引用本文： 王新安, 劉鮮艷, 歐陽修河. 慢性阻塞性肺疾病合并骨質疏松癥研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(6): 627-630. doi: 10.7507/1671-6205.201701023 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種具有氣流受限特征的可以預防和可以治療的疾病，典型臨床表現為持續性呼吸系統癥狀和氣流受限[1]。由于其高致病率與高病死率，受到醫務工作者的廣泛關注。大多數慢阻肺患者常合并慢性疾病，包括心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質疏松癥、抑郁、焦慮和肺癌[2-3]。合并癥可影響慢阻肺患者的疾病程度，增加住院時間與花費，已經成為評估慢阻肺患者生存預后的重要因素。因此明確慢阻肺患者有無合并癥并積極加以治療至關重要。其中，作為慢阻肺主要的系統并發癥之一的骨質疏松癥常被漏診。
骨質疏松癥是一種緩慢進展性疾病。以 45 歲以上人群為研究對象的調查結果顯示，慢阻肺患者骨質疏松癥的患病率高于非慢阻肺者（16.9% 比 8.5%）[4]。Graat-Verboom 等[5]的系統回顧研究顯示，慢阻肺患者骨質疏松癥的患病率約為 35%，約有 38% 的患者存在骨量減少，且男性患者更易發生骨質疏松癥。骨質疏松癥患者骨折的風險增加，尤其易發生脆性骨折。骨質疏松癥以及骨質疏松癥誘導的骨折對慢阻肺患者的影響是巨大的。最常見的骨質疏松癥誘發的骨折是椎體壓縮性骨折[6]。椎體壓縮性骨折最常見的部位是胸腰椎交界處（T12-L1）和胸正中部位（T7-T8）[7]。大約 60%～70% 的椎體壓縮性骨折癥狀隱匿，不易發現，也使骨質疏松癥難以診斷。椎體壓縮性骨折會增加患者的住院時間，使健康質量惡化。椎體壓縮性骨折通常伴隨著嚴重的背部疼痛和駝背，繼而導致胸腔空間減少，導致肺功能受損[8]。發生肋骨骨折則會導致胸部疼痛引起肺換氣不足以及咳痰能力下降，從而使慢阻肺患者的疾病程度加重[9]。此外，骨質疏松癥誘發的骨折會進一步減少慢阻肺患者的活動程度，增加深靜脈血栓的形成和肺栓塞的風險，使疾病病情惡化。雖然目前慢阻肺與骨質疏松癥的相關機制尚未明確，越來越多的研究表明慢阻肺患者多合并骨質疏松癥[10-14]。現將慢阻肺合并骨質疏松癥的發病機制及危險因素的相關研究進展進行綜述，旨在提高對該病的認識并為其診治提供依據。
1 慢阻肺合并骨質疏松癥的發病機制
骨是一個動態的組織，處在持續磨損的狀態。建模和重構在維持健康的骨骼具有重要作用。新骨重塑的生理過程是成骨細胞通過調節破骨細胞分化與功能，介導骨吸收。甲狀旁腺素、維生素 D 和促性腺激素是骨形成和吸收的主要監管機構[15]。骨質疏松癥因為骨形成和骨吸收失衡。破骨細胞、骨碎屑和骨細胞的相互作用對骨骼重建很重要。破骨細胞源自血液中單核細胞/巨噬細胞抗原的多核巨噬細胞。破骨細胞可分泌氫、氯離子和蛋白水解酶的混合物。氫離子維持酸性微環境，從而激活蛋白水解酶，溶解骨膠原蛋白，使骨組織產生間隙，為新骨頭的形成奠定基礎。成骨細胞是來源于間充質干細胞[16]。
1.1 RANK-RANKL-OPG 系統
破骨細胞的生成受到單核細胞/巨噬細胞集落刺激因子和 NF-κB（RANK）及配體（RANKL）通路調控[17]。RANK-RANKL-OPG 系統是調節破骨細胞生成和骨吸收作用的重要路徑之一。跨膜蛋白 RANKL 可與破骨細胞前體細胞膜上受體 RANK 結合，刺激破骨細胞形成，直接激活成熟的破骨細胞引發骨吸收；骨保護素（osteoprotegerin，OPG）則與 RANKL 競爭性結合，從而阻斷骨吸收信號的傳遞，抑制破骨細胞分化與成熟。RANK-RANKL-OPG 系統損傷，使 OPG 與 RANKL 平衡失衡，進而導致骨質疏松癥的產生。各種激素、生長因子和細胞因子均可調節 RANK-RANKL-OPG 系統。對男性慢阻肺患者炎性細胞因子和 RANK-RANKL-OPG 蛋白水平的研究結果表明，具有吸煙史的慢阻肺患者的骨密度和肺氣腫的嚴重程度存在明顯相關性[18]。相比骨密度正常的慢阻肺患者，骨密度低的慢阻病患者有更高的 RANKL 蛋白水平和 RANKL/OPG 比值。血清中的炎性細胞因子濃度也與骨密度正常的慢阻肺患者存在差異性。由骨基質細胞和單核細胞分泌的白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-1β 等細胞因子會促進 RANKL 和 OPG 的生成。Eagan 等[19]的研究也顯示，與對照組相比，慢阻肺的 OPG 水平明顯降低。
1.2 基質金屬蛋白酶
基質金屬蛋白酶是一類分解細胞外基質組分的鋅蛋白酶。基質金屬蛋白酶和其抑制劑之間的平衡破壞參與多種疾病的發生發展。基質金屬蛋白酶是由破骨細胞和破骨細胞祖細胞，以及單核細胞/巨噬細胞分泌，可刺激檢測骨吸收，促進骨質疏松癥發生；基質蛋白酶抑制劑則可防止骨質流失。多個研究表明，慢阻肺合并骨質疏松癥的患者體內基質金屬蛋白酶含量明顯高于骨密度正常的人群[20-21]。
2 慢阻肺合并骨質疏松癥的危險因素
慢阻肺本身的易感因素，如年齡、吸煙等因素，均可引起骨質疏松癥的發生。而慢阻肺患者由于長期處在全身炎癥性反應、缺氧和低運動量等狀態中，這都使慢阻肺患者的骨質疏松癥風險升高。
2.1 吸煙
吸煙是慢阻肺的一個重要危險因素，研究表明約有五分之一的吸煙者最終可發展為慢阻肺[22]。而且，吸煙也可能與骨質疏松癥的高發病率有關。薈萃分析研究表明，骨量與煙草劑量存在劑量相關性[23]。與不吸煙者相比較，吸煙者骨量丟失顯著增加，脊椎和髖骨骨折的危險性增加[24]。吸煙者腰椎的骨密度比非吸煙者低 12%[25]。吸煙可改變女性體內雌激素水平并明顯降低骨密度，導致骨質疏松癥加重，且隨吸煙者年齡、吸煙指數增加而加劇[26]。煙草中尼古丁可通過上調 c-fos 蛋白表達而使骨吸收活性增加[27]。尼古丁及氰化物等有害物質可抑制消化道對鈣的吸收，煙堿可通過刺激破骨細胞的活動加速骨吸收。另外，吸煙可影響 RANK-RANKL-OPG 系統從而導致骨質疏松癥的產生。
2.2 維生素 D
維生素 D 在調節鈣離子的吸收、甲狀旁腺素的分泌和骨吸收的穩態中發揮著關鍵作用。維生素 D 缺乏在慢阻肺患者中很常見。研究表明，在沒有應用糖皮質激素的慢阻肺患者中，血清的 25-羥基維生素 D 水平顯著降低[28]；另外，43% 的 2 期慢阻肺患者、50% 的 3 期慢阻肺患者、76% 的 4 期慢阻肺患者有維生素 D 缺乏[29]。這可能與慢阻肺患者的不良飲食習慣、缺乏日照、低運動量、皮膚加速老化、腎功能障礙、抑郁情緒和糖皮質激素治療等多種因素有關。
維生素 D 缺乏主要表現在血清 25-羥基維生素 D 水平降低，而血清 25-羥基維生素 D 水平降低可刺激甲狀旁腺激素的分泌。甲狀旁腺素通過刺激近曲小管的 1-α-羥化酶增強骨化三醇的產生[30]。而骨化三醇可通過影響 RANK-RANKL-OPG 系統，增加骨細胞膜表面 RANKL 蛋白的表達，使 RANKL/OPG 比值升高，促進腸道對鈣和磷酸鹽的吸收，導致骨密度降低，血清鈣離子濃度增高。同時，維生素 D 缺乏會刺激前破骨細胞分化為成熟的破骨細胞，促進骨吸收，引起骨量減少與骨密度降低，導致骨量丟失增加和骨礦化過程降低。同時，也由于維生素 D 缺乏可導致肌肉衰弱導致身體平衡失調、易跌倒而增加了骨折的風險。
2.3 糖皮質激素
口服和霧化吸入糖皮質激素可有效降低慢阻肺患者穩定期的炎性反應。霧化吸入糖皮質激素可降低疾病惡化概率，提高生活質量。口服類固醇類藥物可有效阻止慢阻肺疾病的惡化，縮短住院時間，有效改善肺功能。但糖皮質激素的使用是醫源性和繼發性骨質疏松癥最常見的原因。薈萃分析研究表明，糖皮質激素的應用是獨立于骨折病史和骨密度降低之外的骨折因素[31]。霧化吸入糖皮質激素的慢阻肺患者發生骨折的風險顯著升高，且呈劑量依賴性。糖皮質激素可抑制成骨細胞生成，促進成骨細胞和骨細胞凋亡，從而降低骨細胞數量；刺激破骨細胞合成增多，從而導致骨吸收增加。同時，糖皮質激素還可以增加 RANKL 的表達，抑制 OPG 的產生，通過 RANK-RANKL-OPG 系統刺激破骨細胞產生[32]。另外，糖皮質激素可影響內分泌系統。有研究表明，長期使用糖皮質激素可升高慢阻肺患者血清甲狀旁腺素水平，并降低胃腸道鈣離子吸收，抑制腎鈣離子的重吸收。總之，糖皮質激素可通過多種途徑影響骨代謝途徑，導致骨量丟失而誘發骨質疏松癥。
2.4 缺氧
缺氧可導致機體骨代謝異常。骨髓微環境缺氧可影響骨形成與骨吸收之間的動態平衡。短期適度缺氧可促進成骨細胞功能，而長期缺氧則可明顯抑制成骨細胞的增殖與分化，同時，缺氧還可誘發成骨細胞凋亡。
2.5 高碳酸血癥
Dimai 等[33]研究發現，與血碳酸正常的患者相比，高碳酸血癥和（或）呼吸性酸中毒的慢阻肺患者骨密度降低，動脈血 pH 值降低，而血清中骨吸收標志物Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽含量升高。二者呈負相關。該結果表明，當血清二氧化碳濃度升高時，會促進骨吸收，引發骨質疏松癥。其原因可能是，高濃度二氧化碳可以直接刺激破骨細胞。二氧化碳與破骨細胞膜受體結合，刺激細胞內碳酸酐酶Ⅱ，從而促進骨吸收，引發骨質疏松癥。
2.6 全身系統性炎癥反應
越來越多的證據表明，全身系統性炎癥反應是慢阻肺和肺外表現之間的聯系，如心血管疾病、骨骼肌功能障礙和骨質疏松癥等[34]。多項研究表明，慢阻肺患者血清中的炎癥標志物，如 C 反應蛋白、纖維蛋白原、TNF-α 和 IL-6 等均較正常對照組增高[35-36]。Liang 等[37]對 672 例慢阻肺患者的研究表明，慢阻肺合并骨質疏松癥的患者血液中的 C 反應蛋白和 IL-6 的濃度均高于無骨質疏松癥的患者。此外，在骨密度低的慢阻肺患者中，RANKL 蛋白濃度和 RANKL/OPG 比值明顯高于骨密度正常的慢阻肺患者[18]。這些研究結果都表明，慢阻肺患者并發骨質疏松癥與其長期處在全身系統性炎癥反應相關。
綜上所述，慢阻肺合并骨質疏松癥受多種因素影響，其發病機制也尚未完全明確。在治療慢阻肺原發病癥的同時，需注意對其合并骨質疏松癥的治療。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種具有氣流受限特征的可以預防和可以治療的疾病，典型臨床表現為持續性呼吸系統癥狀和氣流受限[1]。由于其高致病率與高病死率，受到醫務工作者的廣泛關注。大多數慢阻肺患者常合并慢性疾病，包括心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質疏松癥、抑郁、焦慮和肺癌[2-3]。合并癥可影響慢阻肺患者的疾病程度，增加住院時間與花費，已經成為評估慢阻肺患者生存預后的重要因素。因此明確慢阻肺患者有無合并癥并積極加以治療至關重要。其中，作為慢阻肺主要的系統并發癥之一的骨質疏松癥常被漏診。
骨質疏松癥是一種緩慢進展性疾病。以 45 歲以上人群為研究對象的調查結果顯示，慢阻肺患者骨質疏松癥的患病率高于非慢阻肺者（16.9% 比 8.5%）[4]。Graat-Verboom 等[5]的系統回顧研究顯示，慢阻肺患者骨質疏松癥的患病率約為 35%，約有 38% 的患者存在骨量減少，且男性患者更易發生骨質疏松癥。骨質疏松癥患者骨折的風險增加，尤其易發生脆性骨折。骨質疏松癥以及骨質疏松癥誘導的骨折對慢阻肺患者的影響是巨大的。最常見的骨質疏松癥誘發的骨折是椎體壓縮性骨折[6]。椎體壓縮性骨折最常見的部位是胸腰椎交界處（T12-L1）和胸正中部位（T7-T8）[7]。大約 60%～70% 的椎體壓縮性骨折癥狀隱匿，不易發現，也使骨質疏松癥難以診斷。椎體壓縮性骨折會增加患者的住院時間，使健康質量惡化。椎體壓縮性骨折通常伴隨著嚴重的背部疼痛和駝背，繼而導致胸腔空間減少，導致肺功能受損[8]。發生肋骨骨折則會導致胸部疼痛引起肺換氣不足以及咳痰能力下降，從而使慢阻肺患者的疾病程度加重[9]。此外，骨質疏松癥誘發的骨折會進一步減少慢阻肺患者的活動程度，增加深靜脈血栓的形成和肺栓塞的風險，使疾病病情惡化。雖然目前慢阻肺與骨質疏松癥的相關機制尚未明確，越來越多的研究表明慢阻肺患者多合并骨質疏松癥[10-14]。現將慢阻肺合并骨質疏松癥的發病機制及危險因素的相關研究進展進行綜述，旨在提高對該病的認識并為其診治提供依據。
1 慢阻肺合并骨質疏松癥的發病機制
骨是一個動態的組織，處在持續磨損的狀態。建模和重構在維持健康的骨骼具有重要作用。新骨重塑的生理過程是成骨細胞通過調節破骨細胞分化與功能，介導骨吸收。甲狀旁腺素、維生素 D 和促性腺激素是骨形成和吸收的主要監管機構[15]。骨質疏松癥因為骨形成和骨吸收失衡。破骨細胞、骨碎屑和骨細胞的相互作用對骨骼重建很重要。破骨細胞源自血液中單核細胞/巨噬細胞抗原的多核巨噬細胞。破骨細胞可分泌氫、氯離子和蛋白水解酶的混合物。氫離子維持酸性微環境，從而激活蛋白水解酶，溶解骨膠原蛋白，使骨組織產生間隙，為新骨頭的形成奠定基礎。成骨細胞是來源于間充質干細胞[16]。
1.1 RANK-RANKL-OPG 系統
破骨細胞的生成受到單核細胞/巨噬細胞集落刺激因子和 NF-κB（RANK）及配體（RANKL）通路調控[17]。RANK-RANKL-OPG 系統是調節破骨細胞生成和骨吸收作用的重要路徑之一。跨膜蛋白 RANKL 可與破骨細胞前體細胞膜上受體 RANK 結合，刺激破骨細胞形成，直接激活成熟的破骨細胞引發骨吸收；骨保護素（osteoprotegerin，OPG）則與 RANKL 競爭性結合，從而阻斷骨吸收信號的傳遞，抑制破骨細胞分化與成熟。RANK-RANKL-OPG 系統損傷，使 OPG 與 RANKL 平衡失衡，進而導致骨質疏松癥的產生。各種激素、生長因子和細胞因子均可調節 RANK-RANKL-OPG 系統。對男性慢阻肺患者炎性細胞因子和 RANK-RANKL-OPG 蛋白水平的研究結果表明，具有吸煙史的慢阻肺患者的骨密度和肺氣腫的嚴重程度存在明顯相關性[18]。相比骨密度正常的慢阻肺患者，骨密度低的慢阻病患者有更高的 RANKL 蛋白水平和 RANKL/OPG 比值。血清中的炎性細胞因子濃度也與骨密度正常的慢阻肺患者存在差異性。由骨基質細胞和單核細胞分泌的白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-1β 等細胞因子會促進 RANKL 和 OPG 的生成。Eagan 等[19]的研究也顯示，與對照組相比，慢阻肺的 OPG 水平明顯降低。
1.2 基質金屬蛋白酶
基質金屬蛋白酶是一類分解細胞外基質組分的鋅蛋白酶。基質金屬蛋白酶和其抑制劑之間的平衡破壞參與多種疾病的發生發展。基質金屬蛋白酶是由破骨細胞和破骨細胞祖細胞，以及單核細胞/巨噬細胞分泌，可刺激檢測骨吸收，促進骨質疏松癥發生；基質蛋白酶抑制劑則可防止骨質流失。多個研究表明，慢阻肺合并骨質疏松癥的患者體內基質金屬蛋白酶含量明顯高于骨密度正常的人群[20-21]。
2 慢阻肺合并骨質疏松癥的危險因素
慢阻肺本身的易感因素，如年齡、吸煙等因素，均可引起骨質疏松癥的發生。而慢阻肺患者由于長期處在全身炎癥性反應、缺氧和低運動量等狀態中，這都使慢阻肺患者的骨質疏松癥風險升高。
2.1 吸煙
吸煙是慢阻肺的一個重要危險因素，研究表明約有五分之一的吸煙者最終可發展為慢阻肺[22]。而且，吸煙也可能與骨質疏松癥的高發病率有關。薈萃分析研究表明，骨量與煙草劑量存在劑量相關性[23]。與不吸煙者相比較，吸煙者骨量丟失顯著增加，脊椎和髖骨骨折的危險性增加[24]。吸煙者腰椎的骨密度比非吸煙者低 12%[25]。吸煙可改變女性體內雌激素水平并明顯降低骨密度，導致骨質疏松癥加重，且隨吸煙者年齡、吸煙指數增加而加劇[26]。煙草中尼古丁可通過上調 c-fos 蛋白表達而使骨吸收活性增加[27]。尼古丁及氰化物等有害物質可抑制消化道對鈣的吸收，煙堿可通過刺激破骨細胞的活動加速骨吸收。另外，吸煙可影響 RANK-RANKL-OPG 系統從而導致骨質疏松癥的產生。
2.2 維生素 D
維生素 D 在調節鈣離子的吸收、甲狀旁腺素的分泌和骨吸收的穩態中發揮著關鍵作用。維生素 D 缺乏在慢阻肺患者中很常見。研究表明，在沒有應用糖皮質激素的慢阻肺患者中，血清的 25-羥基維生素 D 水平顯著降低[28]；另外，43% 的 2 期慢阻肺患者、50% 的 3 期慢阻肺患者、76% 的 4 期慢阻肺患者有維生素 D 缺乏[29]。這可能與慢阻肺患者的不良飲食習慣、缺乏日照、低運動量、皮膚加速老化、腎功能障礙、抑郁情緒和糖皮質激素治療等多種因素有關。
維生素 D 缺乏主要表現在血清 25-羥基維生素 D 水平降低，而血清 25-羥基維生素 D 水平降低可刺激甲狀旁腺激素的分泌。甲狀旁腺素通過刺激近曲小管的 1-α-羥化酶增強骨化三醇的產生[30]。而骨化三醇可通過影響 RANK-RANKL-OPG 系統，增加骨細胞膜表面 RANKL 蛋白的表達，使 RANKL/OPG 比值升高，促進腸道對鈣和磷酸鹽的吸收，導致骨密度降低，血清鈣離子濃度增高。同時，維生素 D 缺乏會刺激前破骨細胞分化為成熟的破骨細胞，促進骨吸收，引起骨量減少與骨密度降低，導致骨量丟失增加和骨礦化過程降低。同時，也由于維生素 D 缺乏可導致肌肉衰弱導致身體平衡失調、易跌倒而增加了骨折的風險。
2.3 糖皮質激素
口服和霧化吸入糖皮質激素可有效降低慢阻肺患者穩定期的炎性反應。霧化吸入糖皮質激素可降低疾病惡化概率，提高生活質量。口服類固醇類藥物可有效阻止慢阻肺疾病的惡化，縮短住院時間，有效改善肺功能。但糖皮質激素的使用是醫源性和繼發性骨質疏松癥最常見的原因。薈萃分析研究表明，糖皮質激素的應用是獨立于骨折病史和骨密度降低之外的骨折因素[31]。霧化吸入糖皮質激素的慢阻肺患者發生骨折的風險顯著升高，且呈劑量依賴性。糖皮質激素可抑制成骨細胞生成，促進成骨細胞和骨細胞凋亡，從而降低骨細胞數量；刺激破骨細胞合成增多，從而導致骨吸收增加。同時，糖皮質激素還可以增加 RANKL 的表達，抑制 OPG 的產生，通過 RANK-RANKL-OPG 系統刺激破骨細胞產生[32]。另外，糖皮質激素可影響內分泌系統。有研究表明，長期使用糖皮質激素可升高慢阻肺患者血清甲狀旁腺素水平，并降低胃腸道鈣離子吸收，抑制腎鈣離子的重吸收。總之，糖皮質激素可通過多種途徑影響骨代謝途徑，導致骨量丟失而誘發骨質疏松癥。
2.4 缺氧
缺氧可導致機體骨代謝異常。骨髓微環境缺氧可影響骨形成與骨吸收之間的動態平衡。短期適度缺氧可促進成骨細胞功能，而長期缺氧則可明顯抑制成骨細胞的增殖與分化，同時，缺氧還可誘發成骨細胞凋亡。
2.5 高碳酸血癥
Dimai 等[33]研究發現，與血碳酸正常的患者相比，高碳酸血癥和（或）呼吸性酸中毒的慢阻肺患者骨密度降低，動脈血 pH 值降低，而血清中骨吸收標志物Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽含量升高。二者呈負相關。該結果表明，當血清二氧化碳濃度升高時，會促進骨吸收，引發骨質疏松癥。其原因可能是，高濃度二氧化碳可以直接刺激破骨細胞。二氧化碳與破骨細胞膜受體結合，刺激細胞內碳酸酐酶Ⅱ，從而促進骨吸收，引發骨質疏松癥。
2.6 全身系統性炎癥反應
越來越多的證據表明，全身系統性炎癥反應是慢阻肺和肺外表現之間的聯系，如心血管疾病、骨骼肌功能障礙和骨質疏松癥等[34]。多項研究表明，慢阻肺患者血清中的炎癥標志物，如 C 反應蛋白、纖維蛋白原、TNF-α 和 IL-6 等均較正常對照組增高[35-36]。Liang 等[37]對 672 例慢阻肺患者的研究表明，慢阻肺合并骨質疏松癥的患者血液中的 C 反應蛋白和 IL-6 的濃度均高于無骨質疏松癥的患者。此外，在骨密度低的慢阻肺患者中，RANKL 蛋白濃度和 RANKL/OPG 比值明顯高于骨密度正常的慢阻肺患者[18]。這些研究結果都表明，慢阻肺患者并發骨質疏松癥與其長期處在全身系統性炎癥反應相關。
綜上所述，慢阻肺合并骨質疏松癥受多種因素影響，其發病機制也尚未完全明確。在治療慢阻肺原發病癥的同時，需注意對其合并骨質疏松癥的治療。