引用本文： 李穎, 劉浪, 張曉華, 羅光明, 嚴薇, 楊龍. 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子吸入治療復發性肺泡蛋白沉積癥三例報告. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(3): 271-273. doi: 10.7507/1671-6205.201608008 復制
肺泡蛋白沉積癥（PAP）是肺泡腔大量沉積磷脂蛋白樣物質為特征的間質性肺疾病，目前最直接有效的治療方法是大容量全肺灌洗，但大多數患者需要反復灌洗，人們用重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為新的治療手段，證明有一定的療效[1]。目前有關 GM-CSF 霧化吸入治療 PAP 的報道尚不多，我們應用霧化吸入 GM-CSF 治療 3 例經過肺灌洗治療后復發的 PAP 患者，現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 對象
我院 2015 年 4 月至 2016 年 4 月對經全肺大容量肺灌洗后復發性 PAP 予以霧化吸入 GM-CSF 治療的 3 例患者。其中，男 1 例，女 2 例；年齡 42～48 歲，平均年齡 45.6 歲。患者均經支氣管鏡肺活檢取得肺組織，組織病理學明確診斷為 PAP。2 例女性患者均為家庭主婦，1 例男性患者為司機。3 例患者均無特殊病史。3 例患者均表現為咳嗽，2 例以干咳為主，1 例咳少許白色泡沫痰，3 例均有明顯的進展性呼吸困難。入院查體：呼吸急促，唇發紺，雙肺呼吸音降低，未聞及明顯干濕羅音。輔助檢查：3 例患者的肺部 CT 均表現為雙肺磨玻璃影、地圖征樣改變。肺功能檢查顯示 3 例為中度-重度通氣功能障礙及彌散功能障礙。血氣分析結果示 2 例呼吸衰竭，1 例低氧血癥。肺穿刺活檢結果示部分肺泡腔內可見蛋白樣物質，過碘酸希夫（PAS）染色陽性。
1.2 方法
3 例患者確診為 PAP 后均接受全麻下大容量全肺灌洗術，但治療后復發。經過患者本人簽署知情同意書，予以 GM-CSF 霧化吸入治療。方案為：GM-CSF 150 μg 霧化吸入，2 次/d，持續 8 d，每 2 周為 1 個療程，連續 6 個療程；然后 150 μg 霧化吸入，1 次/d，持續 4 d，每 2 周為 1 個療程，連續 6 個療程，總療程為 24 周[2]。治療期間記錄不良反應，隨訪時間為總療程結束后停藥 6 個月以上。
2 結果
2.1 臨床表現
經過霧化吸入 GM-CSF 治療后，3 例患者的咳嗽、氣促癥狀均明顯緩解，口唇發紺癥狀消失，呼吸平穩。
2.2 輔助檢查
3 例患者的動脈血氧分壓（PaO 2）、肺功能均有明顯的提高。具體結果見表 1。肺部影像學顯示雙肺磨玻璃影、地圖征較治療前明顯吸收。結果見圖 1～3。
表1
3 例患者治療前后 PaO
2 及肺功能對比
圖1
病例 1 胸部 CT 像 a. 治療前。顯示雙肺明顯的磨玻璃影、地圖征樣改變。 b. 總療程結束并停藥 6 個月后。磨玻璃影、地圖征樣改變較治療前明顯減少
圖2
病例 2 胸部 CT 像 a. 治療前。顯示雙肺明顯的磨玻璃影、地圖征樣改變。 b. 總療程結束并停藥 6 個月后。磨玻璃影、地圖征樣改變較治療前明顯減少
圖3
病例 3 胸部 CT 像 a. 治療前。顯示雙肺明顯的磨玻璃影、地圖征樣改變。 b. 總療程結束并停藥 6 個月后。磨玻璃影、地圖征樣改變較治療前明顯減少
2.3 不良反應與隨訪
在治療期間，3 例患者均未出現發熱、寒戰、惡心、皮疹、胸痛、骨痛、腹瀉和白細胞升高等不良反應。療程結束并停藥 6 個月后隨訪，患者病情穩定，治療效果明顯。
3 討論
PAP 的病因目前尚未完全清楚，臨床上可分為先天性、自身免疫性和繼發性[3]。近年來學者們認識到 GM-CSF 抗體在 PAP 的發病機制中起重要作用，GM-CSF 或其受體的缺乏可使動物出現與 PAP 患者相似的肺部病理改變[4]。我們對 3 例確診為 PAP 且通過大容量全肺灌洗又復發的患者予以霧化吸入 GM-CSF 治療，結果顯示治療后患者咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀明顯減輕，肺部 CT 顯示兩肺斑片狀磨玻璃陰影明顯減少，PaO 2 和肺功能均明顯改善。
目前 PAP 的治療方法主要是大容量全肺灌洗，通過物理性清除肺泡內脂蛋白樣物質，從而改善患者的癥狀、提高肺通氣功能和彌散功能，但肺灌洗只是物理清除類脂蛋白的方法，治療有效，但容易復發[5]。近年來，隨著學者發現 GM-CSF 在 PAP 發病機制中的作用后，GM-CSF 治療 PAP 的報道也增多。國內外的病例報道主要是皮下注射 GM-CSF[6-8]，Venkateshiah 等[8]予以皮下注射的臨床研究結果顯示有效率達 48%。高天敏[9]采用大容量全肺灌洗聯合皮下注射 GM-CSF 治療 PAP 也收到良好的效果。Wylam 等[10]回顧性分析了 12 例接受吸入 GM-CSF 治療的 PAP 患者，結果顯示應用吸入 GM-CSF 治療的有效率達 91%。Tazawa 等[2]開展了多中心前瞻性的研究，35 例患者中，24 例獲得臨床緩解，有效率達 68%。郭文亮等[11]報道 1 例霧化吸入 GM-CSF 治療 PAP，臨床效果顯著。陳紅波等[12]報道 1 例患者霧化吸入 GM-CSF 治療后肺部 HRCT 顯示病灶 90% 吸收，隨訪 14 個月病情穩定，治療過程中以及治療后均沒有發生任何不良反應。本組 3 例 PAP 患者霧化吸入 GM-CSF 6 個月，獲得了良好的臨床效果，并且停藥 6 個月后病情仍穩定。
GM-CSF 主要是針對 GM-CSF 抗體陽性的特發性 PAP 患者，本組 3 例患者因設備限制而未能進行 GM-CSF 抗體檢測，但均排除了繼發性因素且是大容量肺灌洗治療后復發者，因此給予了 GM-CSF 霧化吸入治療并獲得了較好的治療效果。這表明，復發性 PAP 患者可選擇霧化吸入 GM-CSF，但其遠期效果以及復發性還有待進一步觀察，需要大樣本研究。
肺泡蛋白沉積癥（PAP）是肺泡腔大量沉積磷脂蛋白樣物質為特征的間質性肺疾病，目前最直接有效的治療方法是大容量全肺灌洗，但大多數患者需要反復灌洗，人們用重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為新的治療手段，證明有一定的療效[1]。目前有關 GM-CSF 霧化吸入治療 PAP 的報道尚不多，我們應用霧化吸入 GM-CSF 治療 3 例經過肺灌洗治療后復發的 PAP 患者，現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 對象
我院 2015 年 4 月至 2016 年 4 月對經全肺大容量肺灌洗后復發性 PAP 予以霧化吸入 GM-CSF 治療的 3 例患者。其中，男 1 例，女 2 例；年齡 42～48 歲，平均年齡 45.6 歲。患者均經支氣管鏡肺活檢取得肺組織，組織病理學明確診斷為 PAP。2 例女性患者均為家庭主婦，1 例男性患者為司機。3 例患者均無特殊病史。3 例患者均表現為咳嗽，2 例以干咳為主，1 例咳少許白色泡沫痰，3 例均有明顯的進展性呼吸困難。入院查體：呼吸急促，唇發紺，雙肺呼吸音降低，未聞及明顯干濕羅音。輔助檢查：3 例患者的肺部 CT 均表現為雙肺磨玻璃影、地圖征樣改變。肺功能檢查顯示 3 例為中度-重度通氣功能障礙及彌散功能障礙。血氣分析結果示 2 例呼吸衰竭，1 例低氧血癥。肺穿刺活檢結果示部分肺泡腔內可見蛋白樣物質，過碘酸希夫（PAS）染色陽性。
1.2 方法
3 例患者確診為 PAP 后均接受全麻下大容量全肺灌洗術，但治療后復發。經過患者本人簽署知情同意書，予以 GM-CSF 霧化吸入治療。方案為：GM-CSF 150 μg 霧化吸入，2 次/d，持續 8 d，每 2 周為 1 個療程，連續 6 個療程；然后 150 μg 霧化吸入，1 次/d，持續 4 d，每 2 周為 1 個療程，連續 6 個療程，總療程為 24 周[2]。治療期間記錄不良反應，隨訪時間為總療程結束后停藥 6 個月以上。
2 結果
2.1 臨床表現
經過霧化吸入 GM-CSF 治療后，3 例患者的咳嗽、氣促癥狀均明顯緩解，口唇發紺癥狀消失，呼吸平穩。
2.2 輔助檢查
3 例患者的動脈血氧分壓（PaO 2）、肺功能均有明顯的提高。具體結果見表 1。肺部影像學顯示雙肺磨玻璃影、地圖征較治療前明顯吸收。結果見圖 1～3。
表1
3 例患者治療前后 PaO
2 及肺功能對比
圖1
病例 1 胸部 CT 像 a. 治療前。顯示雙肺明顯的磨玻璃影、地圖征樣改變。 b. 總療程結束并停藥 6 個月后。磨玻璃影、地圖征樣改變較治療前明顯減少
圖2
病例 2 胸部 CT 像 a. 治療前。顯示雙肺明顯的磨玻璃影、地圖征樣改變。 b. 總療程結束并停藥 6 個月后。磨玻璃影、地圖征樣改變較治療前明顯減少
圖3
病例 3 胸部 CT 像 a. 治療前。顯示雙肺明顯的磨玻璃影、地圖征樣改變。 b. 總療程結束并停藥 6 個月后。磨玻璃影、地圖征樣改變較治療前明顯減少
2.3 不良反應與隨訪
在治療期間，3 例患者均未出現發熱、寒戰、惡心、皮疹、胸痛、骨痛、腹瀉和白細胞升高等不良反應。療程結束并停藥 6 個月后隨訪，患者病情穩定，治療效果明顯。
3 討論
PAP 的病因目前尚未完全清楚，臨床上可分為先天性、自身免疫性和繼發性[3]。近年來學者們認識到 GM-CSF 抗體在 PAP 的發病機制中起重要作用，GM-CSF 或其受體的缺乏可使動物出現與 PAP 患者相似的肺部病理改變[4]。我們對 3 例確診為 PAP 且通過大容量全肺灌洗又復發的患者予以霧化吸入 GM-CSF 治療，結果顯示治療后患者咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀明顯減輕，肺部 CT 顯示兩肺斑片狀磨玻璃陰影明顯減少，PaO 2 和肺功能均明顯改善。
目前 PAP 的治療方法主要是大容量全肺灌洗，通過物理性清除肺泡內脂蛋白樣物質，從而改善患者的癥狀、提高肺通氣功能和彌散功能，但肺灌洗只是物理清除類脂蛋白的方法，治療有效，但容易復發[5]。近年來，隨著學者發現 GM-CSF 在 PAP 發病機制中的作用后，GM-CSF 治療 PAP 的報道也增多。國內外的病例報道主要是皮下注射 GM-CSF[6-8]，Venkateshiah 等[8]予以皮下注射的臨床研究結果顯示有效率達 48%。高天敏[9]采用大容量全肺灌洗聯合皮下注射 GM-CSF 治療 PAP 也收到良好的效果。Wylam 等[10]回顧性分析了 12 例接受吸入 GM-CSF 治療的 PAP 患者，結果顯示應用吸入 GM-CSF 治療的有效率達 91%。Tazawa 等[2]開展了多中心前瞻性的研究，35 例患者中，24 例獲得臨床緩解，有效率達 68%。郭文亮等[11]報道 1 例霧化吸入 GM-CSF 治療 PAP，臨床效果顯著。陳紅波等[12]報道 1 例患者霧化吸入 GM-CSF 治療后肺部 HRCT 顯示病灶 90% 吸收，隨訪 14 個月病情穩定，治療過程中以及治療后均沒有發生任何不良反應。本組 3 例 PAP 患者霧化吸入 GM-CSF 6 個月，獲得了良好的臨床效果，并且停藥 6 個月后病情仍穩定。
GM-CSF 主要是針對 GM-CSF 抗體陽性的特發性 PAP 患者，本組 3 例患者因設備限制而未能進行 GM-CSF 抗體檢測，但均排除了繼發性因素且是大容量肺灌洗治療后復發者，因此給予了 GM-CSF 霧化吸入治療并獲得了較好的治療效果。這表明，復發性 PAP 患者可選擇霧化吸入 GM-CSF，但其遠期效果以及復發性還有待進一步觀察，需要大樣本研究。
