引用本文： 張志萍. 華法林治療慢性阻塞性肺疾病療效觀察. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 289-291. doi: 10.7507/1671-6205.2016067 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者因肺組織結構改變及慢性缺氧等因素影響，存在血液黏稠高凝狀態及肺動脈高壓[1-2]。目前通過改善患者血液高凝狀態，從而改善肺循環及全身狀況的研究及治療方案少，可以長期維持口服治療藥物少。研究顯示慢阻肺患者慢性缺氧，可出現繼發性紅細胞增多、D-二聚體升高，高黏滯血癥及血液高凝狀態，使微循環瘀滯，血流阻力增加，導致肺動脈壓增高，易形成血栓及血栓前狀態[3-7]。郭欣然等[8]研究證實抗凝治療降低慢阻肺患者高黏滯狀態，改善肺循環，改善慢阻肺急性加重患者氣促等癥狀[9]，改善患者生活質量。本研究對一組我院隨診的慢阻肺患者加用華法林維持抗凝治療1年后肺功能和生活質量評分變化進行了觀察，現報告如下。
對象與方法
一 對象
本研究經醫院倫理委員會批準(編號：LDYYLL 2013-JJ00-22)。研究對象為2013年5月至2015年5月間隨訪的40例慢阻肺患者。患者均簽署知情同意書。納入標準：(1)?年齡58~78歲；(2)?符合第2版呼吸內科學中慢阻肺的診斷標準；(3)?存在中度以上阻塞性通氣功能障礙。排除標準：(1)?合并有糖尿病、高血壓、冠心病、出血性疾病等影響凝血功能的內科疾病；(2)?既往有長期服用抗凝、抗血小板藥物等患者；(3)?拒絕長期隨訪的患者。隨機分為華法林組及常規治療對照組。
二 方法
1.治療方法：參考文獻[10]的方法，對照組使用噻托溴胺(商品名：思力華，德國勃林格殷格翰公司。批號105497R)18 μg吸入qd，沙美特羅氟替卡松50 μg/500 μg(商品名：舒力迭，葛蘭素公司。批號R45189)500 μg 1吸Bid，口服氨茶堿及化痰藥羧甲司坦。治療組在對照組治療基礎上加用華法林(廠家批號：H31022123，規格：2.5 mg)，初始劑量2.5 mg口服qd，隨后根據國際標準化比值(INR)調整華法林維持用量，監測凝血功能，控制INR在1.8~2.5。治療期間監測血漿D-二聚體、呼吸困難指數、肺功能，出現急性加重病例數，肺動脈壓，血常規。兩組患者在1年內出現急性加重者，給予低流量吸氧，頭孢替安2.0 g靜脈滴注Bid抗感染，擴張支氣管，化痰、平喘治療，病情穩定后繼續原方案維持治療。
2.觀察指標：(1)?血漿D-二聚體定量：分別于入組前、治療6個月及1年時檢測，采用酶聯免疫吸附法[11]，由本院檢驗科完成，參考值0~0.55 mg/L。(2)?改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷(mMRC)評分：參考文獻[12]的方法，分別于入組前、治療6個月及1年時采用GOLD推薦的mMRC問卷評估呼吸困難指數。(3)?肺功能測定：分別于入組前、治療6個月及1年時進行肺功能檢查。所有病例均先測第1秒用力呼氣容積(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分比(FEV1/FVC)，比值<70%后，再測量FEV1占預計值的百分比(FEV1%pred)。(4)?肺動脈壓測定：參考文獻[13]的方法，使用心臟彩超測肺動脈壓，應用三尖瓣返流血流面積估算肺動脈壓。所有患者入組前肺動脈壓及1年后測肺動脈壓。正常參考值為15~30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。(5)?急性發作病例數：這1年內有出現急性加重病例數。(6)?不良反應：有無出血等不良反應。
三 統計學處理
采用SPSS 13軟件進行統計學分析。兩獨立樣本的計量資料采用x±s表示，同一樣本計量資料采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般資料比較
華法林組中男14例，女6例，年齡50~78歲，平均年齡60.2歲；常規治療對照組中男14例，女6例，年齡51~83歲，平均年齡61.8歲。兩組患者性別、年齡差異無統計學意義。治療前兩組患者疾病嚴重程度差異無統計學意義(P<0.05)。結果見表 1。
表1
治療前觀察指標比較(x±s)
二 D-二聚體定量、mMRC評分、FEV1%pred比較
與治療前比較，治療后兩組患者D-二聚體定量、mMRC評分均下降，而FEV1%pred增加。華法林組患者D-二聚體、mMRC評分下降值和FEV1%pred增加值均顯著高于常規治療對照組。結果見表 2。
表2
治療后觀察指標改變差值比較
三 急性加重病例數比較
華法林組出現急性加重病例數6例，常規治療對照組10例，華法林組出現急性加重病例數較常規治療對照組明顯減少。
四 肺動脈壓比較
兩組病例均存在數例患者治療前后肺動脈壓均低于可測量的低值，不能做整體比較。
五 不良反應
治療組有1例患者治療過程中出現雙下肢血腫，暫停華法林，肌注維生素K1 10 mg/d，1周后，血腫消退，在嚴密監測凝血功能的條件下繼續原方案治療，患者未再出現出血癥狀。
討論
本研究隨診觀察了40例存在中度以上阻塞性通氣功能障礙的慢阻肺患者。患者均符合第2版呼吸內科學中慢阻肺的診斷標準。將患者隨機分為常規治療對照組及華法林組，華法林組在常規治療基礎上加用華法林抗凝治療。治療前兩組患者性別、年齡及疾病嚴重程度差異均無統計學意義，具有可比性。對比觀察兩組治療前后D-二聚體、FEV1%pred、mMRC評分、急性加重病例數，結果顯示華法林組D-二聚體下降較對照組明顯，FEV1%pred、mMRC評分均改善明顯，急性加重病例數明顯較少。研究結果提示規則的抗凝治療能改善慢阻肺患者的氣促癥狀，改善其肺功能及疾病預后。通過長期口服華法林抗凝治療，患者血液內D-二聚體明顯下降，血液黏稠度降低，肺循環得以改善，慢阻肺患者氧合改善，有助于改善慢性缺氧狀況及全身狀況，從而減少急性發作次數。
D-二聚體的水平與慢阻肺疾病狀態密切相關，慢阻肺緩解期及急性加重期D-二聚體均較正常組升高，急性加重期升高明顯[5-7]。Sidney等[14]對45 966例慢阻肺患者的研究表明，慢阻肺患者發生肺血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成的危險是非慢阻肺患者的近2倍。在疾病的進展過程中，監測凝血功能的條件下，給予預防或治療性抗凝治療，能降低D-二聚體水平，預防和治療微小血栓，改善此類患者的全身狀況[15-17]。慢阻肺急性加重期治療加用低分子肝素抗凝治療，能改善患者肺功能，改善氣促癥狀，縮短住院時間[9, 18-19]。結合本研究觀察結果，我們認為中度以上阻塞性通氣功能障礙的慢阻肺患者可以接受預防或治療性抗凝治療。但使用華法林治療期間必須嚴格監測凝血功能，控制INR在1.8~2.5內，避免嚴重出血等不良反應的發生。
本研究還觀察了患者的肺動脈壓，采用心臟彩超測三尖瓣返流血流面積并估算肺動脈壓，但部分患者治療前后肺動脈壓均低于可測量的低值，未能估算，所以不能做整體比較指標。不過部分華法林組有合并中度肺動脈高壓患者，經治療1年后均有肺動脈壓下降。抗凝治療對肺動脈壓的影響還有待進一步研究。
此外，本研究觀察樣本數小，觀察指標也不多，還需繼續大樣本研究及更多客觀指標的監測。例如C反應蛋白、血液黏滯度、血漿血管性血友病因子裂解酶、P選擇素、組織型纖溶酶原激活物及動態血氧監測等。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者因肺組織結構改變及慢性缺氧等因素影響，存在血液黏稠高凝狀態及肺動脈高壓[1-2]。目前通過改善患者血液高凝狀態，從而改善肺循環及全身狀況的研究及治療方案少，可以長期維持口服治療藥物少。研究顯示慢阻肺患者慢性缺氧，可出現繼發性紅細胞增多、D-二聚體升高，高黏滯血癥及血液高凝狀態，使微循環瘀滯，血流阻力增加，導致肺動脈壓增高，易形成血栓及血栓前狀態[3-7]。郭欣然等[8]研究證實抗凝治療降低慢阻肺患者高黏滯狀態，改善肺循環，改善慢阻肺急性加重患者氣促等癥狀[9]，改善患者生活質量。本研究對一組我院隨診的慢阻肺患者加用華法林維持抗凝治療1年后肺功能和生活質量評分變化進行了觀察，現報告如下。
對象與方法
一 對象
本研究經醫院倫理委員會批準(編號：LDYYLL 2013-JJ00-22)。研究對象為2013年5月至2015年5月間隨訪的40例慢阻肺患者。患者均簽署知情同意書。納入標準：(1)?年齡58~78歲；(2)?符合第2版呼吸內科學中慢阻肺的診斷標準；(3)?存在中度以上阻塞性通氣功能障礙。排除標準：(1)?合并有糖尿病、高血壓、冠心病、出血性疾病等影響凝血功能的內科疾病；(2)?既往有長期服用抗凝、抗血小板藥物等患者；(3)?拒絕長期隨訪的患者。隨機分為華法林組及常規治療對照組。
二 方法
1.治療方法：參考文獻[10]的方法，對照組使用噻托溴胺(商品名：思力華，德國勃林格殷格翰公司。批號105497R)18 μg吸入qd，沙美特羅氟替卡松50 μg/500 μg(商品名：舒力迭，葛蘭素公司。批號R45189)500 μg 1吸Bid，口服氨茶堿及化痰藥羧甲司坦。治療組在對照組治療基礎上加用華法林(廠家批號：H31022123，規格：2.5 mg)，初始劑量2.5 mg口服qd，隨后根據國際標準化比值(INR)調整華法林維持用量，監測凝血功能，控制INR在1.8~2.5。治療期間監測血漿D-二聚體、呼吸困難指數、肺功能，出現急性加重病例數，肺動脈壓，血常規。兩組患者在1年內出現急性加重者，給予低流量吸氧，頭孢替安2.0 g靜脈滴注Bid抗感染，擴張支氣管，化痰、平喘治療，病情穩定后繼續原方案維持治療。
2.觀察指標：(1)?血漿D-二聚體定量：分別于入組前、治療6個月及1年時檢測，采用酶聯免疫吸附法[11]，由本院檢驗科完成，參考值0~0.55 mg/L。(2)?改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷(mMRC)評分：參考文獻[12]的方法，分別于入組前、治療6個月及1年時采用GOLD推薦的mMRC問卷評估呼吸困難指數。(3)?肺功能測定：分別于入組前、治療6個月及1年時進行肺功能檢查。所有病例均先測第1秒用力呼氣容積(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分比(FEV1/FVC)，比值<70%后，再測量FEV1占預計值的百分比(FEV1%pred)。(4)?肺動脈壓測定：參考文獻[13]的方法，使用心臟彩超測肺動脈壓，應用三尖瓣返流血流面積估算肺動脈壓。所有患者入組前肺動脈壓及1年后測肺動脈壓。正常參考值為15~30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。(5)?急性發作病例數：這1年內有出現急性加重病例數。(6)?不良反應：有無出血等不良反應。
三 統計學處理
采用SPSS 13軟件進行統計學分析。兩獨立樣本的計量資料采用x±s表示，同一樣本計量資料采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般資料比較
華法林組中男14例，女6例，年齡50~78歲，平均年齡60.2歲；常規治療對照組中男14例，女6例，年齡51~83歲，平均年齡61.8歲。兩組患者性別、年齡差異無統計學意義。治療前兩組患者疾病嚴重程度差異無統計學意義(P<0.05)。結果見表 1。
表1
治療前觀察指標比較(x±s)
二 D-二聚體定量、mMRC評分、FEV1%pred比較
與治療前比較，治療后兩組患者D-二聚體定量、mMRC評分均下降，而FEV1%pred增加。華法林組患者D-二聚體、mMRC評分下降值和FEV1%pred增加值均顯著高于常規治療對照組。結果見表 2。
表2
治療后觀察指標改變差值比較
三 急性加重病例數比較
華法林組出現急性加重病例數6例，常規治療對照組10例，華法林組出現急性加重病例數較常規治療對照組明顯減少。
四 肺動脈壓比較
兩組病例均存在數例患者治療前后肺動脈壓均低于可測量的低值，不能做整體比較。
五 不良反應
治療組有1例患者治療過程中出現雙下肢血腫，暫停華法林，肌注維生素K1 10 mg/d，1周后，血腫消退，在嚴密監測凝血功能的條件下繼續原方案治療，患者未再出現出血癥狀。
討論
本研究隨診觀察了40例存在中度以上阻塞性通氣功能障礙的慢阻肺患者。患者均符合第2版呼吸內科學中慢阻肺的診斷標準。將患者隨機分為常規治療對照組及華法林組，華法林組在常規治療基礎上加用華法林抗凝治療。治療前兩組患者性別、年齡及疾病嚴重程度差異均無統計學意義，具有可比性。對比觀察兩組治療前后D-二聚體、FEV1%pred、mMRC評分、急性加重病例數，結果顯示華法林組D-二聚體下降較對照組明顯，FEV1%pred、mMRC評分均改善明顯，急性加重病例數明顯較少。研究結果提示規則的抗凝治療能改善慢阻肺患者的氣促癥狀，改善其肺功能及疾病預后。通過長期口服華法林抗凝治療，患者血液內D-二聚體明顯下降，血液黏稠度降低，肺循環得以改善，慢阻肺患者氧合改善，有助于改善慢性缺氧狀況及全身狀況，從而減少急性發作次數。
D-二聚體的水平與慢阻肺疾病狀態密切相關，慢阻肺緩解期及急性加重期D-二聚體均較正常組升高，急性加重期升高明顯[5-7]。Sidney等[14]對45 966例慢阻肺患者的研究表明，慢阻肺患者發生肺血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成的危險是非慢阻肺患者的近2倍。在疾病的進展過程中，監測凝血功能的條件下，給予預防或治療性抗凝治療，能降低D-二聚體水平，預防和治療微小血栓，改善此類患者的全身狀況[15-17]。慢阻肺急性加重期治療加用低分子肝素抗凝治療，能改善患者肺功能，改善氣促癥狀，縮短住院時間[9, 18-19]。結合本研究觀察結果，我們認為中度以上阻塞性通氣功能障礙的慢阻肺患者可以接受預防或治療性抗凝治療。但使用華法林治療期間必須嚴格監測凝血功能，控制INR在1.8~2.5內，避免嚴重出血等不良反應的發生。
本研究還觀察了患者的肺動脈壓，采用心臟彩超測三尖瓣返流血流面積并估算肺動脈壓，但部分患者治療前后肺動脈壓均低于可測量的低值，未能估算，所以不能做整體比較指標。不過部分華法林組有合并中度肺動脈高壓患者，經治療1年后均有肺動脈壓下降。抗凝治療對肺動脈壓的影響還有待進一步研究。
此外，本研究觀察樣本數小，觀察指標也不多，還需繼續大樣本研究及更多客觀指標的監測。例如C反應蛋白、血液黏滯度、血漿血管性血友病因子裂解酶、P選擇素、組織型纖溶酶原激活物及動態血氧監測等。
