引用本文： 暴軍輝, 閆巧煥, 劉振興, 王俊英, 呂英剛. 多層螺旋CT灌注成像技術對肺混雜性磨玻璃結節血供的評價. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 279-283. doi: 10.7507/1671-6205.2016065 復制
肺癌是目前死亡率位居全球第一的疾病[1]，早期發現病變及確定病變部位有助于預后。有報道指出，早期肺內混雜性磨玻璃結節(mGGN)最終診斷為肺癌的比例相當高[1]，因此早期明確mGGN的性質，采取有效的治療措施，對于改善預后、提高患者生存質量均具有重要的意義[2]。研究顯示，肺癌等惡性病變的多層螺旋CT參數如血容量(BV)、峰值增強影像(PEI)及表面通透性(PS)均高于良性病變，BV、PEI與血液動力學以及微血管密度、血管新生因子等呈正相關，在肺癌、肝癌等惡性病變中均能較好地反映其惡性組織血供狀況[3]。目前，對于mGGN的診斷尤其是良、惡性病變的診斷尚無統一標準，此外多層螺旋CT灌注成像參數在反映mGGN血供方面的研究報道較少。本研究旨在探討多層螺旋CT灌注成像參數在反映mGGN惡性病變中的變化，通過研究mGGN良、惡性病變血供特點，為明確mGGN的性質提供更多的依據，為臨床早診斷、早治療提供理論依據。
對象及方法
一 對象
回顧性分析2011年3月至2015年5月在河北工程大學附屬醫院、邯鄲市第一醫院及邢臺市人民醫院經病理證實的mGGN患者。共納入97例，其中男66例，女31例；年齡27~70歲，平均年齡(57.9±8.3)歲。mGGN患者病灶直徑范圍在0.30~2.64 cm，平均直徑(1.25±0.48) cm；病灶距離胸膜下0.35~4.55 cm，平均距離(1.98±0.60) cm。根據2011年國際肺癌研究會、美國胸科學會以及歐洲學會聯合制定的關于肺腺癌的多學科分類標準，97例mGGN中80例為惡性病變，其中有21例浸潤前病變，33例微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)以及26例浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)及不典型腺瘤增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)均歸為浸潤前病變。17例良性病變中有慢性肺炎9例、局灶性肺纖維化7例、炎性假瘤1例。
二 方法
1.掃描方法：采用GE Lightspeed 64層螺旋CT掃描機(美國通用氣電公司)進行掃描，患者CT掃描前需要接受訓練，訓練患者均勻呼吸，每次均在呼氣末憋氣，憋氣持續時間35 s，其目的旨在使掃描后處理時感興趣區盡量保持在同一層面。訓練結束后，進行多層螺旋CT掃描。患者均取仰臥位，雙臂上舉，先平掃，全肺行常規掃描，后增強掃描，發現肺結節位置并確定灌注掃描的中心層面后，再行灌注掃描，從而確定最佳灌注掃描層面，通過高壓注射器注射對比劑碘佛醇80 mL(濃度為320 mgI/mL，注射速度為3.0 mL/s)，灌注掃描結束后，采用智能跟蹤方法，掃描區置于患者的升主動脈起始部，調節的閾值在120 HU，當達到閾值后立即手動觸發，經患者肘靜脈注射對比劑70 mL，注射速度為3.5 mL/s。掃描參數為：電壓在120 kV，管內電流在180 mAs，掃描層厚度在0.625 mm，螺距為1.735，準直20 mm，矩陣在512×512。
2.數據后處理：掃描結束后所得數據傳輸到ADW 4.4工作站進行后處理，通過灌注軟件獲取CT灌注圖像，其中以同層升胸主動脈為參考血管，以60%~80%的最大實性軟組織層面作為感興趣區，控制在2~6 Pix，從而繪制時間-密度曲線(TDC)，獲得灌注相關參數值：血流量(BF)、BV、灌注起始時間(TTS)、灌注峰值時間(TTP)、平均通過時間(MTT)、PEI以及PS。
3．病理診斷：按照2011年國際肺癌研究會、美國胸科學會以及歐洲學會聯合制定的關于肺腺癌的多學科分類標準，所有標本均為胸腔鏡或者開胸手術取得。標本經中性多聚甲醛固定，所有病灶部位均取材，經石蠟包埋后、制片，行常規HE染色，診斷困難者需要進行免疫組織化學染色。由2名具有豐富臨床專業技能的病理科醫師共同做出診斷(Kappa檢驗值在0.85以上)。診斷的標準為：(1)AAH：出現局灶性病變(病變直徑在0.5 cm以下)，上皮細胞出現輕、中度不典型增生，并沿肺泡或者呼吸性支氣管壁擴張，未出現間質性炎癥或者纖維增生等；(2)AIS：局灶性病變在0.5~3.0 cm之間，腫瘤細胞沿肺泡壁呈伏壁式生長，未出現間質、血管或者胸膜浸潤；(3)MIA：局灶性病變直徑在3.0 cm以下，腺癌細胞主要呈伏壁式生長且觀察到浸潤的病灶在0.5 cm以下；(4)IAC：局灶性病變在3.0 cm及以下，浸潤病灶在0.5 cm以上。
4.多層螺旋CT圖像評估：采用多層螺旋CT掃描觀察mGGN形態學指標，確定病灶自身情況是否與CT灌注成像血供指標相關。根據Aoki[4]提出的mGGN中磨玻璃影的比例=[(磨玻璃影成分最大直徑-實性成分最大直徑)/磨玻璃影成分最大直徑]×100%，在測量實性成分最大直徑時需要避開血管，同時需要記錄病灶的部位、大小、密度、形態、邊緣情況(毛刺、分葉)、空泡、胸膜凹陷及實性成分，由2名具有多年閱片經驗的高級專業技術職稱醫師作出診斷(Kappa檢驗值在0.85以上)。
三 統計學處理
采用SPSS 19.0中文版統計軟件包對各項數據進行統計分析。對于計量資料采用x±s，兩組數據之間采用兩個獨立樣本的t檢驗比較，組間采用單因素方差分析。采用非條件多因素Logistic回歸分析mGGN與CT參數之間的相關性，以mGGN惡性病變與否為因變量(良性為0，惡性為1)，以BV、TTP、PEI及PS為自變量。繪制CT灌注參數的受試者工作特征(ROC)曲線，采用BV、PS、PEI單獨或者聯合對mGGN良、惡性病變做ROC曲線分析，計算曲線下面積(AUC)，計算不同參數單獨或者聯合時的敏感性、特異性、診斷準確率以及Youden指數，ROC曲線采用Z檢驗比較AUC的大小。P < 0.05為差異有統計學意義。
結果
一 mGGN良、惡性病變血供的CT灌注參數值比較
mGGN惡性病變中BV、PEI及PS均高于良性病變，而TTP低于良性病變且差異有統計學意義(P < 0.05)。此外，MIA、IAC中BV、PEI及PS顯著高于浸潤前病變(P < 0.05)，IAC中BV、PS顯著高于MIA組(P < 0.05)。結果見圖 1、表 1。
圖1
多層螺旋CT成像技術掃描像??a1~f1：患者男性，52歲，為結節性肺纖維化，肺葉中未見磨玻璃樣結節，CT灌注各圖像未見明顯血供異常。a1：多層螺旋CT成像；b1：BF圖；c1：BV圖像；d1：MTT圖像；e1：PS圖像；f1：TDC曲線圖。a2~f2：患者男性，55歲，為IAC，右肺葉下端可見磨玻璃樣結節，各CT灌注成像均可見血供異常。a2：多層螺旋CT成像；b2：BF圖；c2：BV圖像；d2：MTT圖像；e2：PS圖像；f2：TDC曲線圖
表1
mGGN良、惡性病變血供的螺旋CT灌注參數值比較(x±s)
二 mGGN的危險因素分析
非條件多因素Logistic回歸分析結果顯示，病理類型中IAC、MIA及浸潤前病變，BV、PEI及PS均與mGGN呈正相關，而與TTP、結節大小的相關性不明顯，結果見表 3。
表3
Logistic回歸分析mGGN相關因素
三 ROC曲線分析
ROC曲線分析結果顯示，BV的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為90.36%、72.24%、80.33%、71.55%及81.32%；PS的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為85.30%、74.73%、80.22%、76.41%及80.15%；PEI的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為91.23%、76.58%、85.44%、79.11%及84.15%；而BV+PS+PEI三者聯合時，敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為95.28%、86.65%、91.10%、87.52%及91.76%，其AUC顯著高于單一檢測指標(P < 0.05)。結果見圖 2和表 4。
圖2
BV、PS、PEI單獨或者聯合時的ROC曲線
表4
BV、PS、PEI單獨或者聯合時在mGGN良、惡性病變中的診斷效能
討論
肺內磨玻璃樣密度影(GGO)為高分辨CT圖像下表現為肺部較淡薄的密度增高影，其內仍可見支氣管和血管。GGO的產生主要是因為肺泡腔內含氣量減少，肺部肺泡內上皮細胞不均勻增生，引起肺泡內充盈液體，肺泡間隔增厚并充填于肺支氣管內部[5-6]。有報道指出，GGO按照范圍和數量可以分為彌漫性和局限性磨玻璃影，其中局限性磨玻璃影也被稱之為磨玻璃結節(GGN)，其直徑大小在3 cm以下[7]。GGN根據密度是否均勻分為純磨玻璃結節(pGGN)和mGGN[8]。mGGN患者有超過63%以上患者出現惡性病變，而pGGN患者中只有16%的患者出現惡性病變[9]，本研究所有受試對象均為mGGN患者。本研究結果顯示惡性病變中mGGN患者例數明顯高于良性病變組，這也印證了部分文獻的報道。
CT灌注成像主要是利用靜脈注射的造影劑達到CT增強的原理，通過對觀察的區域進行連續的動態密度掃描，從而能夠更為清楚地了解微血管的分布以及血流灌注情況，從而提供較為準確的醫學診斷信息。本研究顯示，mGGN惡性病變BV、PS均高于良性病變，且差異有統計學意義(P < 0.05)。肺內惡性病變多數由支氣管動脈提供血流，而惡性病變反過來導致支氣管動脈擴張、彎曲，引起支氣管動脈數量也增加，同時惡性病變微血管數量增加，而其通透性也明顯增高，這也是多層螺旋CT成像BV、PS均高于良性病變的主要原因。本研究說明多層螺旋CT對于mGGN的良、惡性病變中的診斷具有一定的價值。BV為特定區域內各種不同血管(包括毛細血管和大血管)血液容積總量，反映組織的血液灌流量，主要受到毛細血管數量和血管大小的影響；PS主要反映的是惡性病變微血管內皮細胞完整性、細胞間隙以及細胞壁的通透性等特征[10-12]。臨床研究顯示，肺內惡性病變時灌注參數高于良性病變[13]。本研究顯示，惡性病變患者PEI、BV等均高于良性病變，說明mGGN惡性病變組織處于高灌注狀態，病變組織血供豐富，代謝異常活躍。多層螺旋CT灌注成像參數與微血管密度、血管新生因子呈正相關。惡性病變微血管密度的增加說明血管數量明顯高于良性病變，也側面反映了惡性病變血供豐富。Logistic回歸分析顯示，mGGN惡性病變與血供參數(BV、PEI及PS)呈正相關，而ROC曲線進一步證實，BV、PEI及PS對mGGN惡性病變均具有較高的敏感性和特異性，而三者聯合其敏感性和特異性則更高，說明通過檢測多層螺旋CT灌注成像參數的變化，可以了解mGGN的血供特點，較好地判斷mGGN良、惡性病變，為臨床診斷mGGN提供一定理論依據，值得臨床進一步深入研究。
肺癌是目前死亡率位居全球第一的疾病[1]，早期發現病變及確定病變部位有助于預后。有報道指出，早期肺內混雜性磨玻璃結節(mGGN)最終診斷為肺癌的比例相當高[1]，因此早期明確mGGN的性質，采取有效的治療措施，對于改善預后、提高患者生存質量均具有重要的意義[2]。研究顯示，肺癌等惡性病變的多層螺旋CT參數如血容量(BV)、峰值增強影像(PEI)及表面通透性(PS)均高于良性病變，BV、PEI與血液動力學以及微血管密度、血管新生因子等呈正相關，在肺癌、肝癌等惡性病變中均能較好地反映其惡性組織血供狀況[3]。目前，對于mGGN的診斷尤其是良、惡性病變的診斷尚無統一標準，此外多層螺旋CT灌注成像參數在反映mGGN血供方面的研究報道較少。本研究旨在探討多層螺旋CT灌注成像參數在反映mGGN惡性病變中的變化，通過研究mGGN良、惡性病變血供特點，為明確mGGN的性質提供更多的依據，為臨床早診斷、早治療提供理論依據。
對象及方法
一 對象
回顧性分析2011年3月至2015年5月在河北工程大學附屬醫院、邯鄲市第一醫院及邢臺市人民醫院經病理證實的mGGN患者。共納入97例，其中男66例，女31例；年齡27~70歲，平均年齡(57.9±8.3)歲。mGGN患者病灶直徑范圍在0.30~2.64 cm，平均直徑(1.25±0.48) cm；病灶距離胸膜下0.35~4.55 cm，平均距離(1.98±0.60) cm。根據2011年國際肺癌研究會、美國胸科學會以及歐洲學會聯合制定的關于肺腺癌的多學科分類標準，97例mGGN中80例為惡性病變，其中有21例浸潤前病變，33例微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)以及26例浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)及不典型腺瘤增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)均歸為浸潤前病變。17例良性病變中有慢性肺炎9例、局灶性肺纖維化7例、炎性假瘤1例。
二 方法
1.掃描方法：采用GE Lightspeed 64層螺旋CT掃描機(美國通用氣電公司)進行掃描，患者CT掃描前需要接受訓練，訓練患者均勻呼吸，每次均在呼氣末憋氣，憋氣持續時間35 s，其目的旨在使掃描后處理時感興趣區盡量保持在同一層面。訓練結束后，進行多層螺旋CT掃描。患者均取仰臥位，雙臂上舉，先平掃，全肺行常規掃描，后增強掃描，發現肺結節位置并確定灌注掃描的中心層面后，再行灌注掃描，從而確定最佳灌注掃描層面，通過高壓注射器注射對比劑碘佛醇80 mL(濃度為320 mgI/mL，注射速度為3.0 mL/s)，灌注掃描結束后，采用智能跟蹤方法，掃描區置于患者的升主動脈起始部，調節的閾值在120 HU，當達到閾值后立即手動觸發，經患者肘靜脈注射對比劑70 mL，注射速度為3.5 mL/s。掃描參數為：電壓在120 kV，管內電流在180 mAs，掃描層厚度在0.625 mm，螺距為1.735，準直20 mm，矩陣在512×512。
2.數據后處理：掃描結束后所得數據傳輸到ADW 4.4工作站進行后處理，通過灌注軟件獲取CT灌注圖像，其中以同層升胸主動脈為參考血管，以60%~80%的最大實性軟組織層面作為感興趣區，控制在2~6 Pix，從而繪制時間-密度曲線(TDC)，獲得灌注相關參數值：血流量(BF)、BV、灌注起始時間(TTS)、灌注峰值時間(TTP)、平均通過時間(MTT)、PEI以及PS。
3．病理診斷：按照2011年國際肺癌研究會、美國胸科學會以及歐洲學會聯合制定的關于肺腺癌的多學科分類標準，所有標本均為胸腔鏡或者開胸手術取得。標本經中性多聚甲醛固定，所有病灶部位均取材，經石蠟包埋后、制片，行常規HE染色，診斷困難者需要進行免疫組織化學染色。由2名具有豐富臨床專業技能的病理科醫師共同做出診斷(Kappa檢驗值在0.85以上)。診斷的標準為：(1)AAH：出現局灶性病變(病變直徑在0.5 cm以下)，上皮細胞出現輕、中度不典型增生，并沿肺泡或者呼吸性支氣管壁擴張，未出現間質性炎癥或者纖維增生等；(2)AIS：局灶性病變在0.5~3.0 cm之間，腫瘤細胞沿肺泡壁呈伏壁式生長，未出現間質、血管或者胸膜浸潤；(3)MIA：局灶性病變直徑在3.0 cm以下，腺癌細胞主要呈伏壁式生長且觀察到浸潤的病灶在0.5 cm以下；(4)IAC：局灶性病變在3.0 cm及以下，浸潤病灶在0.5 cm以上。
4.多層螺旋CT圖像評估：采用多層螺旋CT掃描觀察mGGN形態學指標，確定病灶自身情況是否與CT灌注成像血供指標相關。根據Aoki[4]提出的mGGN中磨玻璃影的比例=[(磨玻璃影成分最大直徑-實性成分最大直徑)/磨玻璃影成分最大直徑]×100%，在測量實性成分最大直徑時需要避開血管，同時需要記錄病灶的部位、大小、密度、形態、邊緣情況(毛刺、分葉)、空泡、胸膜凹陷及實性成分，由2名具有多年閱片經驗的高級專業技術職稱醫師作出診斷(Kappa檢驗值在0.85以上)。
三 統計學處理
采用SPSS 19.0中文版統計軟件包對各項數據進行統計分析。對于計量資料采用x±s，兩組數據之間采用兩個獨立樣本的t檢驗比較，組間采用單因素方差分析。采用非條件多因素Logistic回歸分析mGGN與CT參數之間的相關性，以mGGN惡性病變與否為因變量(良性為0，惡性為1)，以BV、TTP、PEI及PS為自變量。繪制CT灌注參數的受試者工作特征(ROC)曲線，采用BV、PS、PEI單獨或者聯合對mGGN良、惡性病變做ROC曲線分析，計算曲線下面積(AUC)，計算不同參數單獨或者聯合時的敏感性、特異性、診斷準確率以及Youden指數，ROC曲線采用Z檢驗比較AUC的大小。P < 0.05為差異有統計學意義。
結果
一 mGGN良、惡性病變血供的CT灌注參數值比較
mGGN惡性病變中BV、PEI及PS均高于良性病變，而TTP低于良性病變且差異有統計學意義(P < 0.05)。此外，MIA、IAC中BV、PEI及PS顯著高于浸潤前病變(P < 0.05)，IAC中BV、PS顯著高于MIA組(P < 0.05)。結果見圖 1、表 1。
圖1
多層螺旋CT成像技術掃描像??a1~f1：患者男性，52歲，為結節性肺纖維化，肺葉中未見磨玻璃樣結節，CT灌注各圖像未見明顯血供異常。a1：多層螺旋CT成像；b1：BF圖；c1：BV圖像；d1：MTT圖像；e1：PS圖像；f1：TDC曲線圖。a2~f2：患者男性，55歲，為IAC，右肺葉下端可見磨玻璃樣結節，各CT灌注成像均可見血供異常。a2：多層螺旋CT成像；b2：BF圖；c2：BV圖像；d2：MTT圖像；e2：PS圖像；f2：TDC曲線圖
表1
mGGN良、惡性病變血供的螺旋CT灌注參數值比較(x±s)
二 mGGN的危險因素分析
非條件多因素Logistic回歸分析結果顯示，病理類型中IAC、MIA及浸潤前病變，BV、PEI及PS均與mGGN呈正相關，而與TTP、結節大小的相關性不明顯，結果見表 3。
表3
Logistic回歸分析mGGN相關因素
三 ROC曲線分析
ROC曲線分析結果顯示，BV的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為90.36%、72.24%、80.33%、71.55%及81.32%；PS的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為85.30%、74.73%、80.22%、76.41%及80.15%；PEI的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為91.23%、76.58%、85.44%、79.11%及84.15%；而BV+PS+PEI三者聯合時，敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及診斷準確率分別為95.28%、86.65%、91.10%、87.52%及91.76%，其AUC顯著高于單一檢測指標(P < 0.05)。結果見圖 2和表 4。
圖2
BV、PS、PEI單獨或者聯合時的ROC曲線
表4
BV、PS、PEI單獨或者聯合時在mGGN良、惡性病變中的診斷效能
討論
肺內磨玻璃樣密度影(GGO)為高分辨CT圖像下表現為肺部較淡薄的密度增高影，其內仍可見支氣管和血管。GGO的產生主要是因為肺泡腔內含氣量減少，肺部肺泡內上皮細胞不均勻增生，引起肺泡內充盈液體，肺泡間隔增厚并充填于肺支氣管內部[5-6]。有報道指出，GGO按照范圍和數量可以分為彌漫性和局限性磨玻璃影，其中局限性磨玻璃影也被稱之為磨玻璃結節(GGN)，其直徑大小在3 cm以下[7]。GGN根據密度是否均勻分為純磨玻璃結節(pGGN)和mGGN[8]。mGGN患者有超過63%以上患者出現惡性病變，而pGGN患者中只有16%的患者出現惡性病變[9]，本研究所有受試對象均為mGGN患者。本研究結果顯示惡性病變中mGGN患者例數明顯高于良性病變組，這也印證了部分文獻的報道。
CT灌注成像主要是利用靜脈注射的造影劑達到CT增強的原理，通過對觀察的區域進行連續的動態密度掃描，從而能夠更為清楚地了解微血管的分布以及血流灌注情況，從而提供較為準確的醫學診斷信息。本研究顯示，mGGN惡性病變BV、PS均高于良性病變，且差異有統計學意義(P < 0.05)。肺內惡性病變多數由支氣管動脈提供血流，而惡性病變反過來導致支氣管動脈擴張、彎曲，引起支氣管動脈數量也增加，同時惡性病變微血管數量增加，而其通透性也明顯增高，這也是多層螺旋CT成像BV、PS均高于良性病變的主要原因。本研究說明多層螺旋CT對于mGGN的良、惡性病變中的診斷具有一定的價值。BV為特定區域內各種不同血管(包括毛細血管和大血管)血液容積總量，反映組織的血液灌流量，主要受到毛細血管數量和血管大小的影響；PS主要反映的是惡性病變微血管內皮細胞完整性、細胞間隙以及細胞壁的通透性等特征[10-12]。臨床研究顯示，肺內惡性病變時灌注參數高于良性病變[13]。本研究顯示，惡性病變患者PEI、BV等均高于良性病變，說明mGGN惡性病變組織處于高灌注狀態，病變組織血供豐富，代謝異常活躍。多層螺旋CT灌注成像參數與微血管密度、血管新生因子呈正相關。惡性病變微血管密度的增加說明血管數量明顯高于良性病變，也側面反映了惡性病變血供豐富。Logistic回歸分析顯示，mGGN惡性病變與血供參數(BV、PEI及PS)呈正相關，而ROC曲線進一步證實，BV、PEI及PS對mGGN惡性病變均具有較高的敏感性和特異性，而三者聯合其敏感性和特異性則更高，說明通過檢測多層螺旋CT灌注成像參數的變化，可以了解mGGN的血供特點，較好地判斷mGGN良、惡性病變，為臨床診斷mGGN提供一定理論依據，值得臨床進一步深入研究。
