引用本文： 賓雁飛, 何志義, 鐘小寧. 大環內酯類藥物在慢性氣道炎癥性疾病中的作用與爭議. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(6): 622-626. doi: 10.7507/1671-6205.201608002 復制
大環內酯類藥物是從鏈霉菌分離出來的一類抗生素，現有資料表明其不僅具有抗生素作用，同時具有抗炎癥和免疫調節作用，尤其是抑制中性粒細胞及巨噬細胞的功能與活性[1]。從 20 世紀 80 年代紅霉素成功應用于彌漫性泛細支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）以來，大環內酯類抗炎癥作用引起人們的重視，并擴展到其他慢性肺部炎癥性疾病如慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管擴張癥及支氣管哮喘的治療中[1]。但其具體的抗炎作用機制仍不清楚，而且其長期應用可能會促進耐藥性以及心律失常[2]。因此，在慢性氣道炎癥性疾病長期應用大環內酯類藥物仍有爭議。現就近年來發表的隨機、雙盲及對照研究（randomized controlled trial，RCT）做一綜述，評估大環內酯類藥物在慢性氣道炎癥性疾病的應用。
1 大環內酯類藥物抗炎、免疫調節作用相關基礎研究
早期研究發現，大環內酯類藥物的作用主要表現在減少氣道黏液的產生，通過減少促炎因子、趨化因子及各種黏附分子的產生從而減少氣道中性粒細胞、巨噬細胞在氣道的聚集發揮抗炎作用[3]。動物實驗顯示，在香煙煙霧暴露所致的大鼠肺氣腫模型中，紅霉素干預能減輕香煙煙霧暴露導致的大鼠氣道、肺實質、肺血管炎癥及肺氣腫的嚴重程度，進一步研究發現這些紅霉素干預的大鼠支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞等炎癥細胞較單純香煙煙霧暴露大鼠明顯減少，同時肺內基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9、白細胞介素（interleukin，IL）-6 等多種炎癥介質亦減少[4-6]。體外研究發現，紅霉素能通過抑制 H2O2 誘導的人支氣管上皮細胞轉錄因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）、激活蛋白-1（activator protein 1，AP-1）活性，從而發揮抗炎作用[7]。與支氣管哮喘相比，慢阻肺患者存在激素抵抗現象，使用大劑量的糖皮質激素并不能控制慢阻肺患者的肺部炎癥，這種激素抵抗現象可能是由于吸煙狀態下，通過氧化應激及硝酸鹽的作用活化 NF-κB 及 PI3K，從而使組蛋白去乙酰化酶 2（histone deacetylases 2，HDAC2）的表達減少及活性降低所致[8]。最近我們的研究發現，紅霉素可以減少香煙提取物刺激人巨噬細胞 NF-κB 表達，從而使 HDAC2 的表達及活性有所恢復[9]。此外，有研究表明，新型的大環內酯類藥物可以恢復慢性氣道炎癥性疾病巨噬細胞的吞噬功能，從而產生抗炎作用[10]。以上基礎研究表明，大環內酯類藥物具有抗炎效應，同時具有免疫調節功能[9, 11]。
2 對 DPB 的作用
DPB 以呼吸性細支氣管炎癥為主要病變特點，其病理特征為呼吸性細支氣管的慢性炎癥，中性粒細胞大量積聚與激活，細支氣管壁增厚，管壁單核及中性粒細胞浸潤，間質中可見泡沫樣巨噬細胞。大環內酯類藥物可以明顯改善 DPB 患者的癥狀、提高生活質量及改善預后，1983 年 DPB 患者 5 年生存率只有 62%，長期小劑量應用紅霉素后，1995 年 5 年生存率則達到 94%[12]。應用 600 mg/d 紅霉素 1 個月后，支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子 IL-8 的含量及中性粒細胞的數量明顯減少，對綠膿桿菌抗菌活性則未受到影響，同時紅霉素在血漿和痰液中的最大濃度低于最低抑菌濃度（病原菌流感嗜血桿菌和綠膿桿菌），該觀察表明紅霉素在 DPB 中的作用并非抗細菌作用[13]。目前的證據顯示大環內酯類藥物可以明顯改善患者的臨床癥狀及減少死亡率[14-16]。但是這些已知的研究多是回顧性的，并沒有較多規范的 RCT 研究。這是由于大環內酯類藥物目前是治療 DPB 的首選藥物，因此不太可能開展隨機、雙盲臨床研究，這種研究也不符合醫學倫理。
3 對慢阻肺的作用
慢阻肺的病理特征是氣道及肺部的慢性炎癥，其炎癥特點是以中性粒細胞及巨噬細胞的浸潤為主。大環內酯類藥物可以明顯減少中性粒細胞炎癥介質的釋放，因此理論上對于控制慢阻肺的慢性炎癥應有所幫助。近年來多個 RCT 研究顯示大環內酯類藥物對控制慢阻肺急性加重有著明確的效果。2008 年 Seemungal 等[17]的 RCT 研究觀察了 109 例慢阻肺患者，應用紅霉素 500 mg/d 1 年時間，紅霉素組中慢阻肺急性加重次數減少了 35%，而患者的肺功能（FEV1）及血、痰中的炎癥介質（IL-6、IL-8、C 反應蛋白）沒有受到影響，同時長期應用紅霉素不影響呼吸道細菌定植。隨后我們的 RCT 研究觀察了 31 例慢阻肺患者，應用紅霉素（125 mg，3 次/d）6 個月后，能夠減輕慢阻肺的急性加重，同時能夠降低痰中中性粒細胞彈性蛋白酶水平及中性粒細胞數目[18]。更大型的 RCT 研究觀察了阿奇霉素 250 mg/d 應用 1 年對慢阻肺的影響，其中對照組 572 例，阿奇霉素組 570 例，阿奇霉素組 1 年里出現的急性加重次數減輕了 27%（阿奇霉素為 1.48 次，對照組為 1.83 次），阿奇霉素組生活質量有所提高（SGT 問卷），兩組在死亡率方面并沒有差異[19]。在耐藥性方面，研究者觀察到阿奇霉素組中呼吸道細菌定植明顯減少，但定植菌中存在著明顯的耐藥出現，同時聽力有所減退者比對照組多 5%。
以上研究顯示大環內酯類藥物能夠減輕慢阻肺的急性加重。針對頻繁加重（既往每年急性加重 3 次以上）慢阻肺患者應用 1 年時間的阿奇霉素（500 mg/d，每周 3 次），其中對照組 45 例，阿奇霉素 47 例，結果顯示阿奇霉素能夠減輕頻繁加重的慢阻肺患者的急性發作頻率（1.94 比 3.22），明顯延遲了第一次加重的時間（對照組為 59 d，阿奇霉素組為 130 d）[20]。小樣本量的痰培養結果顯示患者對大環內酯藥物細菌耐藥性方面沒有明顯改變，在藥物不良反應方面阿奇霉素組主要為腹瀉（19%），對照組則為 2%，未發現阿奇霉素對心臟的不良反應[20]。
大環內酯類藥物能夠減輕慢阻肺的急性發作，其作用機制考慮與抑制氣道與肺部炎癥反應及減輕炎癥介質釋放有關。近期研究顯示大環內酯類藥物可以增強氧化應激下巨噬細胞 HDAC2 的活性，減輕炎癥細胞對糖皮質激素的抵抗，從而起到抗炎癥作用[21]。大環內酯類藥物在慢阻肺的作用受到越來越多的專家關注。在 2015 年美國和加拿大胸科協會頒布的有關預防慢阻肺急性加重指南里推薦對于中-重度慢阻肺患者在過去一年里有 1 次或以上中、重度的急性加重建議長期應用大環內酯類藥物[22]。
4 對支氣管擴張癥的作用
支氣管擴張癥是一種由于氣道反復感染及炎癥導致支氣管壁呈現進行性、不可逆的擴張，結締組織疏松。支氣管擴張癥氣道炎癥是以中性粒細胞浸潤為主的炎癥。最近發表的 RCT 研究顯示，紅霉素及阿奇霉素均可以減輕支氣管擴張癥患者的急性加重。
Wong 等[23]對 141 例支氣管擴張癥患者（對照組 70 例，阿奇霉素組 71 例）給予阿奇霉素（500 mg，每周 3 次）6 個月，阿奇霉素組可以明顯減輕支氣管擴張癥患者急性加重的次數（0.50 次比 1.57 次），對肺功能、生活質量（SGRQ 積分）則沒有影響。他們認為阿奇霉素可以作為治療支氣管擴張癥的新的選擇，并強調輕度的沒有急性加重的支氣管擴張癥患者并不是阿奇霉素長期治療的適應證。2013 年 JAMA 同期刊登的 2 篇論著探討了長期應用大環內酯類（阿奇霉素及紅霉素）對支氣管擴張癥患者的影響，Altenburg 等[24]篩選在過去的一年里有 3 次以上呼吸道感染的支氣管擴張癥患者（阿奇霉素組 43 例，對照組 40 例），應用阿奇霉素 250 mg/d 12 個月，結果顯示對照組中有 80% 的患者有 1 次以上的急性加重，而阿奇霉素組則為 46%，阿奇霉素組平均急性加重次數為 0，對照組則為 2。在對肺功能的研究顯示，阿奇霉素組肺功能每三個月會增長 1.03%，而對照組則每三個月會下降 0.10%，具有明顯差異。對大環內酯類的耐藥性方面阿奇霉素組的耐藥性明顯高于對照組（88% 比 26%）。作者認為長期應用阿奇霉素可以減低支氣管擴張癥患者的感染次數，由此改善生活質量并能減少死亡率。另外一篇 RCT 研究觀察了為期 12 個月紅霉素 400 mg/d 對支氣管擴張癥患者（對照組 58 例，紅霉素組 59 例）的影響，入組的支氣管患者是在過去的一年中有 2 次以上的頻繁發作急性加重者，重點觀察是紅霉素對急性加重及耐藥性的影響，研究顯示紅霉素組急性加重次數較對照組明顯減少（1.29 次比 1.97 次），24 小時痰量減少及肺功能亦有一定程度改善，但紅霉素組明顯增加了鼻咽部鏈球菌對大環內酯類藥物的耐藥[25]。Gao 等[26]的系統評價顯示成人及兒童中的支氣管擴張癥患者應用大環內酯類藥物均可以減輕急性加重次數，在成人中還可以提高生活質量和肺功能。
以上研究證實了長期應用大環內酯類藥物對于支氣管擴張癥患者的有效性，尤其適用于有著多次急性加重的患者，同時部分研究證實其肺功能有所改善。我們的研究顯示支氣管患者應用羅紅霉素及鹽酸氨溴索 6 個月后，胸部 CT 影像學支氣管擴張程度亦有所改善[27]。大環內酯類藥物能夠改善肺功能及支氣管擴張的程度，這些將對支氣管擴張癥患者的治療具有積極的意義。
5 對支氣管哮喘的作用
支氣管哮喘是以淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤為主慢性氣道炎癥性疾病，大環內酯類藥物在慢阻肺、支氣管擴張癥中性粒細胞浸潤為主的肺部炎癥取得了良好的療效，對以淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤為主的支氣管哮喘是否有效尚不得而知。
吸煙可以明顯加重哮喘患者癥狀，大環內酯類藥物對吸煙引起的慢阻肺有效，但對吸煙的哮喘患者的作用尚不明確。Cameron 等[28]選擇目前吸煙的輕中度哮喘患者并將其隨機分為阿奇霉素組（35 例）及對照組（36 例），給予阿奇霉素 250 mg/d 12 周后觀察峰流速（peak expiratory flow，PEF）和患者的生活質量，結果顯示兩組在 PEF 和生活質量并沒有差別，顯示阿奇霉素對目前吸煙的輕中度哮喘并沒有影響。在對重度哮喘的患者亦有同樣的結果，重度哮喘患者被隨機分為阿奇霉素組（55 例）、對照組（54 例），阿奇霉素組給予阿奇霉素（250 mg，每周 3 次）6 個月時間，重度哮喘患者中通常對激素并不敏感，結果顯示阿奇霉素組在急性加重以及呼吸道感染方面同對照組沒有明顯差異，但在亞組分析中顯示，以血嗜酸性粒細胞≤200/μl 為界限，分為非嗜酸性粒細胞組與嗜酸性粒細胞組進行對比，阿奇霉素可明顯減輕非嗜酸性粒細胞哮喘患者的急性發作（0.44 次比 1.03 次），在不良反應方面鼻咽部鏈球菌對大環內酯類藥物耐藥性明顯增加[29]。Hahn 等[30]觀察了阿奇霉素對持續哮喘的患者（阿奇霉素 38 例、對照組 37 例）的影響，應用 3 個月的阿奇霉素（250 mg/d），之后隨訪 9 個月，觀察 PEF 變化及生活質量，結果顯示：兩組在哮喘癥狀和生活質量上并無區別，但對于重度持續哮喘患者阿奇霉素可以明顯提高癥狀及生活質量，提示對于重度哮喘阿奇霉素是有效的。
大環內酯類藥物對于在哮喘的 RCT 研究結果不盡相同，因此在支氣管哮喘患者應用并沒有被得到認可，然而也許對于一些控制不佳的重度非嗜酸性粒細胞（中性粒細胞）哮喘有效，由于哮喘是一個異質性疾病，這有可能和哮喘的不同亞型有關，需要進一步臨床研究證據支持[31]。
6 長期應用大環內酯類藥物的不良反應
大環內酯類藥物最主要的心臟不良反應包括尖端扭轉型室性心動過速及 QT 間期延長。Ray 等[32]回顧分析了 1992～2006 年美國處方應用阿奇霉素的患者，在 5 d 的阿奇霉素治療過程中，相對于其他抗生素治療其心血管死亡率方面有輕微但有統計學意義的增加，作者估計在每一百萬應用阿奇霉素的患者中，可能會增加 47 例相關的心血管死亡發生，在已有心血管基礎疾病的患者應用阿奇霉素其心血管死亡發生的概率可達到每百萬人 234 例。據此美國食品藥品監督管理局發出警告并更新了藥物說明，強調了阿奇霉素可以引起心電活動異常[33]。近期亦有較多的研究提出了不同的意見，Mortensen 等[34]回顧了 2002～2012 年間應用阿奇霉素和其他抗生素對 65 歲以上住院的肺炎患者，兩組采用傾向性配比原則，其中阿奇霉素組、其他抗生素組均為 31 863 例，結果顯示：應用 5 d 阿奇霉素的老年患者的 90 d 后死亡率明顯低于其他抗生素組，但阿奇霉素組出現心肌梗死的概率輕微增高，在心律失常及心功能不全方面兩者沒有差異。另外一項前瞻性研究調查了 1997～2010 年 16～64 歲患者應用阿奇霉素或青霉素 V 的患者，和未用抗生素組相比，應用 5 d 的口服阿奇霉素的心血管死亡率明顯增加，但和青霉素比較阿奇霉素組心血管死亡率并沒有明顯增加[35]。相對于前兩項回顧性研究，此項前瞻性研究相對更有說服力。
有研究表明大多數應用大環內酯類的發生心血管事件的患者主要是與心臟疾病本身及其合并用藥有關，大環內酯類藥物可以抑制細胞色素 P450 同工酶代謝，致血清中如胺碘酮、華法令及他汀類藥物濃度明顯增加[36]。Justo 等[37]研究了 2005 年之前 PUBMED 數據庫中報道的抗生素引起的尖端扭轉型室性心動過速病例，在 78 例中有 50 例（64%）是與大環內酯類有關，在這 50 例中有 37 例（74%）在其病歷或心電圖記錄中存在兩種以上尖端扭轉型室性心動過速的高危因素。有學者認為存在危險因素同時使用阿奇霉素其發生心血管事件的概率增加了 24 倍，在應用阿奇霉素時應選擇合適的沒有危險因素的患者，同時在治療前后都應做心電圖以觀察 QT 時間是減少心血管事件的重要環節[38]。
目前文獻顯示應用大患內酯類藥物出現的心臟不良反應的患者較多是合并有其他因素，建議在給患者應用時應充分評估心臟的基礎狀況及其合并用藥情況[38]。目前發表的大多數文獻都是在探討大環內酯類藥物在抗感染時發生心血管事件的危險性，同時是短期應用，對于其在慢性氣道炎癥性疾病中其心血管危險性尚有待進一步觀察。從目前的 RCT 報道來看，尚沒有文獻顯示其發生心血管事件概率明顯增高，這可能與在入組中已篩除了相關合并因素有關。
7 結語
大環內酯類藥物在慢性氣道炎癥性疾病中的抗炎癥和免疫調節作用逐步被人們認識，從現有的證據來看，大環內酯類藥物在 DPB 中已作為一線治療用藥，可以明顯減輕支氣管擴張癥和慢阻肺的急性加重，使患者受益。目前尚未有明確證據支持其在支氣管哮喘患者中應用，但對一些非嗜酸性粒細胞哮喘患者阿奇霉素有可能使患者受益。同時在慢性氣道炎癥性疾病中長期應用大環內酯類藥物需要注意其心臟不良反應。
大環內酯類藥物是從鏈霉菌分離出來的一類抗生素，現有資料表明其不僅具有抗生素作用，同時具有抗炎癥和免疫調節作用，尤其是抑制中性粒細胞及巨噬細胞的功能與活性[1]。從 20 世紀 80 年代紅霉素成功應用于彌漫性泛細支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）以來，大環內酯類抗炎癥作用引起人們的重視，并擴展到其他慢性肺部炎癥性疾病如慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、支氣管擴張癥及支氣管哮喘的治療中[1]。但其具體的抗炎作用機制仍不清楚，而且其長期應用可能會促進耐藥性以及心律失常[2]。因此，在慢性氣道炎癥性疾病長期應用大環內酯類藥物仍有爭議。現就近年來發表的隨機、雙盲及對照研究（randomized controlled trial，RCT）做一綜述，評估大環內酯類藥物在慢性氣道炎癥性疾病的應用。
1 大環內酯類藥物抗炎、免疫調節作用相關基礎研究
早期研究發現，大環內酯類藥物的作用主要表現在減少氣道黏液的產生，通過減少促炎因子、趨化因子及各種黏附分子的產生從而減少氣道中性粒細胞、巨噬細胞在氣道的聚集發揮抗炎作用[3]。動物實驗顯示，在香煙煙霧暴露所致的大鼠肺氣腫模型中，紅霉素干預能減輕香煙煙霧暴露導致的大鼠氣道、肺實質、肺血管炎癥及肺氣腫的嚴重程度，進一步研究發現這些紅霉素干預的大鼠支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞等炎癥細胞較單純香煙煙霧暴露大鼠明顯減少，同時肺內基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9、白細胞介素（interleukin，IL）-6 等多種炎癥介質亦減少[4-6]。體外研究發現，紅霉素能通過抑制 H2O2 誘導的人支氣管上皮細胞轉錄因子核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）、激活蛋白-1（activator protein 1，AP-1）活性，從而發揮抗炎作用[7]。與支氣管哮喘相比，慢阻肺患者存在激素抵抗現象，使用大劑量的糖皮質激素并不能控制慢阻肺患者的肺部炎癥，這種激素抵抗現象可能是由于吸煙狀態下，通過氧化應激及硝酸鹽的作用活化 NF-κB 及 PI3K，從而使組蛋白去乙酰化酶 2（histone deacetylases 2，HDAC2）的表達減少及活性降低所致[8]。最近我們的研究發現，紅霉素可以減少香煙提取物刺激人巨噬細胞 NF-κB 表達，從而使 HDAC2 的表達及活性有所恢復[9]。此外，有研究表明，新型的大環內酯類藥物可以恢復慢性氣道炎癥性疾病巨噬細胞的吞噬功能，從而產生抗炎作用[10]。以上基礎研究表明，大環內酯類藥物具有抗炎效應，同時具有免疫調節功能[9, 11]。
2 對 DPB 的作用
DPB 以呼吸性細支氣管炎癥為主要病變特點，其病理特征為呼吸性細支氣管的慢性炎癥，中性粒細胞大量積聚與激活，細支氣管壁增厚，管壁單核及中性粒細胞浸潤，間質中可見泡沫樣巨噬細胞。大環內酯類藥物可以明顯改善 DPB 患者的癥狀、提高生活質量及改善預后，1983 年 DPB 患者 5 年生存率只有 62%，長期小劑量應用紅霉素后，1995 年 5 年生存率則達到 94%[12]。應用 600 mg/d 紅霉素 1 個月后，支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子 IL-8 的含量及中性粒細胞的數量明顯減少，對綠膿桿菌抗菌活性則未受到影響，同時紅霉素在血漿和痰液中的最大濃度低于最低抑菌濃度（病原菌流感嗜血桿菌和綠膿桿菌），該觀察表明紅霉素在 DPB 中的作用并非抗細菌作用[13]。目前的證據顯示大環內酯類藥物可以明顯改善患者的臨床癥狀及減少死亡率[14-16]。但是這些已知的研究多是回顧性的，并沒有較多規范的 RCT 研究。這是由于大環內酯類藥物目前是治療 DPB 的首選藥物，因此不太可能開展隨機、雙盲臨床研究，這種研究也不符合醫學倫理。
3 對慢阻肺的作用
慢阻肺的病理特征是氣道及肺部的慢性炎癥，其炎癥特點是以中性粒細胞及巨噬細胞的浸潤為主。大環內酯類藥物可以明顯減少中性粒細胞炎癥介質的釋放，因此理論上對于控制慢阻肺的慢性炎癥應有所幫助。近年來多個 RCT 研究顯示大環內酯類藥物對控制慢阻肺急性加重有著明確的效果。2008 年 Seemungal 等[17]的 RCT 研究觀察了 109 例慢阻肺患者，應用紅霉素 500 mg/d 1 年時間，紅霉素組中慢阻肺急性加重次數減少了 35%，而患者的肺功能（FEV1）及血、痰中的炎癥介質（IL-6、IL-8、C 反應蛋白）沒有受到影響，同時長期應用紅霉素不影響呼吸道細菌定植。隨后我們的 RCT 研究觀察了 31 例慢阻肺患者，應用紅霉素（125 mg，3 次/d）6 個月后，能夠減輕慢阻肺的急性加重，同時能夠降低痰中中性粒細胞彈性蛋白酶水平及中性粒細胞數目[18]。更大型的 RCT 研究觀察了阿奇霉素 250 mg/d 應用 1 年對慢阻肺的影響，其中對照組 572 例，阿奇霉素組 570 例，阿奇霉素組 1 年里出現的急性加重次數減輕了 27%（阿奇霉素為 1.48 次，對照組為 1.83 次），阿奇霉素組生活質量有所提高（SGT 問卷），兩組在死亡率方面并沒有差異[19]。在耐藥性方面，研究者觀察到阿奇霉素組中呼吸道細菌定植明顯減少，但定植菌中存在著明顯的耐藥出現，同時聽力有所減退者比對照組多 5%。
以上研究顯示大環內酯類藥物能夠減輕慢阻肺的急性加重。針對頻繁加重（既往每年急性加重 3 次以上）慢阻肺患者應用 1 年時間的阿奇霉素（500 mg/d，每周 3 次），其中對照組 45 例，阿奇霉素 47 例，結果顯示阿奇霉素能夠減輕頻繁加重的慢阻肺患者的急性發作頻率（1.94 比 3.22），明顯延遲了第一次加重的時間（對照組為 59 d，阿奇霉素組為 130 d）[20]。小樣本量的痰培養結果顯示患者對大環內酯藥物細菌耐藥性方面沒有明顯改變，在藥物不良反應方面阿奇霉素組主要為腹瀉（19%），對照組則為 2%，未發現阿奇霉素對心臟的不良反應[20]。
大環內酯類藥物能夠減輕慢阻肺的急性發作，其作用機制考慮與抑制氣道與肺部炎癥反應及減輕炎癥介質釋放有關。近期研究顯示大環內酯類藥物可以增強氧化應激下巨噬細胞 HDAC2 的活性，減輕炎癥細胞對糖皮質激素的抵抗，從而起到抗炎癥作用[21]。大環內酯類藥物在慢阻肺的作用受到越來越多的專家關注。在 2015 年美國和加拿大胸科協會頒布的有關預防慢阻肺急性加重指南里推薦對于中-重度慢阻肺患者在過去一年里有 1 次或以上中、重度的急性加重建議長期應用大環內酯類藥物[22]。
4 對支氣管擴張癥的作用
支氣管擴張癥是一種由于氣道反復感染及炎癥導致支氣管壁呈現進行性、不可逆的擴張，結締組織疏松。支氣管擴張癥氣道炎癥是以中性粒細胞浸潤為主的炎癥。最近發表的 RCT 研究顯示，紅霉素及阿奇霉素均可以減輕支氣管擴張癥患者的急性加重。
Wong 等[23]對 141 例支氣管擴張癥患者（對照組 70 例，阿奇霉素組 71 例）給予阿奇霉素（500 mg，每周 3 次）6 個月，阿奇霉素組可以明顯減輕支氣管擴張癥患者急性加重的次數（0.50 次比 1.57 次），對肺功能、生活質量（SGRQ 積分）則沒有影響。他們認為阿奇霉素可以作為治療支氣管擴張癥的新的選擇，并強調輕度的沒有急性加重的支氣管擴張癥患者并不是阿奇霉素長期治療的適應證。2013 年 JAMA 同期刊登的 2 篇論著探討了長期應用大環內酯類（阿奇霉素及紅霉素）對支氣管擴張癥患者的影響，Altenburg 等[24]篩選在過去的一年里有 3 次以上呼吸道感染的支氣管擴張癥患者（阿奇霉素組 43 例，對照組 40 例），應用阿奇霉素 250 mg/d 12 個月，結果顯示對照組中有 80% 的患者有 1 次以上的急性加重，而阿奇霉素組則為 46%，阿奇霉素組平均急性加重次數為 0，對照組則為 2。在對肺功能的研究顯示，阿奇霉素組肺功能每三個月會增長 1.03%，而對照組則每三個月會下降 0.10%，具有明顯差異。對大環內酯類的耐藥性方面阿奇霉素組的耐藥性明顯高于對照組（88% 比 26%）。作者認為長期應用阿奇霉素可以減低支氣管擴張癥患者的感染次數，由此改善生活質量并能減少死亡率。另外一篇 RCT 研究觀察了為期 12 個月紅霉素 400 mg/d 對支氣管擴張癥患者（對照組 58 例，紅霉素組 59 例）的影響，入組的支氣管患者是在過去的一年中有 2 次以上的頻繁發作急性加重者，重點觀察是紅霉素對急性加重及耐藥性的影響，研究顯示紅霉素組急性加重次數較對照組明顯減少（1.29 次比 1.97 次），24 小時痰量減少及肺功能亦有一定程度改善，但紅霉素組明顯增加了鼻咽部鏈球菌對大環內酯類藥物的耐藥[25]。Gao 等[26]的系統評價顯示成人及兒童中的支氣管擴張癥患者應用大環內酯類藥物均可以減輕急性加重次數，在成人中還可以提高生活質量和肺功能。
以上研究證實了長期應用大環內酯類藥物對于支氣管擴張癥患者的有效性，尤其適用于有著多次急性加重的患者，同時部分研究證實其肺功能有所改善。我們的研究顯示支氣管患者應用羅紅霉素及鹽酸氨溴索 6 個月后，胸部 CT 影像學支氣管擴張程度亦有所改善[27]。大環內酯類藥物能夠改善肺功能及支氣管擴張的程度，這些將對支氣管擴張癥患者的治療具有積極的意義。
5 對支氣管哮喘的作用
支氣管哮喘是以淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤為主慢性氣道炎癥性疾病，大環內酯類藥物在慢阻肺、支氣管擴張癥中性粒細胞浸潤為主的肺部炎癥取得了良好的療效，對以淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤為主的支氣管哮喘是否有效尚不得而知。
吸煙可以明顯加重哮喘患者癥狀，大環內酯類藥物對吸煙引起的慢阻肺有效，但對吸煙的哮喘患者的作用尚不明確。Cameron 等[28]選擇目前吸煙的輕中度哮喘患者并將其隨機分為阿奇霉素組（35 例）及對照組（36 例），給予阿奇霉素 250 mg/d 12 周后觀察峰流速（peak expiratory flow，PEF）和患者的生活質量，結果顯示兩組在 PEF 和生活質量并沒有差別，顯示阿奇霉素對目前吸煙的輕中度哮喘并沒有影響。在對重度哮喘的患者亦有同樣的結果，重度哮喘患者被隨機分為阿奇霉素組（55 例）、對照組（54 例），阿奇霉素組給予阿奇霉素（250 mg，每周 3 次）6 個月時間，重度哮喘患者中通常對激素并不敏感，結果顯示阿奇霉素組在急性加重以及呼吸道感染方面同對照組沒有明顯差異，但在亞組分析中顯示，以血嗜酸性粒細胞≤200/μl 為界限，分為非嗜酸性粒細胞組與嗜酸性粒細胞組進行對比，阿奇霉素可明顯減輕非嗜酸性粒細胞哮喘患者的急性發作（0.44 次比 1.03 次），在不良反應方面鼻咽部鏈球菌對大環內酯類藥物耐藥性明顯增加[29]。Hahn 等[30]觀察了阿奇霉素對持續哮喘的患者（阿奇霉素 38 例、對照組 37 例）的影響，應用 3 個月的阿奇霉素（250 mg/d），之后隨訪 9 個月，觀察 PEF 變化及生活質量，結果顯示：兩組在哮喘癥狀和生活質量上并無區別，但對于重度持續哮喘患者阿奇霉素可以明顯提高癥狀及生活質量，提示對于重度哮喘阿奇霉素是有效的。
大環內酯類藥物對于在哮喘的 RCT 研究結果不盡相同，因此在支氣管哮喘患者應用并沒有被得到認可，然而也許對于一些控制不佳的重度非嗜酸性粒細胞（中性粒細胞）哮喘有效，由于哮喘是一個異質性疾病，這有可能和哮喘的不同亞型有關，需要進一步臨床研究證據支持[31]。
6 長期應用大環內酯類藥物的不良反應
大環內酯類藥物最主要的心臟不良反應包括尖端扭轉型室性心動過速及 QT 間期延長。Ray 等[32]回顧分析了 1992～2006 年美國處方應用阿奇霉素的患者，在 5 d 的阿奇霉素治療過程中，相對于其他抗生素治療其心血管死亡率方面有輕微但有統計學意義的增加，作者估計在每一百萬應用阿奇霉素的患者中，可能會增加 47 例相關的心血管死亡發生，在已有心血管基礎疾病的患者應用阿奇霉素其心血管死亡發生的概率可達到每百萬人 234 例。據此美國食品藥品監督管理局發出警告并更新了藥物說明，強調了阿奇霉素可以引起心電活動異常[33]。近期亦有較多的研究提出了不同的意見，Mortensen 等[34]回顧了 2002～2012 年間應用阿奇霉素和其他抗生素對 65 歲以上住院的肺炎患者，兩組采用傾向性配比原則，其中阿奇霉素組、其他抗生素組均為 31 863 例，結果顯示：應用 5 d 阿奇霉素的老年患者的 90 d 后死亡率明顯低于其他抗生素組，但阿奇霉素組出現心肌梗死的概率輕微增高，在心律失常及心功能不全方面兩者沒有差異。另外一項前瞻性研究調查了 1997～2010 年 16～64 歲患者應用阿奇霉素或青霉素 V 的患者，和未用抗生素組相比，應用 5 d 的口服阿奇霉素的心血管死亡率明顯增加，但和青霉素比較阿奇霉素組心血管死亡率并沒有明顯增加[35]。相對于前兩項回顧性研究，此項前瞻性研究相對更有說服力。
有研究表明大多數應用大環內酯類的發生心血管事件的患者主要是與心臟疾病本身及其合并用藥有關，大環內酯類藥物可以抑制細胞色素 P450 同工酶代謝，致血清中如胺碘酮、華法令及他汀類藥物濃度明顯增加[36]。Justo 等[37]研究了 2005 年之前 PUBMED 數據庫中報道的抗生素引起的尖端扭轉型室性心動過速病例，在 78 例中有 50 例（64%）是與大環內酯類有關，在這 50 例中有 37 例（74%）在其病歷或心電圖記錄中存在兩種以上尖端扭轉型室性心動過速的高危因素。有學者認為存在危險因素同時使用阿奇霉素其發生心血管事件的概率增加了 24 倍，在應用阿奇霉素時應選擇合適的沒有危險因素的患者，同時在治療前后都應做心電圖以觀察 QT 時間是減少心血管事件的重要環節[38]。
目前文獻顯示應用大患內酯類藥物出現的心臟不良反應的患者較多是合并有其他因素，建議在給患者應用時應充分評估心臟的基礎狀況及其合并用藥情況[38]。目前發表的大多數文獻都是在探討大環內酯類藥物在抗感染時發生心血管事件的危險性，同時是短期應用，對于其在慢性氣道炎癥性疾病中其心血管危險性尚有待進一步觀察。從目前的 RCT 報道來看，尚沒有文獻顯示其發生心血管事件概率明顯增高，這可能與在入組中已篩除了相關合并因素有關。
7 結語
大環內酯類藥物在慢性氣道炎癥性疾病中的抗炎癥和免疫調節作用逐步被人們認識，從現有的證據來看，大環內酯類藥物在 DPB 中已作為一線治療用藥，可以明顯減輕支氣管擴張癥和慢阻肺的急性加重，使患者受益。目前尚未有明確證據支持其在支氣管哮喘患者中應用，但對一些非嗜酸性粒細胞哮喘患者阿奇霉素有可能使患者受益。同時在慢性氣道炎癥性疾病中長期應用大環內酯類藥物需要注意其心臟不良反應。