引用本文： 李瑩, 王發平, 毛輝. 骨髓結核的臨床特點分析并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(2): 109-116. doi: 10.7507/1671-6205.201609017 復制
骨髓結核是播散性結核的一種少見表現形式。Wang 等[1] 將播散性結核定義為有血培養、骨髓培養或肝臟穿刺培養陽性，或兩個不相鄰器官明確存在結核病灶，其中也包括粟粒型肺結核。播散性結核主要通過血液或淋巴系統播散。文獻報道播散性結核的死亡率為 31.1%[1]，而骨髓結核患者死亡率可高達 45%[2]。在過去的數年中，隨著繼發免疫低下宿主的增多，特別是臟器功能不全、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、器官移植術后等患者，播散性結核的發病率及死亡率不斷上升。骨髓活檢在骨髓結核的診斷中有重要價值。鑒于骨髓結核系臨床少見病癥，缺乏臨床特征，容易被漏診或誤診，預后不佳，國內外文獻報道多為個案，我們對 62 例經骨髓活檢證實為骨髓結核的病例進行了回顧性分析，以期加強臨床醫生對本病的認識，減少漏診及誤診，改善預后。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2004 年 1 月至 2014 年 12 月四川大學華西醫院診斷骨髓結核患者 62 例，其中男 34 例，女 28 例，所有患者均經骨髓活檢證實骨髓結核。
1.2 方法
采用回顧性研究方法，記錄并分析患者的臨床資料。
1.2.1 一般情況 包括患者的性別、年齡、民族、居住地、就診科室、有無合并癥或基礎疾病等。
1.2.2 臨床資料 包括起病情況、起病至就診時間、主要臨床癥狀及體征、診治經過、用藥情況、預后等。
1.2.3 實驗室檢查 血常規、肝腎功能、血沉、結核抗體、PPD 皮試、結核分枝桿菌 DNA（TB-DNA）、γ-干擾素釋放試驗、痰涂片查抗酸桿菌、骨髓活檢及其他部位活檢等。
1.2.4 影像學檢查 胸部 X 線或 CT 檢查，腹部彩超或 CT檢查。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件對上述臨床資料進行分析。計量資料行正態性檢驗及方差齊性檢驗，結果用均數±標準差（ ）表示，采用配對設計t 檢驗；非正態分布計量資料結果用中位數(四分位間距)表示，采用兩組比較秩和檢驗；計數資料結果用n（%）表示,有危險因素組n<40，采用四格表確切概率法（Fisher 確切概率法）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
62 例患者中男 34 例，女 28 例，城鎮居民 37 例，農村人口 25 例，12 例來自于少數民族地區（主要為甘孜，阿壩、涼山州等藏、彝族聚集地 ）。發病年齡 15～80 歲，平均年齡（45.3±35.7）歲 ，45 歲以下的 31 例（50.0%），60 歲以上的 15 例（24.2%）。初診科室為感染科 21 例，結核科 15 例，呼吸科 9 例，血液科 5 例，腎內科 3 例，消化科、中醫科及內分泌科各 2 例，普外科、風濕免疫科及重癥監護病房各 1 例。
2.2 伴隨疾病
62 例患者中，21 例（33.9%）伴有基礎疾病，2 例同時伴有兩種及以上的基礎疾病，包括慢性腎臟疾病 6 例，慢性肝炎及肝硬化 4 例，慢性阻塞性肺疾病3 例，高血壓病、類風濕關節炎及痛風各 2 例，糖尿病、希恩綜合征、庫欣綜合征（Cushing 綜合征）、多發性神經炎及 HIV 感染各 1 例。9 例患者在原有疾病基礎上長期使用糖皮質激素。41 例患者無確切的播散性結核的危險因素。結果見表 1。有危險因素的患者平均年齡大于無危險因素的患者[（56.4±18.2）歲vs.（36.0±15.6）歲，t=3.794，P=0.000]。結果見表 2。
表1
62 例骨髓結核患者臨床資料
表2
骨髓結核患者有危險因素組與無危險因素組臨床資料比較
2.3 主要臨床表現
61 例（98.4%）患者有發熱癥狀，僅以發熱為唯一表現者 14 例（22.6%），1 例無發熱。37 例（59.7%）患者伴有潮熱、盜汗、消瘦等結核全身癥狀。呼吸系統及消化系統癥狀也較常見，多表現為咳嗽、氣促、胸悶、咯血以及腹脹、腹痛等。35 例患者（56.5%）病程超過 1 個月，12 例（19.4%）病程達 3 個月以上，3 例（4.8%）病程超過 1 年。結果見表 1。
2.4 實驗室檢查
血常規提示白細胞減少、貧血或者血小板減少者 59 例（95.2%），兩系或三系同時減少者 38 例（61.3%）。肝功能損害主要表現為乳酸脫氫酶升高（53/57）、白蛋白降低（57/62）、膽紅素升高（15/62）及轉氨酶升高（28/62）。15 例（24.2%）患者伴腎功能異常。TB-DNA（包括痰液、骨髓、胸腹水、腦脊液、支氣管灌洗液）及結核特異的 γ-干擾素釋放試驗陽性率分別為 57.1%（8/14）及 83.3%（5/6）。痰涂片查抗酸桿菌陽性率為 19.4%（7/36），PPD 皮試陽性率為 24.0%（6/25）。結果見表 3。
2.5 影像學檢查
61 例患者完成胸部 X 線或 CT 檢查，1 例以發熱伴腹瀉為表現的患者未行胸部影像學檢查，其中表現為典型血行播散型肺結核 22 例（36.1%），繼發性肺結核 6 例（9.8%），可疑結核 8 例（13.1%），胸膜增厚或/和胸腔積液 41 例（67.2%），26 例（42.6%）患者無結核特征性表現，其中 3 例完全正常。共有 58 例患者行腹部 CT 或超聲檢查，其中脾臟長大 32 例（55.2%），肝臟長大 16 例（27.6%），肝脾同時長大 13 例（22.4%），腹腔淋巴結長大 11 例（19.0%），腹腔積液 24 例（41.4%）。結果見表 3。上述結果提示，多數骨髓結核患者仍然具有典型肺結核的胸部影像學表現，少數患者（3/61）胸部影像學表現完全正常，3 例患者均行胸部 X 線檢查，未行胸部 CT。結果見表 4。
表3
62 例骨髓結核患者輔助檢查結果
2.6 骨髓活檢及其他部位活檢
62 例骨髓結核患者全部進行骨髓活檢，其中 53 例（85.5%）骨髓活檢標本查見肉芽腫病變，57 例行抗酸染色，28 例陽性（49.1%）。結果見表 3。其他部位活檢查見結核病變：皮膚活檢 4 例，淋巴結活檢 4 例，經支氣管鏡肺活檢 6 例。
2.7 合并其他部位結核
6 例患者僅有骨髓受累的直接證據，其中 2 例患者胸部 X 線片未見明顯異常，另外 4 例患者胸部影像學無結核特征性表現。大多數病例伴發一個或多個部位結核受損表現，以血行播散型肺結核（30 例）、腹膜及腹腔臟器結核（19 例）、浸潤型肺結核（17 例）及結核性胸膜炎（14 例）多見。結果見表 1。
2.8 治療及預后
62 例診斷骨髓結核的患者中，59 例住院期間進行了抗結核治療，初始均使用一線抗結核治療方案（采用四聯或五聯用藥 49 例，三聯用藥 10 例），其中 4 例患者因使用一線抗結核藥物方案效果差，換用二線抗結核方案治療。45 例患者出院時癥狀有不同程度緩解。2015 年 5 月電話共隨訪到患者 25 例，診斷至電話隨診的周期約為 5 個月至10 年，死亡 8 例，治愈 14 例，有 2 例患者用藥 2~3 個月后自行停藥，仍有癥狀但未復診，1 例仍在用藥期間，病情好轉。死亡組患者與治愈組患者臨床資料比較顯示白蛋白水平有顯著差異，死亡的 8 例患者 ALB 平均值明顯低于治愈的 14 例患者 ALB 平均值（22.3 g/Lvs. 28.8 g/L，t=–3.356，P=0.003）。結果見表 5。
表4
3 例胸部 X 線正常的骨髓結核患者臨床資料
3 討論
骨髓結核屬于少見病癥，發病率及確診率均較低，尚無四川乃至全國的流行病學數據。本研究中，男性患者比例略高于女性患者（54.8%vs. 45.2%），發病年齡 15～80 歲，平均年齡（45.3± 35.7）歲，45 歲以下 31 例（50.0%），提示骨髓結核好發人群仍以青壯年居多。本院同期初次診斷為結核的患者共 20 596 例，骨髓結核約占 0.3%。
文獻報道，約 46%～83% 的播散性結核患者存在感染危險因素，其中以糖尿病、晚期腎病、器官移植、肝硬化和自身免疫性疾病、艾滋病等最為常見[1,3-4]。Hakawi 等[2] 報道了 22 例骨髓結核，10 例（45.5%）患者存在危險因素，依次為器官移植、糖尿病、HIV 及惡性腫瘤。本研究報道的骨髓結核患者危險因素構成與文獻報道的略有差異，以慢性腎臟疾病、慢性肝炎及肝硬化、慢性阻塞性肺疾病多見，還包含孕產婦 4 例。值得一提的是，有 41 例（66.1%）患者無既往文獻報道的結核感染危險因素，以青壯年居多，平均發病年齡（39.6±15.6）歲，顯著低于有危險因素組（56.4±18.2）歲，提示即使青壯年慢性發熱患者，不論有無危險因素，若結核感染未及時診治，仍有結核累及骨髓的潛在風險。
骨髓結核的臨床表現缺乏特征性。本組患者中，絕大多數以發熱作為主要癥狀，79.0% 的患者為高熱或超高熱，16.1% 的患者為中等程度發熱，這有異于結核感染多見的低熱，其中約 22.6% 的病例僅以發熱作為唯一表現。涂俊才等[5]回顧分析了 500 例不明原因發熱（fever of unknown origin，FUO）的患者資料，結果顯示，感染性疾病（46.2%）仍是最常見病因，在感染性疾病中，結核感染占 32.9%，其中肺外結核占結核感染的 63.2%，說明對于我國這個結核高發病率國家而言，不明原因發熱的患者應警惕結核可能。
骨髓結核患者缺乏敏感、特異的實驗室檢查指標。血常規檢查提示兩系同時減少者 19 例（30.6%），三系同時減少者 19 例（30.6%）。有研究報道在粟粒型肺結核患者中，合并全血細胞減少的患者死亡率更高[6]。本組死亡的 8 例患者中 5 例合并血三系減少，3 例兩系減少，與以往報道的結論相符。全血細胞減少的原因尚不確定，除骨髓結核本身導致造血抑制以外，脾臟受累導致血細胞破壞增加、骨髓壞死或者存在血液系統基礎疾病可能也與之有關。另一引起全血細胞減少的罕見原因為繼發于結核感染的噬血細胞綜合征，在本組病例中，有 4 例患者骨髓涂片發現噬血現象。噬血細胞綜合征患者病情重，死亡率高，本組 4 例患者中，2 例死亡，1 例出院時仍持續高熱無緩解，與文獻結論一致[7]。31 例患者進行了細胞免疫檢查，16 例 CD4+（51.6%）降低，11 例（35.5%）CD8+ 降低，9 例（29.0%）CD4+/CD8+ 降低。目前有學者對結核感染后細胞免疫的變化進行了研究，但尚未得出一致的結論。毛敏杰等[8] 研究提示重癥結核患者外周血 CD4+ T 細胞的數量明顯低于普通結核患者，CD8+ T 細胞數量無差異；而 Rodrigues 等[9] 則發現重癥播散性結核患者外周血 CD4+ T 細胞及 CD8+ T 細胞數量均較普通結核及正常人群明顯降低，與 HIV 患者相似。此外，本組患者 PPD 皮試陽性率僅 24.0%，且多為弱陽性，痰查抗酸桿菌陽性率僅為 19.4%，診斷價值有限。
我們的研究表明，超過半數的骨髓結核患者存在肝臟和/或脾臟長大，這也符合以往文獻報道[2,10-11]。此外，血行播散型肺結核影像學出現典型變化晚于臨床癥狀，特別是急性血行播散型肺結核，常常在 2~3 周后才出現雙肺粟粒改變。張曉彤等[12] 回顧分析了 27 例經尸檢證實的血行播散型肺結核病例，胸部 X 線片表現為典型粟粒型結節的僅 6 例，其余表現為正常或呈不典型斑片影，12 例患者生前未能確診。本研究中，26 例（42.6%）患者入院時胸部影像學無結核特征性表現，其中 3 例胸部 X 線片未發現病變，故胸部影像學表現不典型或陰性也是造成漏診或延遲診斷的主要原因。
結核菌培養作為獲得病原學的手段之一，是否推薦用于播散性結核的診斷，目前尚有爭議。文獻報道的結核菌培養陽性率差異較大，骨髓培養陽性率為 13%～65%，血培養陽性率為 37%～39%[1,3,13]。本組患者均未行骨髓及血液結核菌培養。
臨床上懷疑骨髓結核的患者，最重要的診斷依據即骨髓病理學檢查。活檢骨髓組織中肉芽腫性病變為最多見的病理類型，共 53 例（85.5%），肉芽腫伴壞死 23 例（37.1%），其中典型的干酪樣壞死僅 2 例。有 2 例查見可疑肉芽腫。Hakawi 等[2] 研究也發現骨髓結核患者中肉芽腫陽性率達 86%，但伴干酪樣壞死的肉芽腫僅占 14%，抗酸染色陽性率僅 9%。本組骨髓結核患者活檢骨髓組織抗酸染色陽性率為 49.1%，高于文獻報道。7 例患者骨髓活檢組織中未查見肉芽腫，僅見組織細胞聚集或壞死灶，但抗酸染色均為陽性。7 例患者中，3 例伴有包括 HIV 感染、慢性乙型肝炎、慢性腎功能不全、慢性心功能不全在內的基礎疾病，4 例為全身多發結核的重癥患者。基于文獻報道，細胞免疫缺陷可導致肉芽腫減少或缺失，合并 HIV 感染的結核患者肉芽腫病變數量可能較非 HIV 感染者顯著減少，但其病灶內結核分枝桿菌的數量會明顯增加[14-15]。由此推測，細胞免疫受損可能是本組 7 例無肉芽腫性病變患者抗酸染色陽性率高的原因，故在診斷過程中，存在重癥結核感染或細胞免疫缺陷的患者，即使病變組織中無肉芽腫改變，也應進一步采取抗酸染色、培養等方法確認有無感染，以減少漏診。
近年來，新技術的應用為結核的診斷提供了更多思路。PCR 技術開始用于骨髓標本，其敏感性及特異性分別為 83.5% 和 99%[16-18]。我們的研究中，PCR 方法的總陽性率為 57.1%（8/14），其中骨髓病理組織 PCR 檢測陽性率達 83.3%（5/6）。γ-干擾素釋放試驗在播散性結核的診斷中也有較高的敏感性及特異性，并且 T-SPOT.TB 的敏感性優于 QuantiFERON-TBGoldIn-Tube（QFT-GIT）（95%vs. 67%,P<0.001）[19]。本組中 6 例患者進行了 T-SPOT.TB 檢查，5 例為陽性。
有關骨髓結核患者的預后，文獻報道結局不樂觀。Hakawi 等[2] 報道的骨髓結核死亡率高達 45%，但樣本量僅 22 例。一項納入 164 例播散性結核病例的回顧性分析顯示播散性結核的死亡率為 31.1%[1]。我們的研究中，25 例患者追蹤到結局，8 例患者死亡，死于呼吸衰竭 3 例，結核累及大血管導致破裂出血 2 例，顱內出血 1 例，另有 2 例出院后短期內病情惡化死亡，具體死亡原因不詳。據我們隨訪的數據顯示骨髓結核死亡率為 32.0%。死亡的 8 例患者 ALB 平均值明顯低于治愈的 14 例患者白蛋白平均值（22.30 g/Lvs. 28.80 g/L,t=–3.356,P=0.003），僅有 12 例患者在初次就診后 14 d 以內進行了抗結核治療。既往研究也提示，合并低蛋白血癥（白蛋白<35 g/L）的播散性結核患者預后更差，初診 14 d 以內進行抗結核治療的患者死亡率較超過 14 d 進行抗結核治療的患者低[1]。因此，盡早進行抗結核治療能改善預后。
骨髓結核是臨床少見疾病，對于存在基礎疾病、免疫功能低下的宿主，出現不明原因發熱和（或）肝脾長大、不明原因的多器官損害尤其是伴有血液系統異常的患者，應想到該病可能。骨髓病理學檢查對疾病診斷及鑒別診斷有重要意義，結合 PCR 及 T-SPOT.TB 等檢查技術能進一步提高診斷率。早期胸部影像學無結核征象不能作為排除標準，對于確診或高度懷疑的病例，應盡快開始抗結核治療。早期診斷、早期治療有助于改善預后。
·消 息·
《第三屆中國西部氣道論壇》在成都召開
《第三屆中國西部氣道論壇》將于 2017 年 5 月 13~15 日在成都召開，在此盛情地邀請國內外同道蒞臨蓉城，共襄盛舉，切磋學術，暢訴友情。
本次論壇我們非常榮幸地邀請到了包括 GINA 科學委員會委員 Mark Fitzgerald 教授、林江濤教授、中華醫學會呼吸病分會副主任委員周新教授等十余位國內外知名呼吸病學專家，就哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其他氣道疾病的基礎研究和臨床診治的新視野、新策略、新技術，進行深入的研討和交流。作為西部地區規格最高、規模最大的一次學術盛會，必將極大地提高西部地區氣道疾病的研究和規范化防治的水平。我們相信您的光臨將為大會增光添彩，您也會不虛此行，收獲滿滿。
本次論壇由四川西部醫藥技術轉移中心和四川省醫學會呼吸病分會共同舉辦，四川省醫學會呼吸病專委會哮喘學組和四川省哮喘聯盟承辦，中華醫學會變態反應分會呼吸學組（籌）協辦。
論壇講題： Mark Fitzgerald 教授 New approach to asthma management 林江濤教授 重癥哮喘的表型與個體化治療 周 新教授 哮喘合并慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的新認識 何權瀛教授 在整合醫學觀念指導下通過分級診療切實做好慢性氣道疾病的防控 王長征教授 從 GOLD2017 指南看慢性阻塞性肺疾病治療的新走向 蔡紹曦教授 真菌與喘息性疾病 劉春濤教授 氣道炎癥異質性的機制及臨床意義 劉翰旻教授 生命早期的慢性阻塞性肺疾病 黃 茂教授 慢性阻塞性肺疾病治療策略更新認識與思考 郭雪君教授 慢性阻塞性肺疾病干細胞治療的臨床與研究進展 高金明教授 哮喘全基因組和轉錄組學研究對治療的潛在價值 李 靖教授 非哮喘嗜酸粒細胞肺疾病 謝 華教授 哮喘-慢性阻塞性肺疾病腸道-氣道微生態 湯 葳教授 過敏性哮喘的精準治療 毛 輝教授 非 CF 支氣管擴張研究進展 王 剛教授 神經精神型哮喘
會議時間：2017 年 5 月 13~15 日 會議地點：成都市人民南路二段 80 號 錦江賓館 聯系電話：028-85422382
四川西部醫藥技術轉移中心 四川省醫學會
骨髓結核是播散性結核的一種少見表現形式。Wang 等[1] 將播散性結核定義為有血培養、骨髓培養或肝臟穿刺培養陽性，或兩個不相鄰器官明確存在結核病灶，其中也包括粟粒型肺結核。播散性結核主要通過血液或淋巴系統播散。文獻報道播散性結核的死亡率為 31.1%[1]，而骨髓結核患者死亡率可高達 45%[2]。在過去的數年中，隨著繼發免疫低下宿主的增多，特別是臟器功能不全、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、器官移植術后等患者，播散性結核的發病率及死亡率不斷上升。骨髓活檢在骨髓結核的診斷中有重要價值。鑒于骨髓結核系臨床少見病癥，缺乏臨床特征，容易被漏診或誤診，預后不佳，國內外文獻報道多為個案，我們對 62 例經骨髓活檢證實為骨髓結核的病例進行了回顧性分析，以期加強臨床醫生對本病的認識，減少漏診及誤診，改善預后。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2004 年 1 月至 2014 年 12 月四川大學華西醫院診斷骨髓結核患者 62 例，其中男 34 例，女 28 例，所有患者均經骨髓活檢證實骨髓結核。
1.2 方法
采用回顧性研究方法，記錄并分析患者的臨床資料。
1.2.1 一般情況 包括患者的性別、年齡、民族、居住地、就診科室、有無合并癥或基礎疾病等。
1.2.2 臨床資料 包括起病情況、起病至就診時間、主要臨床癥狀及體征、診治經過、用藥情況、預后等。
1.2.3 實驗室檢查 血常規、肝腎功能、血沉、結核抗體、PPD 皮試、結核分枝桿菌 DNA（TB-DNA）、γ-干擾素釋放試驗、痰涂片查抗酸桿菌、骨髓活檢及其他部位活檢等。
1.2.4 影像學檢查 胸部 X 線或 CT 檢查，腹部彩超或 CT檢查。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件對上述臨床資料進行分析。計量資料行正態性檢驗及方差齊性檢驗，結果用均數±標準差（ ）表示，采用配對設計t 檢驗；非正態分布計量資料結果用中位數(四分位間距)表示，采用兩組比較秩和檢驗；計數資料結果用n（%）表示,有危險因素組n<40，采用四格表確切概率法（Fisher 確切概率法）。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
62 例患者中男 34 例，女 28 例，城鎮居民 37 例，農村人口 25 例，12 例來自于少數民族地區（主要為甘孜，阿壩、涼山州等藏、彝族聚集地 ）。發病年齡 15～80 歲，平均年齡（45.3±35.7）歲 ，45 歲以下的 31 例（50.0%），60 歲以上的 15 例（24.2%）。初診科室為感染科 21 例，結核科 15 例，呼吸科 9 例，血液科 5 例，腎內科 3 例，消化科、中醫科及內分泌科各 2 例，普外科、風濕免疫科及重癥監護病房各 1 例。
2.2 伴隨疾病
62 例患者中，21 例（33.9%）伴有基礎疾病，2 例同時伴有兩種及以上的基礎疾病，包括慢性腎臟疾病 6 例，慢性肝炎及肝硬化 4 例，慢性阻塞性肺疾病3 例，高血壓病、類風濕關節炎及痛風各 2 例，糖尿病、希恩綜合征、庫欣綜合征（Cushing 綜合征）、多發性神經炎及 HIV 感染各 1 例。9 例患者在原有疾病基礎上長期使用糖皮質激素。41 例患者無確切的播散性結核的危險因素。結果見表 1。有危險因素的患者平均年齡大于無危險因素的患者[（56.4±18.2）歲vs.（36.0±15.6）歲，t=3.794，P=0.000]。結果見表 2。
表1
62 例骨髓結核患者臨床資料
表2
骨髓結核患者有危險因素組與無危險因素組臨床資料比較
2.3 主要臨床表現
61 例（98.4%）患者有發熱癥狀，僅以發熱為唯一表現者 14 例（22.6%），1 例無發熱。37 例（59.7%）患者伴有潮熱、盜汗、消瘦等結核全身癥狀。呼吸系統及消化系統癥狀也較常見，多表現為咳嗽、氣促、胸悶、咯血以及腹脹、腹痛等。35 例患者（56.5%）病程超過 1 個月，12 例（19.4%）病程達 3 個月以上，3 例（4.8%）病程超過 1 年。結果見表 1。
2.4 實驗室檢查
血常規提示白細胞減少、貧血或者血小板減少者 59 例（95.2%），兩系或三系同時減少者 38 例（61.3%）。肝功能損害主要表現為乳酸脫氫酶升高（53/57）、白蛋白降低（57/62）、膽紅素升高（15/62）及轉氨酶升高（28/62）。15 例（24.2%）患者伴腎功能異常。TB-DNA（包括痰液、骨髓、胸腹水、腦脊液、支氣管灌洗液）及結核特異的 γ-干擾素釋放試驗陽性率分別為 57.1%（8/14）及 83.3%（5/6）。痰涂片查抗酸桿菌陽性率為 19.4%（7/36），PPD 皮試陽性率為 24.0%（6/25）。結果見表 3。
2.5 影像學檢查
61 例患者完成胸部 X 線或 CT 檢查，1 例以發熱伴腹瀉為表現的患者未行胸部影像學檢查，其中表現為典型血行播散型肺結核 22 例（36.1%），繼發性肺結核 6 例（9.8%），可疑結核 8 例（13.1%），胸膜增厚或/和胸腔積液 41 例（67.2%），26 例（42.6%）患者無結核特征性表現，其中 3 例完全正常。共有 58 例患者行腹部 CT 或超聲檢查，其中脾臟長大 32 例（55.2%），肝臟長大 16 例（27.6%），肝脾同時長大 13 例（22.4%），腹腔淋巴結長大 11 例（19.0%），腹腔積液 24 例（41.4%）。結果見表 3。上述結果提示，多數骨髓結核患者仍然具有典型肺結核的胸部影像學表現，少數患者（3/61）胸部影像學表現完全正常，3 例患者均行胸部 X 線檢查，未行胸部 CT。結果見表 4。
表3
62 例骨髓結核患者輔助檢查結果
2.6 骨髓活檢及其他部位活檢
62 例骨髓結核患者全部進行骨髓活檢，其中 53 例（85.5%）骨髓活檢標本查見肉芽腫病變，57 例行抗酸染色，28 例陽性（49.1%）。結果見表 3。其他部位活檢查見結核病變：皮膚活檢 4 例，淋巴結活檢 4 例，經支氣管鏡肺活檢 6 例。
2.7 合并其他部位結核
6 例患者僅有骨髓受累的直接證據，其中 2 例患者胸部 X 線片未見明顯異常，另外 4 例患者胸部影像學無結核特征性表現。大多數病例伴發一個或多個部位結核受損表現，以血行播散型肺結核（30 例）、腹膜及腹腔臟器結核（19 例）、浸潤型肺結核（17 例）及結核性胸膜炎（14 例）多見。結果見表 1。
2.8 治療及預后
62 例診斷骨髓結核的患者中，59 例住院期間進行了抗結核治療，初始均使用一線抗結核治療方案（采用四聯或五聯用藥 49 例，三聯用藥 10 例），其中 4 例患者因使用一線抗結核藥物方案效果差，換用二線抗結核方案治療。45 例患者出院時癥狀有不同程度緩解。2015 年 5 月電話共隨訪到患者 25 例，診斷至電話隨診的周期約為 5 個月至10 年，死亡 8 例，治愈 14 例，有 2 例患者用藥 2~3 個月后自行停藥，仍有癥狀但未復診，1 例仍在用藥期間，病情好轉。死亡組患者與治愈組患者臨床資料比較顯示白蛋白水平有顯著差異，死亡的 8 例患者 ALB 平均值明顯低于治愈的 14 例患者 ALB 平均值（22.3 g/Lvs. 28.8 g/L，t=–3.356，P=0.003）。結果見表 5。
表4
3 例胸部 X 線正常的骨髓結核患者臨床資料
3 討論
骨髓結核屬于少見病癥，發病率及確診率均較低，尚無四川乃至全國的流行病學數據。本研究中，男性患者比例略高于女性患者（54.8%vs. 45.2%），發病年齡 15～80 歲，平均年齡（45.3± 35.7）歲，45 歲以下 31 例（50.0%），提示骨髓結核好發人群仍以青壯年居多。本院同期初次診斷為結核的患者共 20 596 例，骨髓結核約占 0.3%。
文獻報道，約 46%～83% 的播散性結核患者存在感染危險因素，其中以糖尿病、晚期腎病、器官移植、肝硬化和自身免疫性疾病、艾滋病等最為常見[1,3-4]。Hakawi 等[2] 報道了 22 例骨髓結核，10 例（45.5%）患者存在危險因素，依次為器官移植、糖尿病、HIV 及惡性腫瘤。本研究報道的骨髓結核患者危險因素構成與文獻報道的略有差異，以慢性腎臟疾病、慢性肝炎及肝硬化、慢性阻塞性肺疾病多見，還包含孕產婦 4 例。值得一提的是，有 41 例（66.1%）患者無既往文獻報道的結核感染危險因素，以青壯年居多，平均發病年齡（39.6±15.6）歲，顯著低于有危險因素組（56.4±18.2）歲，提示即使青壯年慢性發熱患者，不論有無危險因素，若結核感染未及時診治，仍有結核累及骨髓的潛在風險。
骨髓結核的臨床表現缺乏特征性。本組患者中，絕大多數以發熱作為主要癥狀，79.0% 的患者為高熱或超高熱，16.1% 的患者為中等程度發熱，這有異于結核感染多見的低熱，其中約 22.6% 的病例僅以發熱作為唯一表現。涂俊才等[5]回顧分析了 500 例不明原因發熱（fever of unknown origin，FUO）的患者資料，結果顯示，感染性疾病（46.2%）仍是最常見病因，在感染性疾病中，結核感染占 32.9%，其中肺外結核占結核感染的 63.2%，說明對于我國這個結核高發病率國家而言，不明原因發熱的患者應警惕結核可能。
骨髓結核患者缺乏敏感、特異的實驗室檢查指標。血常規檢查提示兩系同時減少者 19 例（30.6%），三系同時減少者 19 例（30.6%）。有研究報道在粟粒型肺結核患者中，合并全血細胞減少的患者死亡率更高[6]。本組死亡的 8 例患者中 5 例合并血三系減少，3 例兩系減少，與以往報道的結論相符。全血細胞減少的原因尚不確定，除骨髓結核本身導致造血抑制以外，脾臟受累導致血細胞破壞增加、骨髓壞死或者存在血液系統基礎疾病可能也與之有關。另一引起全血細胞減少的罕見原因為繼發于結核感染的噬血細胞綜合征，在本組病例中，有 4 例患者骨髓涂片發現噬血現象。噬血細胞綜合征患者病情重，死亡率高，本組 4 例患者中，2 例死亡，1 例出院時仍持續高熱無緩解，與文獻結論一致[7]。31 例患者進行了細胞免疫檢查，16 例 CD4+（51.6%）降低，11 例（35.5%）CD8+ 降低，9 例（29.0%）CD4+/CD8+ 降低。目前有學者對結核感染后細胞免疫的變化進行了研究，但尚未得出一致的結論。毛敏杰等[8] 研究提示重癥結核患者外周血 CD4+ T 細胞的數量明顯低于普通結核患者，CD8+ T 細胞數量無差異；而 Rodrigues 等[9] 則發現重癥播散性結核患者外周血 CD4+ T 細胞及 CD8+ T 細胞數量均較普通結核及正常人群明顯降低，與 HIV 患者相似。此外，本組患者 PPD 皮試陽性率僅 24.0%，且多為弱陽性，痰查抗酸桿菌陽性率僅為 19.4%，診斷價值有限。
我們的研究表明，超過半數的骨髓結核患者存在肝臟和/或脾臟長大，這也符合以往文獻報道[2,10-11]。此外，血行播散型肺結核影像學出現典型變化晚于臨床癥狀，特別是急性血行播散型肺結核，常常在 2~3 周后才出現雙肺粟粒改變。張曉彤等[12] 回顧分析了 27 例經尸檢證實的血行播散型肺結核病例，胸部 X 線片表現為典型粟粒型結節的僅 6 例，其余表現為正常或呈不典型斑片影，12 例患者生前未能確診。本研究中，26 例（42.6%）患者入院時胸部影像學無結核特征性表現，其中 3 例胸部 X 線片未發現病變，故胸部影像學表現不典型或陰性也是造成漏診或延遲診斷的主要原因。
結核菌培養作為獲得病原學的手段之一，是否推薦用于播散性結核的診斷，目前尚有爭議。文獻報道的結核菌培養陽性率差異較大，骨髓培養陽性率為 13%～65%，血培養陽性率為 37%～39%[1,3,13]。本組患者均未行骨髓及血液結核菌培養。
臨床上懷疑骨髓結核的患者，最重要的診斷依據即骨髓病理學檢查。活檢骨髓組織中肉芽腫性病變為最多見的病理類型，共 53 例（85.5%），肉芽腫伴壞死 23 例（37.1%），其中典型的干酪樣壞死僅 2 例。有 2 例查見可疑肉芽腫。Hakawi 等[2] 研究也發現骨髓結核患者中肉芽腫陽性率達 86%，但伴干酪樣壞死的肉芽腫僅占 14%，抗酸染色陽性率僅 9%。本組骨髓結核患者活檢骨髓組織抗酸染色陽性率為 49.1%，高于文獻報道。7 例患者骨髓活檢組織中未查見肉芽腫，僅見組織細胞聚集或壞死灶，但抗酸染色均為陽性。7 例患者中，3 例伴有包括 HIV 感染、慢性乙型肝炎、慢性腎功能不全、慢性心功能不全在內的基礎疾病，4 例為全身多發結核的重癥患者。基于文獻報道，細胞免疫缺陷可導致肉芽腫減少或缺失，合并 HIV 感染的結核患者肉芽腫病變數量可能較非 HIV 感染者顯著減少，但其病灶內結核分枝桿菌的數量會明顯增加[14-15]。由此推測，細胞免疫受損可能是本組 7 例無肉芽腫性病變患者抗酸染色陽性率高的原因，故在診斷過程中，存在重癥結核感染或細胞免疫缺陷的患者，即使病變組織中無肉芽腫改變，也應進一步采取抗酸染色、培養等方法確認有無感染，以減少漏診。
近年來，新技術的應用為結核的診斷提供了更多思路。PCR 技術開始用于骨髓標本，其敏感性及特異性分別為 83.5% 和 99%[16-18]。我們的研究中，PCR 方法的總陽性率為 57.1%（8/14），其中骨髓病理組織 PCR 檢測陽性率達 83.3%（5/6）。γ-干擾素釋放試驗在播散性結核的診斷中也有較高的敏感性及特異性，并且 T-SPOT.TB 的敏感性優于 QuantiFERON-TBGoldIn-Tube（QFT-GIT）（95%vs. 67%,P<0.001）[19]。本組中 6 例患者進行了 T-SPOT.TB 檢查，5 例為陽性。
有關骨髓結核患者的預后，文獻報道結局不樂觀。Hakawi 等[2] 報道的骨髓結核死亡率高達 45%，但樣本量僅 22 例。一項納入 164 例播散性結核病例的回顧性分析顯示播散性結核的死亡率為 31.1%[1]。我們的研究中，25 例患者追蹤到結局，8 例患者死亡，死于呼吸衰竭 3 例，結核累及大血管導致破裂出血 2 例，顱內出血 1 例，另有 2 例出院后短期內病情惡化死亡，具體死亡原因不詳。據我們隨訪的數據顯示骨髓結核死亡率為 32.0%。死亡的 8 例患者 ALB 平均值明顯低于治愈的 14 例患者白蛋白平均值（22.30 g/Lvs. 28.80 g/L,t=–3.356,P=0.003），僅有 12 例患者在初次就診后 14 d 以內進行了抗結核治療。既往研究也提示，合并低蛋白血癥（白蛋白<35 g/L）的播散性結核患者預后更差，初診 14 d 以內進行抗結核治療的患者死亡率較超過 14 d 進行抗結核治療的患者低[1]。因此，盡早進行抗結核治療能改善預后。
骨髓結核是臨床少見疾病，對于存在基礎疾病、免疫功能低下的宿主，出現不明原因發熱和（或）肝脾長大、不明原因的多器官損害尤其是伴有血液系統異常的患者，應想到該病可能。骨髓病理學檢查對疾病診斷及鑒別診斷有重要意義，結合 PCR 及 T-SPOT.TB 等檢查技術能進一步提高診斷率。早期胸部影像學無結核征象不能作為排除標準，對于確診或高度懷疑的病例，應盡快開始抗結核治療。早期診斷、早期治療有助于改善預后。
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《第三屆中國西部氣道論壇》在成都召開
《第三屆中國西部氣道論壇》將于 2017 年 5 月 13~15 日在成都召開，在此盛情地邀請國內外同道蒞臨蓉城，共襄盛舉，切磋學術，暢訴友情。
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本次論壇由四川西部醫藥技術轉移中心和四川省醫學會呼吸病分會共同舉辦，四川省醫學會呼吸病專委會哮喘學組和四川省哮喘聯盟承辦，中華醫學會變態反應分會呼吸學組（籌）協辦。
論壇講題： Mark Fitzgerald 教授 New approach to asthma management 林江濤教授 重癥哮喘的表型與個體化治療 周 新教授 哮喘合并慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的新認識 何權瀛教授 在整合醫學觀念指導下通過分級診療切實做好慢性氣道疾病的防控 王長征教授 從 GOLD2017 指南看慢性阻塞性肺疾病治療的新走向 蔡紹曦教授 真菌與喘息性疾病 劉春濤教授 氣道炎癥異質性的機制及臨床意義 劉翰旻教授 生命早期的慢性阻塞性肺疾病 黃 茂教授 慢性阻塞性肺疾病治療策略更新認識與思考 郭雪君教授 慢性阻塞性肺疾病干細胞治療的臨床與研究進展 高金明教授 哮喘全基因組和轉錄組學研究對治療的潛在價值 李 靖教授 非哮喘嗜酸粒細胞肺疾病 謝 華教授 哮喘-慢性阻塞性肺疾病腸道-氣道微生態 湯 葳教授 過敏性哮喘的精準治療 毛 輝教授 非 CF 支氣管擴張研究進展 王 剛教授 神經精神型哮喘
會議時間：2017 年 5 月 13~15 日 會議地點：成都市人民南路二段 80 號 錦江賓館 聯系電話：028-85422382
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