示肺 PLELC 多見于不吸煙的年輕患者，無男女性別差異，提示吸煙可能并非其主要發病機制。目前運用 PCR、免疫組化、原位雜交等技術在肺 PLELC 患者中發現 EBV 感染證據，提示該病與鼻咽癌發病機制相似，均與 EBV 感染密切相關[7]。
肺 PLELC 的臨床表現缺乏特異性，主要臨床癥狀包括咳嗽（47%）、咯血（30%）、無癥狀（22%）、胸痛（13%）、氣促（5%）、體重減輕（5%）等[8-9]。肺 PLELC 患者胸部 CT 的主要特征包括：腫塊多較大（平均最大直徑 7.1 cm），肺中央部位（靠近縱隔）多見，邊界清楚，易累及支氣管周圍淋巴結，出現血管包繞、鈣化相對少見[10-11]。Ooi 等[10]認為“包繞血管征”是肺 PLELC 的特征性表現，表現為腫塊包繞鄰近支氣管血管，供血動脈進入腫塊內部并增粗，該征象的出現可能與腫瘤增大、供血需求增加有關。肺 PLELC 容易發生淋巴結轉移，多轉移至肺門或縱隔淋巴結，受累淋巴結密度均勻，增強掃描多為均勻強化[12]。
對早期患者提倡手術治療，而進展或晚期患者建議多學科綜合治療，包括手術、化療、放療等綜合治療[9, 13-14]。在至今報道的 200 余例肺 PLELC 病例中，超過一半的患者為Ⅰ、Ⅱ期患者。Chan 等[13]總結了 9 例肺 PLELC 的治療結果，對于臨床診斷為Ⅰ～Ⅲa 期的患者接受以手術治療為基礎的綜合治療，而Ⅲb 和Ⅳ期患者僅接受姑息性化療、放療或二者聯合治療。除 1 例Ⅰ期患者外，其余 8 例均進行化療，部分緩解率達 71.4%。張冬坤等[4]的病例總結也提示即使不能手術的晚期肺 PLELC 患者，給予化療和放療等姑息治療仍有較好臨床療效。
化療方案的選擇由于樣本量的限制尚無法評估不同化療方案的優劣，現有的文獻資料建議一線化療方案為以鉑類為基礎的兩藥聯合方案（聯合吉西他濱、培美曲塞或多西他賽）[9]。靶向治療作為晚期肺腺癌的一線或二線治療方案，但在肺 PLELC 中的作用研究甚少。小樣本的研究表明 PLELC 中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變率非常低[15-16]。Wang 等[15]研究了 42 例肺 PLELC 患者，所有患者間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）檢測均陰性，僅 1 例患者 EGFR 突變陽性，吉非替尼治療后無進展生存期僅 1 個月，提示 EGFR 突變或 ALK 突變在肺 PLELC 患者中罕見，并非其主要的致癌驅動基因。
Liang 等[17]對 52 例肺 PLELC 患者臨床隨訪發現，早期可手術切除的患者多預后良好，在 40 例經過完整手術切除的患者中，僅 6 例患者在術后 10.6～41.1 個月出現復發。Huang 等[14]對肺 PLELC 患者治療及預后進行分析，認為 PLELC 患者對放化療敏感，大多數早期或局灶進展期患者采用多學科綜合治療預后良好。
3 討論
肺 PLELC 是一種非常罕見的肺惡性腫瘤，其發生具有明顯的地域性和種族性，全球近 2/3 的病例來自中國南方，廣州、香港、臺灣等地的病例報道多見[9, 17-18]。PLELC 發病率極低，僅占肺癌的 0.9%[9, 17]。2004 年世界衛生組織制定的肺與胸膜腫瘤組織學分類中，將其視為肺大細胞癌的一個亞型。在最新的 2015 年 WHO 分類中，肺 PLELC 被列為其他和未分類癌中[19]。
肺 PLELC 患者發病年齡在 8～78 歲，較其他組織學類型肺癌的平均發病年齡小 10 歲，且多見于不吸煙的年輕患者，亞洲人特別是中國人多見[7, 18]，這些流行病學特征與常見組織學類型的肺癌不相符。通過檢測患者血 EBV DNA、病理組織中 EBV DNA 或 RNA、EBV 相關蛋白發現 EBV 感染的證據，提示 EBV 感染可能與腫瘤發生有關[9]。本例患者為年輕男性，否認吸煙史或職業環境接觸，外周血 EBV DNA 持續陽性，原位雜交法在腫瘤細胞中發現 EBER 陽性，均提示腫瘤的發生與 EBV 感染有關。這一特點也提示臨床醫生在臨床上碰到年齡相對較輕、肺內占位性病變的患者需考慮到肺 PLELC 的可能性，及早進行血 EBV DNA 及病理組織 EBER 檢測。
肺 PLELC 患者的臨床及影像表現缺乏特異性。本例患者胸部 CT 可見左上肺靠近縱隔的軟組織影并侵犯左主支氣管及周圍淋巴結，病灶與縱隔結構間隙消失，均符合惡性腫瘤的影像表現。其診斷主要依靠病理和免疫組織化學。淋巴上皮瘤樣癌名稱的由來在于其病理上有獨特的特征，典型的鏡下病理表現為腫瘤細胞呈合胞體狀排列，細胞核大，呈空泡狀，核仁明顯，周圍間質有豐富的淋巴細胞和漿細胞浸潤，包繞腫瘤細胞形成癌巢，無明顯的細胞間橋和角化形成[20]。通過免疫組化方法可以與肉瘤樣癌、淋巴瘤相鑒別[21]。若患者肺部出現 LELC 的影像表現，需排除轉移性 LELC 后方可考慮肺 PLELC。因 LELC 好發于鼻咽部，故應首先排除鼻咽部 LELC 肺轉移。通過鼻咽纖維鏡或者鼻咽部活檢結合 CT、MRI 來排除[17, 22-23]。該患者支氣管鏡病理上可見多邊形、短梭形的腫瘤細胞呈癌巢狀排列（圖 3），EBER 陽性，因患者無法耐受鼻咽鏡檢查，鑒于鼻竇部增強 CT 未見明顯異常，故仍考慮肺 PLELC 的診斷。
肺 PLELC 患者的治療建議手術、化療、放療等多學科綜合治療，并不建議針對 EBV 進行治療，早期患者手術切除多預后良好。此患者因強直性脊柱炎存在脊柱后凸強直性固定，無法平臥，放療科會診后考慮無病灶放療條件，且存在肝臟多發轉移，無手術治療機會，結合文獻我們給患者制定了泰素帝聯合奈達鉑的化療方案，化療 6 次患者耐受良好，病情評估為 SD。但化療結束后 1 個月患者再次出現胸悶氣促癥狀加重住院治療，胸部增強 CT 提示大量心包積液、胸腔積液、左肺病灶較前進展。患者臨床狀況評分僅 3 分，無法耐受再次化療，僅接受對癥支持治療，并最終死亡。
對于肺 PLELC 患者是否適用靶向治療，目前的研究樣本量較少也缺乏定論。僅有的資料顯示肺 PLELC 患者組織中 EGFR 和 ALK 突變十分罕見，并不建議患者采用針對 EGFR 或 ALK 的靶向治療。人們嘗試尋找新的靶向治療選擇。程序性死亡受體 1（programmed death receptor-1，PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，以程序性死亡受體 1/程序性死亡受體配體 1（PD-1/PD-L1）為靶點的免疫調節是抗腫瘤研究的熱點。程序性死亡受體配體 1（programmed death ligand-1，PD-L1）在非小細胞肺癌患者的檢出率為 51.4%，而在肺 PLELC 患者高達 74.3%，高 PD-L1 表達組患者無進展生存期明顯低于低 PD-L1 表達組。因此針對 PD-1/PD-L1 的藥物有望用于肺 PLELC 治療[24-25]。
肺 PLELC 患者中位生存期為 107 個月，總生存期明顯優于與其他類型肺癌如大細胞癌、腺癌或鱗癌患者[12, 14, 26-27]。Liang 等[17]對 52 例肺 PLELC 患者長期隨訪中發現，2 年及 5 年總生存率分別為 88% 和 62%。疾病分期早、血清乳酸脫氫酶水平正常、白蛋白水平正常、無淋巴結轉移、完整手術切除的患者多預后良好。早期手術切除的患者，是否接受輔助化療并不影響生存率，而手術切除的Ⅲa 期患者，輔助化療能夠改善患者預后。此患者初次就診時疾病分期為Ⅳ期（無手術條件）、血清高乳酸脫氫酶水平、低蛋白血癥、多發淋巴結轉移，上述臨床表型特征均提示預后差。此外患者由于強直性脊柱炎無法行肺內病灶和肝臟轉移病灶的放療，也是患者預后差的重要原因之一。
在隨訪過程中除了常規影像學資料來評估病情，也可以通過測量血液中 EBV DNA 來進行病情監測及判斷是否早期復發。在 19 例肺 PLELC 患者通過定量 PCR 檢測血 EBV DNA 水平，結果發現在治療前 12 例患者中有 11 例檢測到 EBV DNA 陽性，且 EBV DNA 滴度隨化療進行會逐漸下降，與其治療反應相關[9]。并且在 5 例臨床上沒有腫瘤存在依據的患者中 EBV DNA 陰性，提示其可能可作為監測疾病治療療效的指標之一，特別對于放射學上無法用常規方法判斷是否存在腫瘤殘留的患者[9, 12]。本例患者化療 6 次后隨訪 EBV DNA 和 EBV EA、EBV NA 水平較化療前無明顯下降，EBV 復制仍處于高水平，提示疾病預后差，此患者的隨訪過程也證實了這一點，在停止化療 1 個月觀察中患者出現病情進展并很快死亡。
綜上所述，肺 PLELC 是一種罕見的肺部惡性腫瘤，發病可能與 EBV 感染有關，其臨床表現及影像學表現缺乏特異性，對放射治療和化學治療敏感[11]，轉移發生率低，大多數患者預后較其他類型肺癌好[17, 23]。早期發現后采取手術為主的綜合治療方案多能使患者獲益。肺 PLELC 由于病例數少，化療方案的選擇僅能參考個例報道，需要更多大樣本的臨床對照研究數據為臨床治療提供依據。
淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是指發生于鼻咽部之外，組織病理學與未分化的鼻咽癌相似的惡性腫瘤，多發生于胃、肺、扁桃體、食管、腮腺、胸腺、子宮頸和皮膚等部位[1]。它在組織學上是由未分化癌細胞、豐富的淋巴間質和具有鱗癌細胞超微結構特征的細胞組成。肺原發的 LELC 較為罕見，Bégin 等[2]于 1987 年首次報道了原發性肺淋巴上皮瘤樣癌（primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung，PLELC of the lung），至今為止僅 200 余例病例報道。我們就近期收治的 1 例肺 PLELC 患者的臨床資料結合相關文獻進行分析總結，現報告如下。
1 臨床資料
患者，男，36 歲。因“發熱伴咳嗽、咳痰、活動后氣促 1 個月余”入院。既往有強直性脊柱炎病史 12 年，藥物治療控制病情穩定。否認吸煙史和腫瘤家族史。入院查體：體溫 38 ℃，呼吸 20 次/min，脈搏 124 次/min，血壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，呼吸平穩。全身皮膚未及黃染，無瘀點、瘀斑。淺表淋巴結未及腫大。右肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音低，未及明顯干濕性啰音。心率 124 次/min，律齊，心音有力。腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌衛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫。脊柱后凸強直性固定。神經系統查體未發現明顯異常。血常規：C 反應蛋白 160 mg/L，白細胞計數 15.4×109/L，中性粒細胞百分比 87.6%，D-二聚體 0.64 mg/L，肝腎功能正常，白蛋白 28.0 g/L，肌酸激酶同工酶 42.00 U/L，a-羥丁酸脫氫酶 749 U/L，乳酸脫氫酶 1 138 U/L，N 端腦鈉肽前體 214.50 pg/ml，肌鈣蛋白 I 0.020 ng/ml，降鈣素原 0.18 ng/ml，甲胎蛋白 2.07 ng/ml，癌胚抗原 0.49 ng/ml，糖類抗原 CA19-9 8.27 U/ml，糖類抗原 CA125 188.40 U/ml，糖類抗原 CA15-3 20.64 U/ml，糖類抗原 CA724 0.97 U/ml，糖類抗原 CA211 132.40 ng/ml，神經烯醇化酶 14.45 μg/L，鱗狀細胞癌抗原 0.60 ng/ml，免疫球蛋白 E 22.80 IU/ml，EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）早期抗原（early antigen，EA）113 U/ml，EBV 核抗原（nuclear antigen，NA）>600 U/ml，EBV DNA（+）。淋巴結超聲檢查：雙側頸部多發淋巴結腫大，結構消失，部分相互融合，雙側鎖骨上淋巴結異常腫大，后腹膜、雙側頸部、腋窩、腹股溝未見明顯異常腫大淋巴結。電子支氣管鏡檢查：左主支氣管內新生物將管腔基本阻塞。鼻竇部增強 CT 檢查：鼻咽部 CT 掃描未見明顯異常。肺動脈血管造影檢查：左肺上葉占位可能，左側氣管及其分叉管壁欠均勻、管腔狹窄，縱隔淋巴結腫大，左肺下葉炎癥，左側胸腔積液，心包積液。CT 血管造影示左肺動脈變細，分支顯示不清（圖 1）。上腹部增強 CT 檢查：肝內多發轉移，腹水（圖 2）。肺通氣灌注掃描檢查：左肺通氣功能與血流灌注均極差；右肺通氣及血流灌注均未見異常。雙側下肢深靜脈彩超檢查：管腔內血流通暢，未見栓塞表現。心臟彩超：心包積液極少量，肺動脈稍增寬，左心室收縮功能正常。患者因強直性脊柱炎無法平臥，呈強迫體位，無法耐受鼻咽鏡、正電子發射計算機斷層顯像、骨掃描、頭顱磁共振等檢查評估病情。支氣管鏡活檢病理提示巢狀腫瘤細胞，細胞核呈空泡狀，腫瘤間質有淋巴細胞浸潤，原位雜交檢測 EBV 編碼小核 RNA（EBV-encoded small nuclear RNA，EBER）陽性（圖 3），經鼻竇增強 CT 排除鼻咽癌后明確診斷為原發性 PLELC。給予泰素帝聯合奈達鉑（TP）方案化療 2 次后患者臨床癥狀明顯改善，血白蛋白水平恢復正常，乳酸脫氫酶降低，復查胸部 CT 顯示左肺不張好轉，肺內腫塊明顯縮小（圖 4a、4b），后又給予患者 TP 方案化療 4 次，化療療效評估為病情穩定（stable disease，SD）（圖 4c、4d）。但化療結束后 1 個月患者再次出現胸悶氣促癥狀加重，胸部增強 CT 提示大量心包積液、胸腔積液，左肺病灶較前進展（圖 4e～4h）。患者無法耐受化療，僅接受對癥支持治療，最終死亡。
圖1
2016 年 7 月肺動脈 CTA 檢查像 左主支氣管內見新生物阻塞管腔（白箭），伴左肺不張、左側胸腔積液、縱隔淋巴結腫大融合
圖2
腹部增強 CT 檢查像 肝臟見多發轉移灶（白箭）
圖3
支氣管鏡活檢肺組織病理像 a. 腫瘤細胞呈巢狀排列（HE×100）； b. 腫瘤細胞呈多邊形、短梭形，核分裂易見（HE×400）； c. 腫瘤細胞 CK5 陽性（白箭）（免疫組織化學染色×100）； d. 腫瘤細胞 EBER 陽性（白箭）（免疫組織化學染色×100）
圖4
不同時間點胸部 CT 檢查像 a、b. 2016 年 9 月，2 次化療后左肺不張好轉，左上葉可見腫塊影； c、d. 2016 年 12 月，6 次化療后左上肺病灶較前相仿； e～h. 2017 年 1 月，化療結束后 1 個月肺內病灶進展，大量心包積液、胸腔積液
2 文獻復習
以“肺淋巴上皮瘤樣癌”為關鍵詞通過萬方數據庫、中國知網進行檢索，以“primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung”為關鍵詞通過 PubMed 數據庫進行檢索，檢索時間 2016 年 9 月截止。檢索到符合要求的中文文獻 18 篇、外文文獻 25 篇。絕大多數病例報道都來自亞洲國家，特別是我國的廣州、香港、臺灣等地的病例報道多見[3-6]。病例報道以個案報道為主，少數為 10 例以上的病例總結和分析。韓安家等[3]最早在國內對 26 例肺 PLELC 患者的病理特點及預后進行了分析總結。此后張冬坤等[4]分析了 11 例肺 PLELC 患者臨床特點，夏金晶等[5]分析了 21 例手術確診患者臨床特點及預后，蔣牧良等[6]總結了肺 PLELC 影像學特點。
流行病學資料顯示肺 PLELC 多見于不吸煙的年輕患者，無男女性別差異，提示吸煙可能并非其主要發病機制。目前運用 PCR、免疫組化、原位雜交等技術在肺 PLELC 患者中發現 EBV 感染證據，提示該病與鼻咽癌發病機制相似，均與 EBV 感染密切相關[7]。
肺 PLELC 的臨床表現缺乏特異性，主要臨床癥狀包括咳嗽（47%）、咯血（30%）、無癥狀（22%）、胸痛（13%）、氣促（5%）、體重減輕（5%）等[8-9]。肺 PLELC 患者胸部 CT 的主要特征包括：腫塊多較大（平均最大直徑 7.1 cm），肺中央部位（靠近縱隔）多見，邊界清楚，易累及支氣管周圍淋巴結，出現血管包繞、鈣化相對少見[10-11]。Ooi 等[10]認為“包繞血管征”是肺 PLELC 的特征性表現，表現為腫塊包繞鄰近支氣管血管，供血動脈進入腫塊內部并增粗，該征象的出現可能與腫瘤增大、供血需求增加有關。肺 PLELC 容易發生淋巴結轉移，多轉移至肺門或縱隔淋巴結，受累淋巴結密度均勻，增強掃描多為均勻強化[12]。
對早期患者提倡手術治療，而進展或晚期患者建議多學科綜合治療，包括手術、化療、放療等綜合治療[9, 13-14]。在至今報道的 200 余例肺 PLELC 病例中，超過一半的患者為Ⅰ、Ⅱ期患者。Chan 等[13]總結了 9 例肺 PLELC 的治療結果，對于臨床診斷為Ⅰ～Ⅲa 期的患者接受以手術治療為基礎的綜合治療，而Ⅲb 和Ⅳ期患者僅接受姑息性化療、放療或二者聯合治療。除 1 例Ⅰ期患者外，其余 8 例均進行化療，部分緩解率達 71.4%。張冬坤等[4]的病例總結也提示即使不能手術的晚期肺 PLELC 患者，給予化療和放療等姑息治療仍有較好臨床療效。
化療方案的選擇由于樣本量的限制尚無法評估不同化療方案的優劣，現有的文獻資料建議一線化療方案為以鉑類為基礎的兩藥聯合方案（聯合吉西他濱、培美曲塞或多西他賽）[9]。靶向治療作為晚期肺腺癌的一線或二線治療方案，但在肺 PLELC 中的作用研究甚少。小樣本的研究表明 PLELC 中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變率非常低[15-16]。Wang 等[15]研究了 42 例肺 PLELC 患者，所有患者間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）檢測均陰性，僅 1 例患者 EGFR 突變陽性，吉非替尼治療后無進展生存期僅 1 個月，提示 EGFR 突變或 ALK 突變在肺 PLELC 患者中罕見，并非其主要的致癌驅動基因。
Liang 等[17]對 52 例肺 PLELC 患者臨床隨訪發現，早期可手術切除的患者多預后良好，在 40 例經過完整手術切除的患者中，僅 6 例患者在術后 10.6～41.1 個月出現復發。Huang 等[14]對肺 PLELC 患者治療及預后進行分析，認為 PLELC 患者對放化療敏感，大多數早期或局灶進展期患者采用多學科綜合治療預后良好。
3 討論
肺 PLELC 是一種非常罕見的肺惡性腫瘤，其發生具有明顯的地域性和種族性，全球近 2/3 的病例來自中國南方，廣州、香港、臺灣等地的病例報道多見[9, 17-18]。PLELC 發病率極低，僅占肺癌的 0.9%[9, 17]。2004 年世界衛生組織制定的肺與胸膜腫瘤組織學分類中，將其視為肺大細胞癌的一個亞型。在最新的 2015 年 WHO 分類中，肺 PLELC 被列為其他和未分類癌中[19]。
肺 PLELC 患者發病年齡在 8～78 歲，較其他組織學類型肺癌的平均發病年齡小 10 歲，且多見于不吸煙的年輕患者，亞洲人特別是中國人多見[7, 18]，這些流行病學特征與常見組織學類型的肺癌不相符。通過檢測患者血 EBV DNA、病理組織中 EBV DNA 或 RNA、EBV 相關蛋白發現 EBV 感染的證據，提示 EBV 感染可能與腫瘤發生有關[9]。本例患者為年輕男性，否認吸煙史或職業環境接觸，外周血 EBV DNA 持續陽性，原位雜交法在腫瘤細胞中發現 EBER 陽性，均提示腫瘤的發生與 EBV 感染有關。這一特點也提示臨床醫生在臨床上碰到年齡相對較輕、肺內占位性病變的患者需考慮到肺 PLELC 的可能性，及早進行血 EBV DNA 及病理組織 EBER 檢測。
肺 PLELC 患者的臨床及影像表現缺乏特異性。本例患者胸部 CT 可見左上肺靠近縱隔的軟組織影并侵犯左主支氣管及周圍淋巴結，病灶與縱隔結構間隙消失，均符合惡性腫瘤的影像表現。其診斷主要依靠病理和免疫組織化學。淋巴上皮瘤樣癌名稱的由來在于其病理上有獨特的特征，典型的鏡下病理表現為腫瘤細胞呈合胞體狀排列，細胞核大，呈空泡狀，核仁明顯，周圍間質有豐富的淋巴細胞和漿細胞浸潤，包繞腫瘤細胞形成癌巢，無明顯的細胞間橋和角化形成[20]。通過免疫組化方法可以與肉瘤樣癌、淋巴瘤相鑒別[21]。若患者肺部出現 LELC 的影像表現，需排除轉移性 LELC 后方可考慮肺 PLELC。因 LELC 好發于鼻咽部，故應首先排除鼻咽部 LELC 肺轉移。通過鼻咽纖維鏡或者鼻咽部活檢結合 CT、MRI 來排除[17, 22-23]。該患者支氣管鏡病理上可見多邊形、短梭形的腫瘤細胞呈癌巢狀排列（圖 3），EBER 陽性，因患者無法耐受鼻咽鏡檢查，鑒于鼻竇部增強 CT 未見明顯異常，故仍考慮肺 PLELC 的診斷。
肺 PLELC 患者的治療建議手術、化療、放療等多學科綜合治療，并不建議針對 EBV 進行治療，早期患者手術切除多預后良好。此患者因強直性脊柱炎存在脊柱后凸強直性固定，無法平臥，放療科會診后考慮無病灶放療條件，且存在肝臟多發轉移，無手術治療機會，結合文獻我們給患者制定了泰素帝聯合奈達鉑的化療方案，化療 6 次患者耐受良好，病情評估為 SD。但化療結束后 1 個月患者再次出現胸悶氣促癥狀加重住院治療，胸部增強 CT 提示大量心包積液、胸腔積液、左肺病灶較前進展。患者臨床狀況評分僅 3 分，無法耐受再次化療，僅接受對癥支持治療，并最終死亡。
對于肺 PLELC 患者是否適用靶向治療，目前的研究樣本量較少也缺乏定論。僅有的資料顯示肺 PLELC 患者組織中 EGFR 和 ALK 突變十分罕見，并不建議患者采用針對 EGFR 或 ALK 的靶向治療。人們嘗試尋找新的靶向治療選擇。程序性死亡受體 1（programmed death receptor-1，PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，以程序性死亡受體 1/程序性死亡受體配體 1（PD-1/PD-L1）為靶點的免疫調節是抗腫瘤研究的熱點。程序性死亡受體配體 1（programmed death ligand-1，PD-L1）在非小細胞肺癌患者的檢出率為 51.4%，而在肺 PLELC 患者高達 74.3%，高 PD-L1 表達組患者無進展生存期明顯低于低 PD-L1 表達組。因此針對 PD-1/PD-L1 的藥物有望用于肺 PLELC 治療[24-25]。
肺 PLELC 患者中位生存期為 107 個月，總生存期明顯優于與其他類型肺癌如大細胞癌、腺癌或鱗癌患者[12, 14, 26-27]。Liang 等[17]對 52 例肺 PLELC 患者長期隨訪中發現，2 年及 5 年總生存率分別為 88% 和 62%。疾病分期早、血清乳酸脫氫酶水平正常、白蛋白水平正常、無淋巴結轉移、完整手術切除的患者多預后良好。早期手術切除的患者，是否接受輔助化療并不影響生存率，而手術切除的Ⅲa 期患者，輔助化療能夠改善患者預后。此患者初次就診時疾病分期為Ⅳ期（無手術條件）、血清高乳酸脫氫酶水平、低蛋白血癥、多發淋巴結轉移，上述臨床表型特征均提示預后差。此外患者由于強直性脊柱炎無法行肺內病灶和肝臟轉移病灶的放療，也是患者預后差的重要原因之一。
在隨訪過程中除了常規影像學資料來評估病情，也可以通過測量血液中 EBV DNA 來進行病情監測及判斷是否早期復發。在 19 例肺 PLELC 患者通過定量 PCR 檢測血 EBV DNA 水平，結果發現在治療前 12 例患者中有 11 例檢測到 EBV DNA 陽性，且 EBV DNA 滴度隨化療進行會逐漸下降，與其治療反應相關[9]。并且在 5 例臨床上沒有腫瘤存在依據的患者中 EBV DNA 陰性，提示其可能可作為監測疾病治療療效的指標之一，特別對于放射學上無法用常規方法判斷是否存在腫瘤殘留的患者[9, 12]。本例患者化療 6 次后隨訪 EBV DNA 和 EBV EA、EBV NA 水平較化療前無明顯下降，EBV 復制仍處于高水平，提示疾病預后差，此患者的隨訪過程也證實了這一點，在停止化療 1 個月觀察中患者出現病情進展并很快死亡。
綜上所述，肺 PLELC 是一種罕見的肺部惡性腫瘤，發病可能與 EBV 感染有關，其臨床表現及影像學表現缺乏特異性，對放射治療和化學治療敏感[11]，轉移發生率低，大多數患者預后較其他類型肺癌好[17, 23]。早期發現后采取手術為主的綜合治療方案多能使患者獲益。肺 PLELC 由于病例數少，化療方案的選擇僅能參考個例報道，需要更多大樣本的臨床對照研究數據為臨床治療提供依據。
