引用本文： 李穎, 嚴薇, 張曉華, 劉浪. 肺泡蛋白沉積癥34例臨床診治分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(4): 398-400. doi: 10.7507/1671-6205.2016093 復制
肺泡蛋白沉積癥(PAP)的發病率低，臨床誤診誤治病例較多，且目前仍然病因未明[1]。近幾年來隨著報道病例越來越多，臨床醫生對該疾病的認識和診治水平也越來越高，但大多數都是個案或少數幾例病例的分析。我院自2008年以來共收治PAP患者34例，我們通過分析病例資料，進行分析與總結，以提高臨床醫生的診治水平，同時為PAP的研究提供一些參考。
對象與方法
一 對象
2008年5月至2015年6月共確診PAP患者34例，男24例，女10例；年齡20~65歲，平均年齡(42.1±7.9)歲；從出現癥狀就醫到確診的時間為2~36個月，平均(9.4±7.8)個月。
二 方法
1．實驗室及輔助檢查：患者入院后抽血查肝腎功能，在治療前和灌洗后3 d均予以檢查動脈血氣、肺通氣功能和彌散功能以及肺部高分辨CT。
2．確診：34例均經纖維支氣管鏡肺活檢和支氣管肺泡灌洗明確診斷，其中33例肺活檢PAS染色陽性，1例肺活檢PAS染色可疑陽性，19例肺泡灌洗液PAS染色陽性。
3．治療方法：進行全肺灌洗治療。患者取仰臥位，在全麻下行雙腔氣管插管，對一側肺通氣，另一側肺灌洗，每次緩慢灌入37 ℃無菌生理鹽水500~1 000 mL，予以負壓吸引，從肺泡中灌洗出牛奶樣混濁物質，靜置后見絮狀物沉淀，反復灌洗直至回收液顏色完全變清，每側灌洗總量為15~20 L，在肺灌洗的同時反復在前胸及側胸壁叩擊以提高灌洗效果。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。數據資料以x±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。
結果
一 臨床特征
34例患者中18例(52.9%)有不同粉塵接觸史，其中電焊工4例，木工3例，油漆工1例，服裝廠編織工2例，建筑工2例，大米加工2例，裝修打磨工3例，以及鎢礦運輸工1例。所有患者均有不同的咳嗽、氣促癥狀，其中咳嗽28例，活動后氣促22例，胸背部酸脹伴發熱1例。體格檢查發現口唇發紺19例，杵狀指2例。17例血清乳酸脫氫酶(LDH)升高，平均(319.0±69.9) U/L，最高者為518 U/L，異常率達50.0%。29例(85.3%)有不同程度的低氧血癥或過度通氣，31例(91.2%)有限制性通氣功能障礙或彌散功能損害。34例患者胸部CT均顯示有鋪路石樣、地圖樣改變(圖 1)，16例有支氣管充氣征。
圖1
灌洗前胸部X線片和肺部CT像
二 治療效果
34例患者均進行了大容量全肺灌洗術。經灌洗治療后，患者呼吸困難和唇發紺癥狀明顯改善；胸部CT示肺部彌漫性病變明顯減少(圖 2)；動脈血氧分壓由(62.5±12.9) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)上升至(76.0±12.2) mm Hg，肺功能均明顯改善；DLCO占預計值百分比從(50.1±14.9)%上升至(64.6±14.4)%，與灌洗前比較差異有統計學意義(P＜0.01)。結果見表 1。
圖2
灌洗后X線片和肺部CT像
表1
肺灌洗前后動脈血氧分壓及肺功能的比較
三 肺灌洗治療安全性
34例患者均進行了全肺大容量肺灌洗治療，2例在肺灌洗過程中吸引出粉紅色灌洗液，經過中途暫停休息及止血處理，并予以低溫生理鹽水灌注繼續完成灌洗治療；余32例次均未出現其他不良反應和并發癥。
四 隨訪
34例患者中4例失訪，2例因治療時間較短，暫未做回訪。另28例進行為期1~4年的隨訪，其中1例完全治愈未復發；12例病情穩定無加重；15例再次出現進行性呼吸困難，復查胸部CT提示病灶較灌洗治療后有所增加，其中8例再次予以肺灌洗治療，2例予以GM-CSF霧化吸入治療，自覺癥狀明顯好轉，其余5例因個人原因拒絕再治療。
討論
PAP于1958年由美國病理學家Rosen等[2]首次提出，國內于1965年首次報道，它是肺泡腔大量沉積磷脂蛋白樣物質為特征的肺部疾病，屬于彌漫性實質性肺疾病，因其發病率低，臨床無明顯特征，容易引起誤診誤治[3]。本病發病以男性中青年為主[4]，本組患者平均年齡42.1歲，臨床表現以干咳、活動后氣促為主，檢查中大多數均有不同程度的低氧血癥和肺功能損害，本組病例中低氧血癥和肺功能損害分別達到87.9%和90.9%，發病情況和臨床檢查與其他報道均一致。PAP的病因目前尚未完全清楚，臨床上可分為先天性、原發性和繼發性[5]，先天性是常染色體隱性遺傳病，原因不明的稱原發性，繼發性一般與惡性腫瘤、肺部感染以及吸入某些無機物物質或化學物質有關。許多研究均顯示繼發性PAP有明顯的職業吸入暴露史[6-7]，劉娟和葉紹色等[8-9]曾報道粉塵接觸致PAP，本組病例中52.9%有水泥工、電焊工、木工等相關職業史，高于他們的報道，與Bonella等[10]報告比例54%基本接近。Cummings[11]研究顯示暴露于銦化合物引起的肺病，首先就是PAP，隨后進一步發展到纖維化和肺氣腫，其相關關系有待進一步研究。
PAP臨床癥狀無明顯特征性，但肺部影像學對其診斷有很大的幫助，典型的胸部X線表現為兩肺斑片狀、彌漫性細小的羽毛狀或結節狀陰影，CT顯示“地圖樣”“碎石樣”改變被認為是PAP的特征性改變[12]。影像學改變還有磨玻璃樣、小結節狀以及間質性纖維化樣表現，病變與周圍肺組織分界清晰。本組34例患者肺部CT影像學均表現為磨玻璃樣、鋪路石及地圖樣等改變，具有明顯的影像學特征。肺灌洗液或肺組織活檢時，光鏡下有大量形態不規則、大小不等的嗜酸性顆粒狀脂蛋白樣物質，即PAS染色陽性，是診斷本病的金標準。灌洗液呈米湯樣或豆腐渣樣白色混濁液體，靜置后有沉淀是其典型特征。本組34例患者均經纖支鏡肺組織活檢和肺泡灌洗液PAS染色陽性確診，其中19例肺泡灌洗液PAS染色陽性，說明除了肺組織活檢有創檢查外，支氣管肺泡灌洗無創檢查仍可有助于確診，與Sihoe等[13]報道一致。本研究還發現17例患者血清中LDH增高，異常率為50.0%，最高者達到正常值的2倍，與徐凱峰等[14]研究一致，提示LDH對PAP診斷具有一定的參考價值。
在治療上，大容量全肺灌洗治療仍是PAP最直接有效首選的手段，目前公認為通過全肺灌洗物理性清除肺泡內脂蛋白樣物質對改善患者的癥狀、糾正缺氧以及提高肺通氣功能和彌散功能均有顯著的效果[15-16]。本組34例患者灌洗后癥狀明顯緩解，PaO2及肺功能較灌洗前明顯改善，1例患者完全治愈，33例胸部CT顯示病灶明顯減少，密度降低，且未出現1例意外不良事件。全肺灌洗只是物理清除類脂蛋白的方法，絕大多數患者需要反復灌洗，針對病因治療才是最終的治療。人們用GM-CSF作為新的治療手段，證明有一定的療效[17]，日本曾報道有效率達68%[18]。
PAP患者復發率較高，本研究在隨訪過程中，13例患者治療后1~2年后再次出現氣促，肺部病變較前加重，復發率為38.2%，有的需要反復多次灌洗治療，且仍有少數患者病情呈進行性進展。因此，PAP的發病機制以及有效的治療手段還有待進一步研究。
肺泡蛋白沉積癥(PAP)的發病率低，臨床誤診誤治病例較多，且目前仍然病因未明[1]。近幾年來隨著報道病例越來越多，臨床醫生對該疾病的認識和診治水平也越來越高，但大多數都是個案或少數幾例病例的分析。我院自2008年以來共收治PAP患者34例，我們通過分析病例資料，進行分析與總結，以提高臨床醫生的診治水平，同時為PAP的研究提供一些參考。
對象與方法
一 對象
2008年5月至2015年6月共確診PAP患者34例，男24例，女10例；年齡20~65歲，平均年齡(42.1±7.9)歲；從出現癥狀就醫到確診的時間為2~36個月，平均(9.4±7.8)個月。
二 方法
1．實驗室及輔助檢查：患者入院后抽血查肝腎功能，在治療前和灌洗后3 d均予以檢查動脈血氣、肺通氣功能和彌散功能以及肺部高分辨CT。
2．確診：34例均經纖維支氣管鏡肺活檢和支氣管肺泡灌洗明確診斷，其中33例肺活檢PAS染色陽性，1例肺活檢PAS染色可疑陽性，19例肺泡灌洗液PAS染色陽性。
3．治療方法：進行全肺灌洗治療。患者取仰臥位，在全麻下行雙腔氣管插管，對一側肺通氣，另一側肺灌洗，每次緩慢灌入37 ℃無菌生理鹽水500~1 000 mL，予以負壓吸引，從肺泡中灌洗出牛奶樣混濁物質，靜置后見絮狀物沉淀，反復灌洗直至回收液顏色完全變清，每側灌洗總量為15~20 L，在肺灌洗的同時反復在前胸及側胸壁叩擊以提高灌洗效果。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。數據資料以x±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。
結果
一 臨床特征
34例患者中18例(52.9%)有不同粉塵接觸史，其中電焊工4例，木工3例，油漆工1例，服裝廠編織工2例，建筑工2例，大米加工2例，裝修打磨工3例，以及鎢礦運輸工1例。所有患者均有不同的咳嗽、氣促癥狀，其中咳嗽28例，活動后氣促22例，胸背部酸脹伴發熱1例。體格檢查發現口唇發紺19例，杵狀指2例。17例血清乳酸脫氫酶(LDH)升高，平均(319.0±69.9) U/L，最高者為518 U/L，異常率達50.0%。29例(85.3%)有不同程度的低氧血癥或過度通氣，31例(91.2%)有限制性通氣功能障礙或彌散功能損害。34例患者胸部CT均顯示有鋪路石樣、地圖樣改變(圖 1)，16例有支氣管充氣征。
圖1
灌洗前胸部X線片和肺部CT像
二 治療效果
34例患者均進行了大容量全肺灌洗術。經灌洗治療后，患者呼吸困難和唇發紺癥狀明顯改善；胸部CT示肺部彌漫性病變明顯減少(圖 2)；動脈血氧分壓由(62.5±12.9) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)上升至(76.0±12.2) mm Hg，肺功能均明顯改善；DLCO占預計值百分比從(50.1±14.9)%上升至(64.6±14.4)%，與灌洗前比較差異有統計學意義(P＜0.01)。結果見表 1。
圖2
灌洗后X線片和肺部CT像
表1
肺灌洗前后動脈血氧分壓及肺功能的比較
三 肺灌洗治療安全性
34例患者均進行了全肺大容量肺灌洗治療，2例在肺灌洗過程中吸引出粉紅色灌洗液，經過中途暫停休息及止血處理，并予以低溫生理鹽水灌注繼續完成灌洗治療；余32例次均未出現其他不良反應和并發癥。
四 隨訪
34例患者中4例失訪，2例因治療時間較短，暫未做回訪。另28例進行為期1~4年的隨訪，其中1例完全治愈未復發；12例病情穩定無加重；15例再次出現進行性呼吸困難，復查胸部CT提示病灶較灌洗治療后有所增加，其中8例再次予以肺灌洗治療，2例予以GM-CSF霧化吸入治療，自覺癥狀明顯好轉，其余5例因個人原因拒絕再治療。
討論
PAP于1958年由美國病理學家Rosen等[2]首次提出，國內于1965年首次報道，它是肺泡腔大量沉積磷脂蛋白樣物質為特征的肺部疾病，屬于彌漫性實質性肺疾病，因其發病率低，臨床無明顯特征，容易引起誤診誤治[3]。本病發病以男性中青年為主[4]，本組患者平均年齡42.1歲，臨床表現以干咳、活動后氣促為主，檢查中大多數均有不同程度的低氧血癥和肺功能損害，本組病例中低氧血癥和肺功能損害分別達到87.9%和90.9%，發病情況和臨床檢查與其他報道均一致。PAP的病因目前尚未完全清楚，臨床上可分為先天性、原發性和繼發性[5]，先天性是常染色體隱性遺傳病，原因不明的稱原發性，繼發性一般與惡性腫瘤、肺部感染以及吸入某些無機物物質或化學物質有關。許多研究均顯示繼發性PAP有明顯的職業吸入暴露史[6-7]，劉娟和葉紹色等[8-9]曾報道粉塵接觸致PAP，本組病例中52.9%有水泥工、電焊工、木工等相關職業史，高于他們的報道，與Bonella等[10]報告比例54%基本接近。Cummings[11]研究顯示暴露于銦化合物引起的肺病，首先就是PAP，隨后進一步發展到纖維化和肺氣腫，其相關關系有待進一步研究。
PAP臨床癥狀無明顯特征性，但肺部影像學對其診斷有很大的幫助，典型的胸部X線表現為兩肺斑片狀、彌漫性細小的羽毛狀或結節狀陰影，CT顯示“地圖樣”“碎石樣”改變被認為是PAP的特征性改變[12]。影像學改變還有磨玻璃樣、小結節狀以及間質性纖維化樣表現，病變與周圍肺組織分界清晰。本組34例患者肺部CT影像學均表現為磨玻璃樣、鋪路石及地圖樣等改變，具有明顯的影像學特征。肺灌洗液或肺組織活檢時，光鏡下有大量形態不規則、大小不等的嗜酸性顆粒狀脂蛋白樣物質，即PAS染色陽性，是診斷本病的金標準。灌洗液呈米湯樣或豆腐渣樣白色混濁液體，靜置后有沉淀是其典型特征。本組34例患者均經纖支鏡肺組織活檢和肺泡灌洗液PAS染色陽性確診，其中19例肺泡灌洗液PAS染色陽性，說明除了肺組織活檢有創檢查外，支氣管肺泡灌洗無創檢查仍可有助于確診，與Sihoe等[13]報道一致。本研究還發現17例患者血清中LDH增高，異常率為50.0%，最高者達到正常值的2倍，與徐凱峰等[14]研究一致，提示LDH對PAP診斷具有一定的參考價值。
在治療上，大容量全肺灌洗治療仍是PAP最直接有效首選的手段，目前公認為通過全肺灌洗物理性清除肺泡內脂蛋白樣物質對改善患者的癥狀、糾正缺氧以及提高肺通氣功能和彌散功能均有顯著的效果[15-16]。本組34例患者灌洗后癥狀明顯緩解，PaO2及肺功能較灌洗前明顯改善，1例患者完全治愈，33例胸部CT顯示病灶明顯減少，密度降低，且未出現1例意外不良事件。全肺灌洗只是物理清除類脂蛋白的方法，絕大多數患者需要反復灌洗，針對病因治療才是最終的治療。人們用GM-CSF作為新的治療手段，證明有一定的療效[17]，日本曾報道有效率達68%[18]。
PAP患者復發率較高，本研究在隨訪過程中，13例患者治療后1~2年后再次出現氣促，肺部病變較前加重，復發率為38.2%，有的需要反復多次灌洗治療，且仍有少數患者病情呈進行性進展。因此，PAP的發病機制以及有效的治療手段還有待進一步研究。
