引用本文： 宗文納, 屈峰, 董偉, 焦華. 抗菌藥物對銅綠假單胞菌引起的呼吸機相關性肺炎患者下呼吸道菌群變化的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 292-294. doi: 10.7507/1671-6205.2016068 復制
呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是指機械通氣48 h后至撤機拔管48 h內出現的肺炎，是醫院獲得性肺炎的重要類型。近年來多項研究顯示，VAP的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，且存在較嚴重的耐藥現象[1-3]，其中以銅綠假單胞菌較常見并呈逐年增加的趨勢。現國內對銅綠假單胞菌的治療多以抗菌藥物聯合應用為主，但其臨床治療效果并不理想，病死率可高達70%[4]。VAP的預防措施主要分為藥物性與非藥物性預防兩種[5]，本研究通過對比抗菌藥物與非抗菌藥物治療銅綠假單胞菌引起的臨床肺部感染評分≤6分的VAP患者下呼吸道菌群的變化，以期為如何更好的治療VAP提供一定的臨床依據。
對象與方法
一 對象
濟寧市第一人民醫院重癥醫學科(ICU)2010年9月至2012年9月接受機械通氣的患者429例，排除氣管插管或氣管切開3 d內死亡的患者，符合VAP診斷者157例，其中分泌物培養為銅綠假單胞菌且臨床肺部感染評分≤6分者54例，男32例(60.7%)，女22例(39.3%)，平均年齡(52.6±14.7)歲。將患者隨機分為抗菌藥物組28例與對照組26例。所有受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。
二 方法
1．VAP診斷標準[6]：使用機械通氣48 h后或撤機拔管48 h內胸部X線片出現新的或進行性增大的肺部浸潤性陰影，肺部實變體征和(或)可聞及濕啰音，同時具備下列條件之一：(1)外周血白細胞(WBC)總數增高(WBC>10.0×109/L)；(2)體溫>37.5 ℃；(3)呼吸道有膿性分泌物；(4)從支氣管分泌物中分離出新的病原菌。
2．標本采集與檢查方法：機械通氣48 h后，采用纖維支氣管鏡經氣管插管或氣管切開導管采集氣管分叉以下分泌物標本，立即送濟寧市第一人民醫院微生物室，按照《全國臨床檢驗操作規程》(第3版)進行細菌培養分離，采用法國生物梅里埃公司VITEK-2全自動細菌鑒定儀進行菌種鑒定，并用紙片瓊脂擴散法(Kirby-Bauer)對分離的菌株進行藥敏試驗，按照2008年美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)推薦標準判定藥敏結果，試驗結束時按上述方法再行分泌物培養。
3．細菌學評估：對照組采用營養支持、器官功能支持、充分引流排痰、增強機體抵抗力、床頭抬高、嚴格消毒呼吸治療器具等綜合治療。抗菌藥物組除應用上述治療外，根據藥敏結果，聯用兩組敏感藥物。治療前后，詳細記錄體征及癥狀(體溫、咳嗽、咳痰、呼吸音異常、WBC計數等)，治療7 d后再行分泌物培養，分別觀察未培養出細菌(培養陰性率)以及培養結果轉化為其他細菌的例數(菌群變化率)。
三 統計學處理
應用SPSS 14.0軟件進行結果分析。計量資料采用x±s表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。
結果
一 兩組間患者的基礎臨床資料
抗菌藥物組與對照組患者的基礎臨床資料見表 1。兩組間性別、年齡以及基礎疾病種類差異無統計學意義(P > 0.05)。
表1
兩組間患者的基礎臨床資料(例)
二 病原菌及藥敏結果
157例VAP患者下呼吸道分泌物培養結果顯示，54例為銅綠假單胞菌(33.9%)，根據藥敏結果，選用頭孢他啶+阿米卡星進行抗菌治療。
三 兩組間細菌學變化比較
治療結束時，兩組患者均行下呼吸道分泌物培養。抗菌藥物組有10例未培養出細菌，培養陰性率為35.7%；另有11例培養結果顯示轉變為其他細菌(其中包括2例多重耐藥銅綠假單胞菌)，菌群變化率39.3%。對照組有11例未培養出細菌者，其培養陰性率為42.3%；另有3例培養結果顯示轉變為其他細菌，菌群變化率為11.5%。兩組間培養陰性率差異無統計學意義(P > 0.05)，而菌群變化率差異有統計學意義(P < 0.05)。
討論
ICU患者在機械通氣過程中因基礎疾病嚴重、機體抵抗力低下、意識障礙、長期臥床、咳痰能力差、侵入性置管破壞機體黏膜保護屏障、治療性禁食等原因，常由一些條件致病菌導致嚴重感染。銅綠假單胞菌作為一種常見的條件致病菌，其在VAP的發生發展中起到重要作用，且隨著臨床廣泛使用廣譜抗生素，致使銅綠假單胞菌甚至多重耐藥銅綠假單胞菌的感染趨勢逐年上升[1-3]。本研究顯示，157例VAP患者中54例下呼吸道分泌物培養為銅綠假單胞菌(33.9%)，表明銅綠假單胞菌感染率在ICU中較高，與既往研究一致。
臨床抗感染治療經驗證明，單一抗生素對大多數革蘭陰性桿菌尤其是銅綠假單胞菌的治療不理想，而β-內酰胺類與喹諾酮類抗生素聯用對銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯增強[7]。早期有研究表明，頭孢他啶與阿米卡星聯用是治療銅綠假單胞菌感染高效、安全的方法，病原菌轉陰率高達80.8%[8]。因此，根據藥敏結果，本研究抗菌藥物組選用頭孢他啶+阿米卡星聯用治療銅綠假單胞菌，但結果顯示其細菌培養陰性率僅為35.7%，對照組培養陰性率則為42.3%，兩組間差異無統計學意義(P > 0.05)。我們推測其可能原因如下：(1)?抗菌藥物可誘導細菌產生抗生素滅活酶或抗生素修飾酶，如產生β-內酰胺酶、氨基糖苷類抗菌藥物修飾酶等；(2)?抗菌藥物可促使細菌產生DNA拓撲異構酶Ⅱ及拓撲異構酶Ⅳ，這兩者能改變抗菌藥物作用的靶位從而產生耐藥；(3)?抗菌藥物對呼吸道定植菌具有選擇作用，因銅綠假單胞菌是一種廣泛存在于水、空氣、正常人的皮膚、呼吸道及腸道等部位的條件致病菌，尤其免疫功能低下、使用機械通氣患者更易被感染，故以免疫調理為主的綜合治療對此有重要意義。
另外，本研究還顯示抗菌藥物組菌群變化率明顯高于對照組(39.3%比11.5%，P < 0.05)，且抗菌藥物組中還發現2例多重耐藥銅綠假單胞菌，這提示應用抗菌藥物治療VAP的同時，可改變其他菌群的寄生，使得條件致病菌在氣道內定植及其耐藥性、甚至全耐藥菌株產生的風險，而以免疫調理為主、避免醫源性危險因素的非抗菌藥物治療則體現出其一定的臨床優越性。
醫源性因素中預防性抗生素治療是下呼吸道定植患者發生VAP的獨立危險因素[9]，結合本次研究，我們認為對于臨床肺部感染評分≤6分的VAP患者，積極采用抗菌藥物治療存在某種程度的缺陷。如何能有效控制致病菌耐藥性的不斷出現及升級、提高感染治愈率、減少醫療費用支出等，有待于進一步研究與證實。
呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是指機械通氣48 h后至撤機拔管48 h內出現的肺炎，是醫院獲得性肺炎的重要類型。近年來多項研究顯示，VAP的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，且存在較嚴重的耐藥現象[1-3]，其中以銅綠假單胞菌較常見并呈逐年增加的趨勢。現國內對銅綠假單胞菌的治療多以抗菌藥物聯合應用為主，但其臨床治療效果并不理想，病死率可高達70%[4]。VAP的預防措施主要分為藥物性與非藥物性預防兩種[5]，本研究通過對比抗菌藥物與非抗菌藥物治療銅綠假單胞菌引起的臨床肺部感染評分≤6分的VAP患者下呼吸道菌群的變化，以期為如何更好的治療VAP提供一定的臨床依據。
對象與方法
一 對象
濟寧市第一人民醫院重癥醫學科(ICU)2010年9月至2012年9月接受機械通氣的患者429例，排除氣管插管或氣管切開3 d內死亡的患者，符合VAP診斷者157例，其中分泌物培養為銅綠假單胞菌且臨床肺部感染評分≤6分者54例，男32例(60.7%)，女22例(39.3%)，平均年齡(52.6±14.7)歲。將患者隨機分為抗菌藥物組28例與對照組26例。所有受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。
二 方法
1．VAP診斷標準[6]：使用機械通氣48 h后或撤機拔管48 h內胸部X線片出現新的或進行性增大的肺部浸潤性陰影，肺部實變體征和(或)可聞及濕啰音，同時具備下列條件之一：(1)外周血白細胞(WBC)總數增高(WBC>10.0×109/L)；(2)體溫>37.5 ℃；(3)呼吸道有膿性分泌物；(4)從支氣管分泌物中分離出新的病原菌。
2．標本采集與檢查方法：機械通氣48 h后，采用纖維支氣管鏡經氣管插管或氣管切開導管采集氣管分叉以下分泌物標本，立即送濟寧市第一人民醫院微生物室，按照《全國臨床檢驗操作規程》(第3版)進行細菌培養分離，采用法國生物梅里埃公司VITEK-2全自動細菌鑒定儀進行菌種鑒定，并用紙片瓊脂擴散法(Kirby-Bauer)對分離的菌株進行藥敏試驗，按照2008年美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)推薦標準判定藥敏結果，試驗結束時按上述方法再行分泌物培養。
3．細菌學評估：對照組采用營養支持、器官功能支持、充分引流排痰、增強機體抵抗力、床頭抬高、嚴格消毒呼吸治療器具等綜合治療。抗菌藥物組除應用上述治療外，根據藥敏結果，聯用兩組敏感藥物。治療前后，詳細記錄體征及癥狀(體溫、咳嗽、咳痰、呼吸音異常、WBC計數等)，治療7 d后再行分泌物培養，分別觀察未培養出細菌(培養陰性率)以及培養結果轉化為其他細菌的例數(菌群變化率)。
三 統計學處理
應用SPSS 14.0軟件進行結果分析。計量資料采用x±s表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。
結果
一 兩組間患者的基礎臨床資料
抗菌藥物組與對照組患者的基礎臨床資料見表 1。兩組間性別、年齡以及基礎疾病種類差異無統計學意義(P > 0.05)。
表1
兩組間患者的基礎臨床資料(例)
二 病原菌及藥敏結果
157例VAP患者下呼吸道分泌物培養結果顯示，54例為銅綠假單胞菌(33.9%)，根據藥敏結果，選用頭孢他啶+阿米卡星進行抗菌治療。
三 兩組間細菌學變化比較
治療結束時，兩組患者均行下呼吸道分泌物培養。抗菌藥物組有10例未培養出細菌，培養陰性率為35.7%；另有11例培養結果顯示轉變為其他細菌(其中包括2例多重耐藥銅綠假單胞菌)，菌群變化率39.3%。對照組有11例未培養出細菌者，其培養陰性率為42.3%；另有3例培養結果顯示轉變為其他細菌，菌群變化率為11.5%。兩組間培養陰性率差異無統計學意義(P > 0.05)，而菌群變化率差異有統計學意義(P < 0.05)。
討論
ICU患者在機械通氣過程中因基礎疾病嚴重、機體抵抗力低下、意識障礙、長期臥床、咳痰能力差、侵入性置管破壞機體黏膜保護屏障、治療性禁食等原因，常由一些條件致病菌導致嚴重感染。銅綠假單胞菌作為一種常見的條件致病菌，其在VAP的發生發展中起到重要作用，且隨著臨床廣泛使用廣譜抗生素，致使銅綠假單胞菌甚至多重耐藥銅綠假單胞菌的感染趨勢逐年上升[1-3]。本研究顯示，157例VAP患者中54例下呼吸道分泌物培養為銅綠假單胞菌(33.9%)，表明銅綠假單胞菌感染率在ICU中較高，與既往研究一致。
臨床抗感染治療經驗證明，單一抗生素對大多數革蘭陰性桿菌尤其是銅綠假單胞菌的治療不理想，而β-內酰胺類與喹諾酮類抗生素聯用對銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯增強[7]。早期有研究表明，頭孢他啶與阿米卡星聯用是治療銅綠假單胞菌感染高效、安全的方法，病原菌轉陰率高達80.8%[8]。因此，根據藥敏結果，本研究抗菌藥物組選用頭孢他啶+阿米卡星聯用治療銅綠假單胞菌，但結果顯示其細菌培養陰性率僅為35.7%，對照組培養陰性率則為42.3%，兩組間差異無統計學意義(P > 0.05)。我們推測其可能原因如下：(1)?抗菌藥物可誘導細菌產生抗生素滅活酶或抗生素修飾酶，如產生β-內酰胺酶、氨基糖苷類抗菌藥物修飾酶等；(2)?抗菌藥物可促使細菌產生DNA拓撲異構酶Ⅱ及拓撲異構酶Ⅳ，這兩者能改變抗菌藥物作用的靶位從而產生耐藥；(3)?抗菌藥物對呼吸道定植菌具有選擇作用，因銅綠假單胞菌是一種廣泛存在于水、空氣、正常人的皮膚、呼吸道及腸道等部位的條件致病菌，尤其免疫功能低下、使用機械通氣患者更易被感染，故以免疫調理為主的綜合治療對此有重要意義。
另外，本研究還顯示抗菌藥物組菌群變化率明顯高于對照組(39.3%比11.5%，P < 0.05)，且抗菌藥物組中還發現2例多重耐藥銅綠假單胞菌，這提示應用抗菌藥物治療VAP的同時，可改變其他菌群的寄生，使得條件致病菌在氣道內定植及其耐藥性、甚至全耐藥菌株產生的風險，而以免疫調理為主、避免醫源性危險因素的非抗菌藥物治療則體現出其一定的臨床優越性。
醫源性因素中預防性抗生素治療是下呼吸道定植患者發生VAP的獨立危險因素[9]，結合本次研究，我們認為對于臨床肺部感染評分≤6分的VAP患者，積極采用抗菌藥物治療存在某種程度的缺陷。如何能有效控制致病菌耐藥性的不斷出現及升級、提高感染治愈率、減少醫療費用支出等，有待于進一步研究與證實。
