引用本文： 徐沖, 董麗霞, 曹潔. 降鈣素原在社區獲得性肺炎預后評估中的價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(2): 117-121. doi: 10.7507/1671-6205.201606027 復制
社區獲得性肺炎（CAP）是世界上一種重要的公共健康問題，是導致疾病和死亡的重要原因[1]。在 CAP 患者的評價和管理中，客觀及時的疾病嚴重程度評價和臨床結局預測對做出最佳的臨床決策至關重要[2]，但 CAP 的臨床表現差異巨大[3]。一些用于 CAP 的臨床風險評分[4-6]已在大樣本研究中得到驗證，其中肺炎嚴重指數[5]（PSI）和 CURB-65 評分[6]的應用最為廣泛。一項最近的薈萃分析顯示 PSI 和 CURB-65 預測 CAP 患者 30 天死亡風險有中等的良好特性[7]。多項研究表明臨床風險評分對篩選低危及除外重癥患者更為有用，而其在住院患者臨床管理中的價值較小[6,8-9]。在感染早期生物標志物逐漸被用于預測肺炎的嚴重程度，其中降鈣素原（PCT）被認為是反應細菌感染及膿毒癥的良好指標[10]。然而目前 PCT 在 CAP 分層及預后評估中的價值并不肯定[11-12]。本研究的目的是評價 PCT 在 CAP 嚴重性分層及預后評估中的價值，評價 PCT 與風險評分結合能否改善對 CAP 患者 30 天死亡風險的預測能力。
1 資料與方法
1.1 對象
回顧性分析 2015 年 3 月至 2016 年 3 月我科收治的首診為 CAP 的住院患者。納入標準：診斷標準符合中華醫學會呼吸病學分會制定的“社區獲得性肺炎診治指南”[13]。排除標準：年齡<18 歲；入院前應用抗菌藥物>3 d；發病前 14 d 內曾住院治療、住院時間≤3 d；任何類型的惡性腫瘤；結構性肺病；活動性肺結核；肺梗死；免疫抑制狀態（人類免疫缺陷病毒感染或正在應用免疫抑制藥物治療等）；臨床資料不全。
1.2 方法
1.2.1 回顧性分析 記錄患者一般信息及既往基礎疾病。記錄入院時的生命體征及意識狀態，入院前患者抗生素治療情況。這些數據被用來確定患者的 CURB-65 評分和 PSI 評分。重癥肺炎被定義為 PSI 評分≥Ⅳ 或 CURB-65 評分≥3 分。研究的主要終點是患者的 30 天死亡風險。
1.2.2 標本采集和病原學采集 入院后 12 h 內，所有患者常規抽血進行 PCT，C 反應蛋白（CRP），血常規，尿素氮，支原體 IgM 抗體，軍團菌抗體檢查。通過痰涂片及痰培養，必要時行氣管鏡等檢查獲取病原學結果。
1.2.3 PCT 檢測方法 采取肘靜脈血 3 ml 加入無添加劑的黃色試管中。1 500 r/min，離心半徑為 45 cm，離心 10 min 后取血清，檢測儀器和試劑為德國 BRAHMS Diagnostica 公司產品，采用雙抗夾心免疫發光法檢測血清 PCT 水平。檢測敏感度為 0.01 ng/ml，檢測低限為 0.05 ng/ml，檢測結果> 0.05 ng/ml 視為陽性。
1.3 統計學處理
采用 SPSS 18.0 統計軟件進行統計學分析。分類變量采用χ2 檢驗和Fisher 精確檢驗。連續變量采用t 檢驗，單因素方差分析。變量以均數±標準差 （ ）或M（P25-P75）表示。評價 PCT 及其與臨床評分結合對死亡風險預測。每種預測方法均進行了受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）計算。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般情況
共篩選 210 例 CAP 住院患者，排除 60 例，納入 150 例，其中男 77 例，女 73 例，平均年齡（58.4±16.3）歲。兩組患者一般信息、由臨床風險評分（PSI，CURB-65）得出的初始嚴重程度分級、炎癥標志物水平見表 1。其中 12 例（8%）患者 30 天內死亡。死亡患者平均年齡較高，合并癥較多，初始嚴重程度分級較高。重癥監護病房患者的死亡率較高。PCT≥2 ng/ml 對應的患者死亡率明顯高于 PCT<2 ng/ml（28%vs 4%）。兩組患者 PCT 及 CRP 水平差異有統計學意義（P<0.01）。共有 25 例患者病原學診斷明確，其中 15 例為肺炎支原體，10 例為常見細菌引起，其中 3 例血培養陽性。
表1
30 d 生存和死亡患者臨床特征、炎癥標志物水平和風險分層 [例（%）]
2.2 兩種預測方法的比較
在兩種預測方法中，更為嚴重的患者 PCT 及 CRP 水平顯著增高。結果見表 2 和表 3。
表2
基于 PSI 評分的 CAP 風險分層對應炎癥標志物水平
2.3 幾種預測方法與風險評分結合預測 CAP 30 天 死亡風險的 ROC 評價
幾種預測方法的敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV） 見表 4。PCT 與風險評分結合可提高預測患者 30 天死亡風險的敏感性。各預測方法均具有較高的 NPV。各預測方法根據AUC 預測患者 30 天死亡風險的準確性見表 5 和圖 1。
表3
基于 CURB-65 評分的 CAP 風險分層對應的炎癥標志物水平
表4
各預測方法預測死亡風險的 SEN，SPE，PPV，NPV
3 討論
幾乎所有關于社區獲得性肺炎管理的重要決定均需圍繞初始嚴重性評價。本研究中兩種風險評分中更為嚴重的患者及死亡患者 PCT 水平均顯著增高，這點肯定了 PCT 在 CAP 分層及預后評估中的價值。PCT 預測患者 30 天死亡風險（AUC0.78）能力優于傳統炎癥標志物 CRP 和 WBC，這與既往的一些研究結果類似[14-16]，但其預測價值有限，與 PSI 評分及 CURB-65 評分相比并無優勢。
一些研究在不同程度上肯定了 PCT 在 CAP 死亡風險預測中的價值。Kasamatsu 等[17]報道在他的研究中應用半定量方法測定 PCT（界值為≥0.5 ng/ml）預測 CAP 患者 30 天死亡風險的曲線下面積（95%CI）為 0.80（0.70~0.90），這與本研究結果相似。一項來自德國 CAPNETZ 的研究報道了用 PCT 預測 CAP 患者死亡風險有較高準確性，且明顯優于 CRP 及 WBC，三者曲線下面積分別為（AUC 0.80，0.62，0.61），該研究包含門診及住院患者[18]。而 Fernandes 等[19]的研究顯示入院時 PCT 水平風險分層是預測細菌性 CAP 30 天死亡風險的極好指標。該研究針對細菌性 CAP，而相較局部和病毒感染來說，PCT 在細菌感染[20]尤其肺炎球菌病因[21]及膿毒癥中[22]的增加更為顯著，而引起 CAP 的主要病原體為肺炎鏈球菌、非典型病原體、病毒及其他經典細菌[23]，或許是該研究 PCT 預測價值較高的原因。另外一些研究認為 PCT 對 CAP 預后及死亡風險預測的價值有限而肯定了其他方面的作用。其中 Johansson 等[21]的研究認為高水平的 PCT 似乎是侵襲性疾病及肺炎球菌肺炎的良好標志物，而作為預測 CAP 嚴重性及預后的標志物顯得沒那么重要。另外 ProHOSP 研究表明對 CAP 死亡風險的預測，PCT 的的預測能力有限（AUC 0.60），并且也不能改善臨床風險評分，而其對不良事件的預測是有幫助的并且可改善臨床風險評分[24]。而一項西班牙研究發現 CRP 可改善臨床風險評分對死亡風險的預測，而不是 PCT[25]。
許多研究評價和比較了不同的風險評分。一些作者認為不同風險評分預測 CAP 死亡風險能力沒有顯著差異[26]，而其他人注意到不同的風險評分作為預測工具有不同的優勢和劣勢[8-9]。我們的研究顯示 CURB-65 及 PSI 預測 CAP 患者 30 天死亡風險的能力優于 PCT。各預測方法均有較高的 NPV，但 PPV 均較低，可以較好的鑒別死亡風險較低的患者，這與既往的一些研究結果一致。值得注意的一點是，在我們的研究中一些 PSI 評分≥ Ⅳ 的患者有較低的死亡風險，而一些 PCT 水平較低的患者仍然可能死亡。有研究指出，膿毒癥甚至是感染性休克可以見到較低水平的 PCT。本研究中約半數患者年齡超過 65 歲，反映出需要住院治療 CAP 患者多數年齡較大且合并癥較多。一方面死亡的患者合并癥較多，年齡較大，可能其沒有嚴重的感染存在，臨床風險評分對這部分患者的預后評估具有優勢。另一方面年齡在兩種風險評分占有較大權重，可能高估老年患者而低估年輕患者病情，而 PCT 可以反映患者炎癥反應程度。可見臨床風險評分與 PCT 各有利弊，分別從不同方面反映了影響肺炎患者預后的因素。因此我們評價了 PCT 與兩種臨床風險評分結合對 CAP 死亡風險的預測能力。我們的研究顯示 PCT 與風險評分結合可提高預測死亡風險的 SEN 及 NPV，其與 PSI 評分結合有較高的SEN（SEN 由 66.7% 到 91.7%）。Naderi等[27]推薦 PCT 結合 PSI 預測 CAP 患者死亡風險。
本研究有局限性：研究為單中心回顧性研究，研究的對象數量有限。病原學檢測陽性率較低，而不同病因導致的 CAP 其預后及 PCT 總體水平可能差別較大。入院 PCT 水平可能會錯過后續病情惡化；也并不一定能正確反映早期感染，如果患者入院前已接受抗生素治療且病歷中未予記錄。另外一些可能影響 PCT 水平的因素未被控制，包括菌血癥、膿毒癥、多器官功能障礙、肌酐清除率。
綜上所述，入院 PCT 水平在 CAP 嚴重性分層及預后評估中有一定價值且優于傳統炎癥標志物，可以較好的鑒別死亡風險較低的患者。與兩種風險評分（CURB-65，PSI）相比，預測 CAP 患者 30 天死亡風險并無優勢。我們不推薦 PCT 單獨應用于 CAP 的預后評估。另外需要重點需強調的是決定預后的主要因素包括呼吸衰竭、膿毒癥相關的器官功能障礙和不穩定的合并癥。在患者管理中應主要依據臨床判斷，而生物標志物在指導臨床決策中可以提供額外的信息，但不能被孤立的應用。有選擇性的應用 PCT 作為現有風險評分的補充可以提高預測死亡風險的 SEN及 NPV 值。需開展大規模前瞻性臨床研究進一步探索 PCT 在 CAP 預后評估中的附加價值。
·讀者·作者·編者·
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本刊編輯部
社區獲得性肺炎（CAP）是世界上一種重要的公共健康問題，是導致疾病和死亡的重要原因[1]。在 CAP 患者的評價和管理中，客觀及時的疾病嚴重程度評價和臨床結局預測對做出最佳的臨床決策至關重要[2]，但 CAP 的臨床表現差異巨大[3]。一些用于 CAP 的臨床風險評分[4-6]已在大樣本研究中得到驗證，其中肺炎嚴重指數[5]（PSI）和 CURB-65 評分[6]的應用最為廣泛。一項最近的薈萃分析顯示 PSI 和 CURB-65 預測 CAP 患者 30 天死亡風險有中等的良好特性[7]。多項研究表明臨床風險評分對篩選低危及除外重癥患者更為有用，而其在住院患者臨床管理中的價值較小[6,8-9]。在感染早期生物標志物逐漸被用于預測肺炎的嚴重程度，其中降鈣素原（PCT）被認為是反應細菌感染及膿毒癥的良好指標[10]。然而目前 PCT 在 CAP 分層及預后評估中的價值并不肯定[11-12]。本研究的目的是評價 PCT 在 CAP 嚴重性分層及預后評估中的價值，評價 PCT 與風險評分結合能否改善對 CAP 患者 30 天死亡風險的預測能力。
1 資料與方法
1.1 對象
回顧性分析 2015 年 3 月至 2016 年 3 月我科收治的首診為 CAP 的住院患者。納入標準：診斷標準符合中華醫學會呼吸病學分會制定的“社區獲得性肺炎診治指南”[13]。排除標準：年齡<18 歲；入院前應用抗菌藥物>3 d；發病前 14 d 內曾住院治療、住院時間≤3 d；任何類型的惡性腫瘤；結構性肺病；活動性肺結核；肺梗死；免疫抑制狀態（人類免疫缺陷病毒感染或正在應用免疫抑制藥物治療等）；臨床資料不全。
1.2 方法
1.2.1 回顧性分析 記錄患者一般信息及既往基礎疾病。記錄入院時的生命體征及意識狀態，入院前患者抗生素治療情況。這些數據被用來確定患者的 CURB-65 評分和 PSI 評分。重癥肺炎被定義為 PSI 評分≥Ⅳ 或 CURB-65 評分≥3 分。研究的主要終點是患者的 30 天死亡風險。
1.2.2 標本采集和病原學采集 入院后 12 h 內，所有患者常規抽血進行 PCT，C 反應蛋白（CRP），血常規，尿素氮，支原體 IgM 抗體，軍團菌抗體檢查。通過痰涂片及痰培養，必要時行氣管鏡等檢查獲取病原學結果。
1.2.3 PCT 檢測方法 采取肘靜脈血 3 ml 加入無添加劑的黃色試管中。1 500 r/min，離心半徑為 45 cm，離心 10 min 后取血清，檢測儀器和試劑為德國 BRAHMS Diagnostica 公司產品，采用雙抗夾心免疫發光法檢測血清 PCT 水平。檢測敏感度為 0.01 ng/ml，檢測低限為 0.05 ng/ml，檢測結果> 0.05 ng/ml 視為陽性。
1.3 統計學處理
采用 SPSS 18.0 統計軟件進行統計學分析。分類變量采用χ2 檢驗和Fisher 精確檢驗。連續變量采用t 檢驗，單因素方差分析。變量以均數±標準差 （ ）或M（P25-P75）表示。評價 PCT 及其與臨床評分結合對死亡風險預測。每種預測方法均進行了受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）計算。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般情況
共篩選 210 例 CAP 住院患者，排除 60 例，納入 150 例，其中男 77 例，女 73 例，平均年齡（58.4±16.3）歲。兩組患者一般信息、由臨床風險評分（PSI，CURB-65）得出的初始嚴重程度分級、炎癥標志物水平見表 1。其中 12 例（8%）患者 30 天內死亡。死亡患者平均年齡較高，合并癥較多，初始嚴重程度分級較高。重癥監護病房患者的死亡率較高。PCT≥2 ng/ml 對應的患者死亡率明顯高于 PCT<2 ng/ml（28%vs 4%）。兩組患者 PCT 及 CRP 水平差異有統計學意義（P<0.01）。共有 25 例患者病原學診斷明確，其中 15 例為肺炎支原體，10 例為常見細菌引起，其中 3 例血培養陽性。
表1
30 d 生存和死亡患者臨床特征、炎癥標志物水平和風險分層 [例（%）]
2.2 兩種預測方法的比較
在兩種預測方法中，更為嚴重的患者 PCT 及 CRP 水平顯著增高。結果見表 2 和表 3。
表2
基于 PSI 評分的 CAP 風險分層對應炎癥標志物水平
2.3 幾種預測方法與風險評分結合預測 CAP 30 天 死亡風險的 ROC 評價
幾種預測方法的敏感性（SEN）、特異性（SPE）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV） 見表 4。PCT 與風險評分結合可提高預測患者 30 天死亡風險的敏感性。各預測方法均具有較高的 NPV。各預測方法根據AUC 預測患者 30 天死亡風險的準確性見表 5 和圖 1。
表3
基于 CURB-65 評分的 CAP 風險分層對應的炎癥標志物水平
表4
各預測方法預測死亡風險的 SEN，SPE，PPV，NPV
3 討論
幾乎所有關于社區獲得性肺炎管理的重要決定均需圍繞初始嚴重性評價。本研究中兩種風險評分中更為嚴重的患者及死亡患者 PCT 水平均顯著增高，這點肯定了 PCT 在 CAP 分層及預后評估中的價值。PCT 預測患者 30 天死亡風險（AUC0.78）能力優于傳統炎癥標志物 CRP 和 WBC，這與既往的一些研究結果類似[14-16]，但其預測價值有限，與 PSI 評分及 CURB-65 評分相比并無優勢。
一些研究在不同程度上肯定了 PCT 在 CAP 死亡風險預測中的價值。Kasamatsu 等[17]報道在他的研究中應用半定量方法測定 PCT（界值為≥0.5 ng/ml）預測 CAP 患者 30 天死亡風險的曲線下面積（95%CI）為 0.80（0.70~0.90），這與本研究結果相似。一項來自德國 CAPNETZ 的研究報道了用 PCT 預測 CAP 患者死亡風險有較高準確性，且明顯優于 CRP 及 WBC，三者曲線下面積分別為（AUC 0.80，0.62，0.61），該研究包含門診及住院患者[18]。而 Fernandes 等[19]的研究顯示入院時 PCT 水平風險分層是預測細菌性 CAP 30 天死亡風險的極好指標。該研究針對細菌性 CAP，而相較局部和病毒感染來說，PCT 在細菌感染[20]尤其肺炎球菌病因[21]及膿毒癥中[22]的增加更為顯著，而引起 CAP 的主要病原體為肺炎鏈球菌、非典型病原體、病毒及其他經典細菌[23]，或許是該研究 PCT 預測價值較高的原因。另外一些研究認為 PCT 對 CAP 預后及死亡風險預測的價值有限而肯定了其他方面的作用。其中 Johansson 等[21]的研究認為高水平的 PCT 似乎是侵襲性疾病及肺炎球菌肺炎的良好標志物，而作為預測 CAP 嚴重性及預后的標志物顯得沒那么重要。另外 ProHOSP 研究表明對 CAP 死亡風險的預測，PCT 的的預測能力有限（AUC 0.60），并且也不能改善臨床風險評分，而其對不良事件的預測是有幫助的并且可改善臨床風險評分[24]。而一項西班牙研究發現 CRP 可改善臨床風險評分對死亡風險的預測，而不是 PCT[25]。
許多研究評價和比較了不同的風險評分。一些作者認為不同風險評分預測 CAP 死亡風險能力沒有顯著差異[26]，而其他人注意到不同的風險評分作為預測工具有不同的優勢和劣勢[8-9]。我們的研究顯示 CURB-65 及 PSI 預測 CAP 患者 30 天死亡風險的能力優于 PCT。各預測方法均有較高的 NPV，但 PPV 均較低，可以較好的鑒別死亡風險較低的患者，這與既往的一些研究結果一致。值得注意的一點是，在我們的研究中一些 PSI 評分≥ Ⅳ 的患者有較低的死亡風險，而一些 PCT 水平較低的患者仍然可能死亡。有研究指出，膿毒癥甚至是感染性休克可以見到較低水平的 PCT。本研究中約半數患者年齡超過 65 歲，反映出需要住院治療 CAP 患者多數年齡較大且合并癥較多。一方面死亡的患者合并癥較多，年齡較大，可能其沒有嚴重的感染存在，臨床風險評分對這部分患者的預后評估具有優勢。另一方面年齡在兩種風險評分占有較大權重，可能高估老年患者而低估年輕患者病情，而 PCT 可以反映患者炎癥反應程度。可見臨床風險評分與 PCT 各有利弊，分別從不同方面反映了影響肺炎患者預后的因素。因此我們評價了 PCT 與兩種臨床風險評分結合對 CAP 死亡風險的預測能力。我們的研究顯示 PCT 與風險評分結合可提高預測死亡風險的 SEN 及 NPV，其與 PSI 評分結合有較高的SEN（SEN 由 66.7% 到 91.7%）。Naderi等[27]推薦 PCT 結合 PSI 預測 CAP 患者死亡風險。
本研究有局限性：研究為單中心回顧性研究，研究的對象數量有限。病原學檢測陽性率較低，而不同病因導致的 CAP 其預后及 PCT 總體水平可能差別較大。入院 PCT 水平可能會錯過后續病情惡化；也并不一定能正確反映早期感染，如果患者入院前已接受抗生素治療且病歷中未予記錄。另外一些可能影響 PCT 水平的因素未被控制，包括菌血癥、膿毒癥、多器官功能障礙、肌酐清除率。
綜上所述，入院 PCT 水平在 CAP 嚴重性分層及預后評估中有一定價值且優于傳統炎癥標志物，可以較好的鑒別死亡風險較低的患者。與兩種風險評分（CURB-65，PSI）相比，預測 CAP 患者 30 天死亡風險并無優勢。我們不推薦 PCT 單獨應用于 CAP 的預后評估。另外需要重點需強調的是決定預后的主要因素包括呼吸衰竭、膿毒癥相關的器官功能障礙和不穩定的合并癥。在患者管理中應主要依據臨床判斷，而生物標志物在指導臨床決策中可以提供額外的信息，但不能被孤立的應用。有選擇性的應用 PCT 作為現有風險評分的補充可以提高預測死亡風險的 SEN及 NPV 值。需開展大規模前瞻性臨床研究進一步探索 PCT 在 CAP 預后評估中的附加價值。
·讀者·作者·編者·
關于網上投稿系統中通信作者的說明
1. 在網上投稿系統中的通信作者是負責對該篇文章進行一切處理的人, 主要與編輯部溝通、聯系, 包括: 稿件的退改,清樣的處理等, 因此, 請作者在投稿時慎重選取通信作者, 特別是代投稿件, 必須能保證編輯部的聯系。未注明通信作者的稿件, 我刊默認第一作者為通信作者。
2. 我刊一般在文章首頁左下角標注通信作者和通信作者的 Email, 這里的通信作者通常是對該篇文章負責的人。如果讀者看到該文章有興趣或有需要聯系的, 可以與文章中留下的通信作者或者第一作者聯系。該通信作者可以是第一作者, 也可以不是第一作者。
本刊編輯部
