引用本文： 任偉超, 孫成建, 王彥華, 劉彤暉, 趙曉龍, 王洪雨. 動脈灌注化療聯合125I粒子植入治療非小細胞肺癌的臨床研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 256-260. doi: 10.7507/1671-6205.2016060 復制
肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，臨床上分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC患者占80%左右。對于NSCLC患者的治療臨床首選手術切除，但是部分患者發現時已屬于晚期失去了手術機會[1]，放化療便成為主要的治療方式。單純的放療及全身化療所引起的不良反應往往事倍功半。為了減少并發癥的出現，達到事半功倍的效果，近年來隨著醫學的進步與發展臨床又研發出新的治療方式。我科采用動脈灌注化療聯合125I粒子植入治療NSCLC取得了良好的療效，現總結報道如下。
對象與方法
一 對象
納入2012年2月至2013年6月我科收治的無法手術切除的NSCLC患者，包括部分不愿接受全身放化療的患者，以及由于年齡、解剖部位(腫瘤在中央氣道腔內，且占據隆突及主氣管腔1/2以下的一側主支氣管腔內、中間段氣管腔內和葉支氣管腔內；腫瘤侵犯縱隔臟器、胸壁或脊椎等重要臟器，手術切除困難)等原因不適合做全身放化療患者，共34例。患者均經CT引導下穿刺或支氣管鏡診斷為肺癌，無其他器官及遠處淋巴結轉移，或轉移性肺癌病灶較為孤立者。對患者進行125I粒子組織間植入及動脈灌注化療的治療，并且按照住院號的單雙號進行隨機分組，分為單純粒子植入組(單純粒子組)和聯合動脈灌注化療組(聯合灌注組)。單純粒子植入組共18例患者，其中腺癌10例，鱗癌8例；患者單純接受125I粒子植入治療。聯合動脈灌注化療組共16例患者，其中腺癌9例，鱗癌7例；患者接受125I粒子植入聯合動脈灌注化療。34例患者中男20例，女14例，年齡36~79歲，平均年齡49歲，均經過病理學/細胞學證實。兩組患者的病理類型、平均年齡及體能評分比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。
二 方法
1.術前準備：術前做好充分的護理及身體檢查，包括心理護理、血常規、凝血常規、血清乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒抗體、心電圖檢測等，向患者及家屬說明手術方法及手術存在的風險，術后并發癥及注意事項，所有患者均簽署手術知情同意書。對患者進行胸部增強CT掃描，并將圖像轉入治療計劃系統[treatment planning system (TPS)，由北京天航霖科技發展有限公司設計開發]，通過該系統應用計算粒子的計量場分布，實現手術過程中的定位和定向。所有患者粒子植入術后3 d開始行第一次動脈灌注化療，每3周灌注1次。
2.125I粒子植入術：對患者進行常規準備，局部消毒、鋪巾、麻醉，給予患者預防性應用止痛、止血、鎮咳藥物，必要時給予患者低流量吸氧。患者依腫瘤的位置取仰臥位或俯臥位，在CT掃描下定位，并結合TPS系統制定的粒子分布圖選擇合適的穿刺點進針布源(圖 1)，穿刺至靶點植入粒子，撤出穿刺針，給予局部包扎。再次行CT掃描查看有無出血、氣胸等嚴重并發癥，少量氣胸可不必特殊處理，如果氣體量較多，用穿刺針抽吸即可，術后囑患者不要劇烈活動。
圖1
CT引導下穿刺及125I粒子植入過程
穿刺的腫瘤灶(空心箭)；已經穿刺至靶點的穿刺針(白箭)；已經完成植入的125I粒子(白箭頭)
3.動脈灌注術：對患者行常規準備后，患者取仰臥位，為避免或減少并發癥及不良反應出現，術前先給予患者地塞米松10 mg靜脈注射，常規行雙側股動脈區域消毒，鋪巾，2%利多卡因右側或左側股動脈周圍局麻。應用Seldinger技術穿刺右側或左側股動脈成功后，置入5F動脈鞘，經導管鞘送入Cook公司生產的5F蛇管，造影確認腫瘤的供血動脈(圖 2)，腺癌患者經供血動脈注入培美曲塞500 mg/m2和順鉑75 mg/m2，鱗癌患者注入表柔比星30～40 mg和順鉑75 mg/m2，每3周灌注1次，灌注完畢后撤出導管及動脈鞘，壓迫10 min，局部加壓包扎，術中嚴密監測血壓、呼吸、脈搏、血氧飽和度等各項指標。
圖2
圖 1同一患者動脈灌注化療過程造影確認腫瘤供血動脈(白箭)
4.療效評價：粒子植入術2個月后復查肺部強化CT，查看腫瘤直徑變化。腫瘤變化按照實體瘤療效評價標準判定療效[2]：(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，影像學上不能顯示腫瘤或僅有條索狀影；(2)部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥50％；(3)無變化(NC)：腫瘤縮小＜50％或增大＜25％；(4)進展(PD)：腫瘤增大≥25％或出現新病灶。有效率的計算公式為(CR+PR)/患者總數×100%。
三 統計學處理
應用SPSS 17.0統計學軟件進行處理，有效率采用Fisher確切概率法計算，應用Kaplan-Meier法計算患者的累積生存率及中位生存期。P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
所有患者的粒子植入手術全部成功，術中5例出現氣胸，1例出現腫瘤破裂出血，給予即時對癥處理后癥狀均改善。術后有3例患者出現粒子移位。動脈灌注化療手術成功率為100%。術后12例有輕度的惡心、嘔吐癥狀，給予對癥處理后1周內均緩解。
復查結果顯示單純粒子組有效率為72.2%，聯合灌注組有效率為87.5%，兩組治療的有效率比較差異無統計學意義(χ2=1.122，P＞0.05)。結果見表 1和圖 3。中位生存時間分別為361 d和470 d，兩組比較差異有統計學意義(χ2=2.985，P＜0.05)。結果見表 2。平均生存時間分別為349.5 d和480.0 d，兩組比較差異有統計學意義(χ2=3.911，P＜0.05)。結果見表 3。1年累積生存率分別為43.5%和83.5%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.101，P＜0.05)。結果見圖 4。
圖3
圖 1同一患者125I粒子植入術后2個月胸部CT像瘤灶(白箭)較治療前明顯變小
圖4
兩組的總生存率
表1
術后2個月治療效果(例)
表2
兩組病例中位生存時間(d)
表3
兩組病例生存時間的均值(d)
3 討論
臨床對于早期的NSCLC患者首選完全性切除術，但是超過60%的患者仍然會出現復發[3-5]，此時全身放化療成為主要的治療方式，但是全身放化療存在較多問題。從單純外放療來講，放射治療面積大、放射劑量大且放射線貫穿人體，這些均可能對患者正常組織造成損傷，容易引起放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制等不良反應[6]；從全身化療來講，化療藥物經過靜脈流經全身，達到靶器官時的藥物劑量濃度會明顯下降，而且其余各正常器官也會有藥物的沉積，全身不良反應較大。125I粒子植入治療惡性腫瘤是近些年新來發展起來的一種有效方法，125I粒子的半衰期較長，能夠對不同時期裂變的腫瘤細胞和腫瘤周圍乏氧細胞進行持續照射，避免了傳統放療間斷性照射的不足，因而能更加有效地抑制細胞增殖[7]。正因為125I粒子的有效照射距離小，因此避免了外放療較高的射線照射引起的周圍正常組織的損傷[8]。經導管進行動脈直接灌注化療藥物能夠明顯提高靶區藥物濃度，減少正常組織的藥物沉積，減少全身不良反應的發生[9]。因此，本組研究動脈灌注化療聯合125I粒子植入治療NSCLC在滿足放化療相結合的同時還避免了二者的不足，取其精華，去其糟粕，真正達到了1+1＞2的效果，有效地治療了腫瘤，減少了腫瘤復發和轉移的概率。125I粒子植入治療的適應證目前尚無統一標準，比較認可的適應證包括：(1)實體瘤的根治性治療；(2)實體瘤術后殘余組織的預防性治療；(3)轉移性腫瘤病灶或術后孤立性腫瘤轉移灶失去手術價值者；(4)無法手術的原發腫瘤的姑息性治療；(5)外照射治療劑量不足或效果不佳者[10]。
有學者報道腫瘤放射治療可能使腫瘤克隆細胞的再增殖加速[11-12]，此時輔以化療藥物有利于殺滅正在快速再增殖的細胞，二者聯合能有效延長患者生存期[13]。本研究應用的125I粒子長度4.5 mm，直徑0.8 mm，半衰期59.6 d，活度0.7 mCi，射線能量27~35 keV，有效輻射半徑1.7 cm。125I粒子組織間植入，對瘤灶質量及體積都會產生影響[14]；Johnson等[15]報道，放射性125I粒子永久植入治療肺癌的局部復發率僅為2%，取得較好的效果。
Nakanishi等[16]和Sura等[17]報道，介入治療和放射治療二者聯合應用能明顯提高療效。國內也有研究報道動脈灌注與125I粒子植入兩者聯合有互補作用，能明顯減輕晚期腫瘤患者的臨床癥狀，提高患者生活質量[18]。本研究單純粒子組有效率為72.2%，聯合灌注組有效率為87.5%，雖然兩種治療方法的有效率差異無統計學意義，但是兩組患者1年累積生存率分別為43.5%和83.5%，差異有統計學意義，說明動脈灌注聯合125I粒子植入治療NSCLC是一種有效的治療方式。
結合文獻報道和本研究結果，我們認為應用動脈灌注聯合125I粒子植入治療NSCLC時需注意以下幾方面：(1)行CT引導下125I粒子植入術時一定要避開重要臟器如心臟、大血管及食管等，粒子植入間距應保持在1.0~1.5 cm，以免因劑量疊加而引起放射性器官損傷[19]，同時也避免粒子穿透血管導致致命性大出血或粒子隨血流移位。(2)對于部分存在雙肺轉移病灶的患者，宜先治療一側肺，術后觀察1~2 d，如果術后觀察患者無氣胸等并發癥出現再考慮處理對側。對于術后出現氣胸的患者，可進行胸腔閉式引流，氣胸吸收完畢后一定要謹記行CT掃描術后驗證。(3)粒子的布源一定要在CT定位下借鑒TPS系統，盡量使粒子分布精確，達到最大程度地殺滅腫瘤。(4)行動脈灌注術時盡量將化療藥物直接注入腫瘤的供血動脈。
綜上所述，動脈灌注聯合125I粒子植入治療NSCLC臨床效果顯著，有效避免了外放療、全身化療等治療造成的周圍正常組織器官的損傷，最大可能地提高了患者生存率，是治療NSCLC的一種安全有效的方法，值得臨床推廣。
肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，臨床上分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC患者占80%左右。對于NSCLC患者的治療臨床首選手術切除，但是部分患者發現時已屬于晚期失去了手術機會[1]，放化療便成為主要的治療方式。單純的放療及全身化療所引起的不良反應往往事倍功半。為了減少并發癥的出現，達到事半功倍的效果，近年來隨著醫學的進步與發展臨床又研發出新的治療方式。我科采用動脈灌注化療聯合125I粒子植入治療NSCLC取得了良好的療效，現總結報道如下。
對象與方法
一 對象
納入2012年2月至2013年6月我科收治的無法手術切除的NSCLC患者，包括部分不愿接受全身放化療的患者，以及由于年齡、解剖部位(腫瘤在中央氣道腔內，且占據隆突及主氣管腔1/2以下的一側主支氣管腔內、中間段氣管腔內和葉支氣管腔內；腫瘤侵犯縱隔臟器、胸壁或脊椎等重要臟器，手術切除困難)等原因不適合做全身放化療患者，共34例。患者均經CT引導下穿刺或支氣管鏡診斷為肺癌，無其他器官及遠處淋巴結轉移，或轉移性肺癌病灶較為孤立者。對患者進行125I粒子組織間植入及動脈灌注化療的治療，并且按照住院號的單雙號進行隨機分組，分為單純粒子植入組(單純粒子組)和聯合動脈灌注化療組(聯合灌注組)。單純粒子植入組共18例患者，其中腺癌10例，鱗癌8例；患者單純接受125I粒子植入治療。聯合動脈灌注化療組共16例患者，其中腺癌9例，鱗癌7例；患者接受125I粒子植入聯合動脈灌注化療。34例患者中男20例，女14例，年齡36~79歲，平均年齡49歲，均經過病理學/細胞學證實。兩組患者的病理類型、平均年齡及體能評分比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。
二 方法
1.術前準備：術前做好充分的護理及身體檢查，包括心理護理、血常規、凝血常規、血清乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒抗體、心電圖檢測等，向患者及家屬說明手術方法及手術存在的風險，術后并發癥及注意事項，所有患者均簽署手術知情同意書。對患者進行胸部增強CT掃描，并將圖像轉入治療計劃系統[treatment planning system (TPS)，由北京天航霖科技發展有限公司設計開發]，通過該系統應用計算粒子的計量場分布，實現手術過程中的定位和定向。所有患者粒子植入術后3 d開始行第一次動脈灌注化療，每3周灌注1次。
2.125I粒子植入術：對患者進行常規準備，局部消毒、鋪巾、麻醉，給予患者預防性應用止痛、止血、鎮咳藥物，必要時給予患者低流量吸氧。患者依腫瘤的位置取仰臥位或俯臥位，在CT掃描下定位，并結合TPS系統制定的粒子分布圖選擇合適的穿刺點進針布源(圖 1)，穿刺至靶點植入粒子，撤出穿刺針，給予局部包扎。再次行CT掃描查看有無出血、氣胸等嚴重并發癥，少量氣胸可不必特殊處理，如果氣體量較多，用穿刺針抽吸即可，術后囑患者不要劇烈活動。
圖1
CT引導下穿刺及125I粒子植入過程
穿刺的腫瘤灶(空心箭)；已經穿刺至靶點的穿刺針(白箭)；已經完成植入的125I粒子(白箭頭)
3.動脈灌注術：對患者行常規準備后，患者取仰臥位，為避免或減少并發癥及不良反應出現，術前先給予患者地塞米松10 mg靜脈注射，常規行雙側股動脈區域消毒，鋪巾，2%利多卡因右側或左側股動脈周圍局麻。應用Seldinger技術穿刺右側或左側股動脈成功后，置入5F動脈鞘，經導管鞘送入Cook公司生產的5F蛇管，造影確認腫瘤的供血動脈(圖 2)，腺癌患者經供血動脈注入培美曲塞500 mg/m2和順鉑75 mg/m2，鱗癌患者注入表柔比星30～40 mg和順鉑75 mg/m2，每3周灌注1次，灌注完畢后撤出導管及動脈鞘，壓迫10 min，局部加壓包扎，術中嚴密監測血壓、呼吸、脈搏、血氧飽和度等各項指標。
圖2
圖 1同一患者動脈灌注化療過程造影確認腫瘤供血動脈(白箭)
4.療效評價：粒子植入術2個月后復查肺部強化CT，查看腫瘤直徑變化。腫瘤變化按照實體瘤療效評價標準判定療效[2]：(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，影像學上不能顯示腫瘤或僅有條索狀影；(2)部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥50％；(3)無變化(NC)：腫瘤縮小＜50％或增大＜25％；(4)進展(PD)：腫瘤增大≥25％或出現新病灶。有效率的計算公式為(CR+PR)/患者總數×100%。
三 統計學處理
應用SPSS 17.0統計學軟件進行處理，有效率采用Fisher確切概率法計算，應用Kaplan-Meier法計算患者的累積生存率及中位生存期。P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
所有患者的粒子植入手術全部成功，術中5例出現氣胸，1例出現腫瘤破裂出血，給予即時對癥處理后癥狀均改善。術后有3例患者出現粒子移位。動脈灌注化療手術成功率為100%。術后12例有輕度的惡心、嘔吐癥狀，給予對癥處理后1周內均緩解。
復查結果顯示單純粒子組有效率為72.2%，聯合灌注組有效率為87.5%，兩組治療的有效率比較差異無統計學意義(χ2=1.122，P＞0.05)。結果見表 1和圖 3。中位生存時間分別為361 d和470 d，兩組比較差異有統計學意義(χ2=2.985，P＜0.05)。結果見表 2。平均生存時間分別為349.5 d和480.0 d，兩組比較差異有統計學意義(χ2=3.911，P＜0.05)。結果見表 3。1年累積生存率分別為43.5%和83.5%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.101，P＜0.05)。結果見圖 4。
圖3
圖 1同一患者125I粒子植入術后2個月胸部CT像瘤灶(白箭)較治療前明顯變小
圖4
兩組的總生存率
表1
術后2個月治療效果(例)
表2
兩組病例中位生存時間(d)
表3
兩組病例生存時間的均值(d)
3 討論
臨床對于早期的NSCLC患者首選完全性切除術，但是超過60%的患者仍然會出現復發[3-5]，此時全身放化療成為主要的治療方式，但是全身放化療存在較多問題。從單純外放療來講，放射治療面積大、放射劑量大且放射線貫穿人體，這些均可能對患者正常組織造成損傷，容易引起放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制等不良反應[6]；從全身化療來講，化療藥物經過靜脈流經全身，達到靶器官時的藥物劑量濃度會明顯下降，而且其余各正常器官也會有藥物的沉積，全身不良反應較大。125I粒子植入治療惡性腫瘤是近些年新來發展起來的一種有效方法，125I粒子的半衰期較長，能夠對不同時期裂變的腫瘤細胞和腫瘤周圍乏氧細胞進行持續照射，避免了傳統放療間斷性照射的不足，因而能更加有效地抑制細胞增殖[7]。正因為125I粒子的有效照射距離小，因此避免了外放療較高的射線照射引起的周圍正常組織的損傷[8]。經導管進行動脈直接灌注化療藥物能夠明顯提高靶區藥物濃度，減少正常組織的藥物沉積，減少全身不良反應的發生[9]。因此，本組研究動脈灌注化療聯合125I粒子植入治療NSCLC在滿足放化療相結合的同時還避免了二者的不足，取其精華，去其糟粕，真正達到了1+1＞2的效果，有效地治療了腫瘤，減少了腫瘤復發和轉移的概率。125I粒子植入治療的適應證目前尚無統一標準，比較認可的適應證包括：(1)實體瘤的根治性治療；(2)實體瘤術后殘余組織的預防性治療；(3)轉移性腫瘤病灶或術后孤立性腫瘤轉移灶失去手術價值者；(4)無法手術的原發腫瘤的姑息性治療；(5)外照射治療劑量不足或效果不佳者[10]。
有學者報道腫瘤放射治療可能使腫瘤克隆細胞的再增殖加速[11-12]，此時輔以化療藥物有利于殺滅正在快速再增殖的細胞，二者聯合能有效延長患者生存期[13]。本研究應用的125I粒子長度4.5 mm，直徑0.8 mm，半衰期59.6 d，活度0.7 mCi，射線能量27~35 keV，有效輻射半徑1.7 cm。125I粒子組織間植入，對瘤灶質量及體積都會產生影響[14]；Johnson等[15]報道，放射性125I粒子永久植入治療肺癌的局部復發率僅為2%，取得較好的效果。
Nakanishi等[16]和Sura等[17]報道，介入治療和放射治療二者聯合應用能明顯提高療效。國內也有研究報道動脈灌注與125I粒子植入兩者聯合有互補作用，能明顯減輕晚期腫瘤患者的臨床癥狀，提高患者生活質量[18]。本研究單純粒子組有效率為72.2%，聯合灌注組有效率為87.5%，雖然兩種治療方法的有效率差異無統計學意義，但是兩組患者1年累積生存率分別為43.5%和83.5%，差異有統計學意義，說明動脈灌注聯合125I粒子植入治療NSCLC是一種有效的治療方式。
結合文獻報道和本研究結果，我們認為應用動脈灌注聯合125I粒子植入治療NSCLC時需注意以下幾方面：(1)行CT引導下125I粒子植入術時一定要避開重要臟器如心臟、大血管及食管等，粒子植入間距應保持在1.0~1.5 cm，以免因劑量疊加而引起放射性器官損傷[19]，同時也避免粒子穿透血管導致致命性大出血或粒子隨血流移位。(2)對于部分存在雙肺轉移病灶的患者，宜先治療一側肺，術后觀察1~2 d，如果術后觀察患者無氣胸等并發癥出現再考慮處理對側。對于術后出現氣胸的患者，可進行胸腔閉式引流，氣胸吸收完畢后一定要謹記行CT掃描術后驗證。(3)粒子的布源一定要在CT定位下借鑒TPS系統，盡量使粒子分布精確，達到最大程度地殺滅腫瘤。(4)行動脈灌注術時盡量將化療藥物直接注入腫瘤的供血動脈。
綜上所述，動脈灌注聯合125I粒子植入治療NSCLC臨床效果顯著，有效避免了外放療、全身化療等治療造成的周圍正常組織器官的損傷，最大可能地提高了患者生存率，是治療NSCLC的一種安全有效的方法，值得臨床推廣。
