引用本文： 趙婷婷, 夏偉, 趙琪, 馬苗, 李燕, 苗立云, 孫琦, 張英為. 誤診為轉移癌的肺朗格漢斯組織細胞增多癥兩例報告并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 250-255. doi: 10.7507/1671-6205.2016059 復制
朗格漢斯組織細胞增多癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一種以異常朗格漢斯細胞(Langerhans cell，LC)聚集和增殖為特點的罕見疾病，這種疾病的典型特征為樹突狀細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞在各種器官的不同范圍的浸潤，主要累及骨、皮膚和肺[1-2]。肺朗格漢斯組織細胞增多癥(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)是LCH的組成部分，也可原發于肺臟，發病高峰為20～40歲青壯年人，與吸煙關系密切[3]。由于該病罕見，且易出現多器官及系統受累，故易誤診為惡性腫瘤，從而影響患者的治療及預后。現報道2例以呼吸系統癥狀為首診表現、影像學提示轉移癌的PLCH，結合文獻進行復習，以提高臨床醫生對PLCH的認識。
臨床資料
病例1??患者男性，47歲。因“反復咳嗽、咳痰5年，加重伴胸痛2個月”于2015年7月16日入院。2010年開始患者無明顯誘因出現咳嗽，咳白痰，無畏寒、發熱，無胸悶、胸痛，無活動后氣促，無咯血。就診于當地醫院行胸部CT示雙肺多發結節及囊狀影(圖 1a)。請我院會診后收住我科，2010年9月行胸腔鏡肺活檢，術后病理明確為PLCH伴呼吸性細支氣管炎。建議患者戒煙。患者出院戒煙1個多月后咳嗽減輕，復查胸部CT示雙肺多發結節及囊狀影，病灶較前明顯減少(圖 1b)。遂又開始吸煙。5年來病情較穩定，未再定期復診。2015年5月患者咳嗽加重，伴胸悶、右側前胸局限性點痛及右后背酸脹不適，為進一步診治再次入住我科。發病以來，食納、夜休良好，大小便正常，近1年來體重下降約10 kg。既往無特殊職業史。吸煙20余年，20支/d，不飲酒。入院查體：皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，右側上中胸廓壓痛(+)，局部未見紅腫、皮疹，左肺呼吸音清，右肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心腹(-)，雙下肢不腫。入院后查血常規、生化、免疫、腫瘤標志物均未見異常。復查胸部CT平掃+增強示雙肺野內散在擴張支氣管影及斑片狀模糊影，雙肺多發結節影，增強后未見異常強化(圖 1c)；縱隔窗見右側第4肋有骨質破壞(圖 1d)。隨后行全身骨核素顯像(ECT)示：右側第4前肋放射性核素濃聚，符合轉移性病變表現。遂行PET/CT檢查，結果示雙肺彌漫結節，葡萄糖代謝部分輕度增高(SUVmax 3.3，平均2.2)；右第4前肋骨質破壞灶，葡萄糖代謝增高(SUVmax 7.5，平均4.5)；縱隔稍大淋巴結，葡萄糖代謝不高；考慮惡性病變可能性大，細支氣管肺泡癌雙肺累及伴骨轉移可能，建議病理檢查。為明確診斷，2015年7月30日行胸腔鏡右側肋骨占位切除術，術中見右側第4肋有3 cm×2 cm×1 cm大小腫塊，表面有凹陷，骨質有破壞，有部分液性波動，內含濃稠黏液，病變侵犯至第5肋。術后病理：骨組織中間彌漫分布的單核樣細胞，伴嗜酸粒細胞浸潤(圖 1e)；免疫組織化學檢查：腫瘤細胞表達S100(+)，CD1a(??)，CD68(+)(圖 1f)。故診斷明確為LCH(雙肺、骨)。囑其戒煙，目前仍在隨訪中。
圖1
病例1影像學及病理學檢查像
a：2010年8月23日CT像，雙肺彌漫囊狀影及小結節影；b：2010年10月25日CT像，與8月23日比較，病灶明顯好轉；c：2015年7月17日CT像，與2010年10月25日比較，病灶明顯增多；d：2015年7月17日CT像，縱隔窗，可見右側肋骨有骨質破壞(紅箭)；e：病理檢查像，示片狀增生的單核細胞，伴嗜酸粒細胞浸潤(HE ×200)；f：免疫組織化學檢查像，腫瘤細胞表達CD1a(Envison二步法×200)
病例2??患者男性，61歲。因“咳嗽、咳痰2個月余”于2015年9月23日入院。患者今年7月中旬無誘因出現咳嗽、咳少量白痰，無發熱、氣促及咯血。在當地醫院查胸部CT示雙肺葉彌漫性小結節影，不排外轉移性病變；右肺下葉背段占位可能。后就診于我院門診，查胸部CT示雙肺彌漫結節，轉移瘤不排除(圖 2a)。全腹CT及頭顱MRI均未見異常。于2015年7月16日進一步行PET/CT檢查，提示雙肺彌漫分布結節，部分代謝輕度增高(SUVmax 3.0，平均2.3)，肺轉移性癌不能除外。查腫瘤指標：鐵蛋白421.5 ng/mL，其余均在正常范圍。9月21日至我院門診復查胸部CT示雙肺彌漫結節，較前片(圖 2a)數目增多，范圍增大，左側胸腔少量積液(圖 2b)。門診以“轉移性肺癌？”收入我科。無特殊職業史，有吸煙史20余年，20支/d，已戒1年。無飲酒史。查體：全身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結未及腫大，雙側胸廓無畸形，雙肺呼吸音略低，均未聞及干濕性啰音，心腹(-)，雙下肢無明顯水腫。入院后于9月23日行CT引導下肺穿刺活檢術，后病理示肺穿刺組織結合免疫組織化學檢查結果考慮LCH，免疫組織化學CD1a(??)，S100(+)，CD68(+)，Ki67(10%+)。9月24日行電子支氣管鏡檢查，刷片及灌洗液均未找到惡性腫瘤細胞。由于上述檢查均采取小標本，不能完全排除肺部轉移癌可能，故于10月10日行胸腔鏡下左肺活檢術，術中見胸膜粘連，全肺布滿大小不等結節。術后病理回報：肺組織內見增生的卵圓形、圓形細胞，胞漿淡染嗜酸性，可見核溝(圖 2d，2e)，免疫組織化學檢查示：腫瘤細胞表達CD1a(??)，S100(??)，CD163灶性(+)，Ki67約(20%+)，組織細胞CD68(+)(圖 2f)。明確診斷為PLCH。未予特殊處理，出院觀察隨訪。11月23日復查胸部CT可見肺部病灶較前明顯增多(圖 2c)，故建議口服潑尼松及環磷酰胺治療，目前仍在隨訪中。
圖2
病例2影像學及病理學檢查像
a~c：分別為2015年7月23日、9月21日、11月23日胸部CT像，可見雙肺多發大小不一結節影，且逐漸增多；d：病理檢查像，肺組織內見片狀增生的卵圓形腫瘤細胞(HE ×200)；e：病理檢查像，腫瘤細胞胞漿淡染嗜酸性，可見核溝(紅箭)(HE ×400)；f：免疫組織化學檢查像，腫瘤細胞彌漫表達CD1a(Envison二步法×200)
文獻復習
以“肺朗格漢斯組織細胞增多癥”為關鍵詞通過萬方數據庫和中國知網對中文文獻進行檢索，檢索時間自1980年1月1開始，截至2015年11月30日，并剔除兒童，共檢索到誤診相關文獻2篇，均為個案報道。以“pulmonary Langerhans cell histiocytosis”為檢索詞通過Pubmed數據庫進行檢索，檢索時間自1980年1月1開始，截至2015年11月30日，剔除兒童，共檢索到誤診相關文獻5篇，亦為個案報道。中外文獻共報道7例。結果見表 1。
表1
誤診相關文獻匯總
國內外文獻報道的誤診病例中，3例男性，3例女性，1例性別不詳，年齡23~62歲。主要表現為發熱、咳嗽、呼吸困難、氣促及消瘦等癥狀，亦有無癥狀而體檢發現者。胸部CT表現為小結節、囊狀影為主，誤診的疾病包括抑郁癥、嗜酸粒細胞性肺炎、自身免疫性疾病繼發的間質性肺炎、惡性腫瘤。本次報道的2例均誤診為肺轉移癌。其中Song等[6]報道的雙肺孤立結節，經手術后發現右側結節為腺癌，左側為PLCH；González García等[7]報道的患者既往有干燥綜合征，當肺部出現囊狀改變時，很容易誤診為干燥綜合征繼發的淋巴細胞間質性肺炎；Niksarlioglu等[2]報道的患者2000年5月因鱗癌行左肺全切，肺切除57個月后，復查胸部CT發現多發結節，開胸肺活檢病理診斷LCH，而復閱當時肺切除標本中并無LCH表現。誤診患者的治療及預后不盡相同，González García等[7]報道的患者經激素及免疫抑制劑治療后好轉；Niksarlioglu等[2]報道的患者經戒煙、激素及免疫抑制劑治療后亦好轉；但Szturz等[9]報道的患者治療后短期內復發。
討論
LCH作為組織細胞疾病的一種特殊類型，與其他類型組織細胞病相區別的特點在于其細胞表面表達CD1a受體，而細胞內含有伯貝克顆粒。盡管目前普遍認為病態的LC在LCH的發病機制中起主要作用，但這些細胞的來源以及它們在疾病發生發展過程中起怎樣的作用尚不十分清楚[10]。眾所周知，PLCH與吸煙有強烈的相關性，超過95%的患者有吸煙史或現正吸煙，其機制可能是吸煙可以促進活化的LC向小氣道聚集[10-11]。本次報道的2例均為重度吸煙者。PLCH在成年人中最常見，可以為單發，也可以為系統性LCH的一部分[2, 10]。
PLCH的癥狀、體征及實驗室檢查并無特異性；其并發癥包括氣胸及肺動脈高壓，該并發癥可能會縮短患者的預期壽命[10]。胸部CT常表現為雙上肺為主的多發結節影及囊狀影[6]。本報道中病例1結節及囊狀影均有，病例2以結節影為主，故依靠實驗室檢查及CT影像學資料難以確診，甚至出現誤診。確定診斷往往需要經皮肺穿刺或外科肺活檢獲取充足的組織標本，再經組織病理學以及免疫組織化學的幫助來完成。PLCH的組織學特點為彌漫性LC浸潤，免疫組織化學檢查結果常常表現為CD1a及S100陽性[6]。經支氣管鏡肺活檢得到的標本往往偏小，不易診斷，但也有文獻報道當支氣管肺泡灌洗液中CD1a陽性細胞比例超過5%[7]，對PLCH具有一定的診斷價值。
PET/CT并不能準確地區分PLCH的結節和惡性腫瘤的結節[12]，過度依賴該檢查是導致疾病誤診的重要原因。如本次報道的2例患者均提示肺部病灶葡萄糖代謝增高，導致初期診斷懷疑惡性腫瘤，后經病理檢查方明確。Song等[6]報道的患者雙肺結節葡萄糖攝取率均增高，當時考慮肺癌伴肺轉移或雙原發肺癌，但病理證實一側為腺癌，另一側為PLCH。實際上，PLCH患者的葡萄糖代謝率是增高的，據報道其SUV值在0.6~18.8，因此易導致臨床上誤診腫瘤的發生[6]。但PET/CT在PLCH的診治過程中并非毫無作用。首先，PET/CT上葡萄糖攝取率的變化有利于判斷疾病分期，在PLCH疾病早期，細胞內炎癥較強，葡萄糖攝取率較高，而在疾病晚期炎癥活動并不活躍，而以肺部囊性損毀以及氣道瘢痕形成、肺血管重建為主，葡萄糖攝取率相對較低[10]。其次，在已經確診的LCH患者中，PET/CT可檢測出常規檢查未能發現的高代謝病灶，有利于綜合判斷病情、評估治療效果(SUVmax的變化)并監測疾病復發等[9, 13]。
鑒別診斷方面，PLCH需要與肺淋巴管肌瘤病、呼吸性細支氣管炎、朗格漢斯肉瘤等相鑒別，否則，PLCH也容易與上述疾病混淆而可能導致誤診的發生。肺淋巴管肌瘤病發生于育齡期女性，胸部CT所示雙肺囊狀改變大小相對均勻，且一般為圓形，上下肺野均可累及，PLCH在CT上囊狀陰影往往形態怪異，大小不均，多以中上肺受累為主，伴肺內多發小結節影[11]。呼吸性細支氣管炎也是一種與吸煙高度相關的疾病，其病理表現主要為肺泡巨噬細胞在呼吸性支氣管的沉積伴終末細支氣管壁輕微的間質纖維化及慢性炎癥細胞浸潤[8]。朗格漢斯肉瘤被認為是一種血液系統惡性腫瘤，在臨床上與PLCH有諸多相似之處，該腫瘤細胞亦表達S-100及CD1a，但組織學上該病的LC有更高的異型性以及更高的有絲分裂率[14-15]。
值得注意和重視的是，PLCH可以合并其他疾病亦可轉化為惡性腫瘤，其機制不詳。Ohtsuki等[16]報道了1例女性患者，其左下肺結節術后切除標本中腺癌與PLCH共存。Kaya等[17]報道了1例雙肺囊狀影及右上肺腫塊影的患者，結果腫塊提示為肺腺癌，肺其他部位穿刺為PLCH。部分患者確診PLCH后經過多年隨訪，發現其罹患肺癌。Schreiber等[18]報道1例LCH(累及肺、骨及心臟)患者隨訪11年后支氣管鏡提示在LCH的背景中有低分化的非小細胞肺癌，認為LCH是促使肺癌發生的因素。但Sadoun等[19]對93例PLCH患者進行了為期10.5年的研究，發現只有5例合并了支氣管肺癌，并發現合并腫瘤者吸煙量(64.7包年)較單純PLCH者(40.8包年)明顯增大(P＜0.01)，認為吸煙是促使肺癌發生的重要因素，而并非PLCH本身。因此，肺癌與PLCH究竟有無因果關系，尚需進一步探索。Feuillet等[3]報道了2例患者霍奇金淋巴瘤與PLCH共存，認為增殖性疾病(包括實體腫瘤及血液系統惡性腫瘤)頻繁地在PLCH患者中被報道，可能是它們有相似的遺傳易感性。另有文獻報道類癌、神經膠質瘤等合并PLCH的案例[8]。此外，Misaki等[1]曾報道1例確診LCH(累及肺、淋巴結、骨)的患者8年后復查病理，發現其轉化為惡性纖維組織細胞瘤，后患者因疾病迅速進展而死亡，尸檢未再發現LCH依據，故提出惡性纖維組織細胞瘤為繼發于LCH，推測LCH作為一種慢性疾病，在其慢性發展過程中，由多種內因和外因的共同作用部分可轉化為惡性腫瘤，包括惡性纖維組織細胞瘤和朗格漢斯肉瘤[20]等。綜上所述，當患者病理診斷PLCH并非一勞永逸，疾病是動態變化的，它不僅可以進展為其他疾病，而且可以合并其他疾病。因此，當患者出現難以用PLCH解釋的表現時，需考慮到上述多種可能的情況，盡快明確病理，以免延誤最佳治療時機。
至于該病的治療，最有效的方法為戒煙，亦可嘗試應用激素[18]、化療(如長春新堿)[2, 9]、放療及免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)[7]，亦或激素聯合免疫抑制劑或放化療[1]，但效果不一。本次報道的病例1只采取了戒煙的治療措施，而病例2已經戒煙，疾病仍在進展，故加用激素及免疫抑制劑治療，由于用藥時間尚短，療效需待進一步評估。當患者肺功能極差難以維持正常生命活動時可考慮肺移植，但仍有部分患者肺移植后再發PLCH的報道[21]，其機制尚不清楚。
總之，PLCH是一種與吸煙密切相關的疾病，部分患者影像學表現為多發結節影，且在PET/CT上有葡萄糖攝取率增高，易被誤診為肺轉移癌。在無法找到原發癌腫的情況下，鑒別診斷時需要考慮到該病的可能性，盡快完善病理有利于診斷及鑒別診斷。此外，因PLCH易并發或進展為惡性疾病，隨訪尤為重要，這不僅可以觀察其疾病本身的變化，也有利于及早發現有無并存或轉化的其他疾病。
朗格漢斯組織細胞增多癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一種以異常朗格漢斯細胞(Langerhans cell，LC)聚集和增殖為特點的罕見疾病，這種疾病的典型特征為樹突狀細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞在各種器官的不同范圍的浸潤，主要累及骨、皮膚和肺[1-2]。肺朗格漢斯組織細胞增多癥(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)是LCH的組成部分，也可原發于肺臟，發病高峰為20～40歲青壯年人，與吸煙關系密切[3]。由于該病罕見，且易出現多器官及系統受累，故易誤診為惡性腫瘤，從而影響患者的治療及預后。現報道2例以呼吸系統癥狀為首診表現、影像學提示轉移癌的PLCH，結合文獻進行復習，以提高臨床醫生對PLCH的認識。
臨床資料
病例1??患者男性，47歲。因“反復咳嗽、咳痰5年，加重伴胸痛2個月”于2015年7月16日入院。2010年開始患者無明顯誘因出現咳嗽，咳白痰，無畏寒、發熱，無胸悶、胸痛，無活動后氣促，無咯血。就診于當地醫院行胸部CT示雙肺多發結節及囊狀影(圖 1a)。請我院會診后收住我科，2010年9月行胸腔鏡肺活檢，術后病理明確為PLCH伴呼吸性細支氣管炎。建議患者戒煙。患者出院戒煙1個多月后咳嗽減輕，復查胸部CT示雙肺多發結節及囊狀影，病灶較前明顯減少(圖 1b)。遂又開始吸煙。5年來病情較穩定，未再定期復診。2015年5月患者咳嗽加重，伴胸悶、右側前胸局限性點痛及右后背酸脹不適，為進一步診治再次入住我科。發病以來，食納、夜休良好，大小便正常，近1年來體重下降約10 kg。既往無特殊職業史。吸煙20余年，20支/d，不飲酒。入院查體：皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，右側上中胸廓壓痛(+)，局部未見紅腫、皮疹，左肺呼吸音清，右肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心腹(-)，雙下肢不腫。入院后查血常規、生化、免疫、腫瘤標志物均未見異常。復查胸部CT平掃+增強示雙肺野內散在擴張支氣管影及斑片狀模糊影，雙肺多發結節影，增強后未見異常強化(圖 1c)；縱隔窗見右側第4肋有骨質破壞(圖 1d)。隨后行全身骨核素顯像(ECT)示：右側第4前肋放射性核素濃聚，符合轉移性病變表現。遂行PET/CT檢查，結果示雙肺彌漫結節，葡萄糖代謝部分輕度增高(SUVmax 3.3，平均2.2)；右第4前肋骨質破壞灶，葡萄糖代謝增高(SUVmax 7.5，平均4.5)；縱隔稍大淋巴結，葡萄糖代謝不高；考慮惡性病變可能性大，細支氣管肺泡癌雙肺累及伴骨轉移可能，建議病理檢查。為明確診斷，2015年7月30日行胸腔鏡右側肋骨占位切除術，術中見右側第4肋有3 cm×2 cm×1 cm大小腫塊，表面有凹陷，骨質有破壞，有部分液性波動，內含濃稠黏液，病變侵犯至第5肋。術后病理：骨組織中間彌漫分布的單核樣細胞，伴嗜酸粒細胞浸潤(圖 1e)；免疫組織化學檢查：腫瘤細胞表達S100(+)，CD1a(??)，CD68(+)(圖 1f)。故診斷明確為LCH(雙肺、骨)。囑其戒煙，目前仍在隨訪中。
圖1
病例1影像學及病理學檢查像
a：2010年8月23日CT像，雙肺彌漫囊狀影及小結節影；b：2010年10月25日CT像，與8月23日比較，病灶明顯好轉；c：2015年7月17日CT像，與2010年10月25日比較，病灶明顯增多；d：2015年7月17日CT像，縱隔窗，可見右側肋骨有骨質破壞(紅箭)；e：病理檢查像，示片狀增生的單核細胞，伴嗜酸粒細胞浸潤(HE ×200)；f：免疫組織化學檢查像，腫瘤細胞表達CD1a(Envison二步法×200)
病例2??患者男性，61歲。因“咳嗽、咳痰2個月余”于2015年9月23日入院。患者今年7月中旬無誘因出現咳嗽、咳少量白痰，無發熱、氣促及咯血。在當地醫院查胸部CT示雙肺葉彌漫性小結節影，不排外轉移性病變；右肺下葉背段占位可能。后就診于我院門診，查胸部CT示雙肺彌漫結節，轉移瘤不排除(圖 2a)。全腹CT及頭顱MRI均未見異常。于2015年7月16日進一步行PET/CT檢查，提示雙肺彌漫分布結節，部分代謝輕度增高(SUVmax 3.0，平均2.3)，肺轉移性癌不能除外。查腫瘤指標：鐵蛋白421.5 ng/mL，其余均在正常范圍。9月21日至我院門診復查胸部CT示雙肺彌漫結節，較前片(圖 2a)數目增多，范圍增大，左側胸腔少量積液(圖 2b)。門診以“轉移性肺癌？”收入我科。無特殊職業史，有吸煙史20余年，20支/d，已戒1年。無飲酒史。查體：全身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結未及腫大，雙側胸廓無畸形，雙肺呼吸音略低，均未聞及干濕性啰音，心腹(-)，雙下肢無明顯水腫。入院后于9月23日行CT引導下肺穿刺活檢術，后病理示肺穿刺組織結合免疫組織化學檢查結果考慮LCH，免疫組織化學CD1a(??)，S100(+)，CD68(+)，Ki67(10%+)。9月24日行電子支氣管鏡檢查，刷片及灌洗液均未找到惡性腫瘤細胞。由于上述檢查均采取小標本，不能完全排除肺部轉移癌可能，故于10月10日行胸腔鏡下左肺活檢術，術中見胸膜粘連，全肺布滿大小不等結節。術后病理回報：肺組織內見增生的卵圓形、圓形細胞，胞漿淡染嗜酸性，可見核溝(圖 2d，2e)，免疫組織化學檢查示：腫瘤細胞表達CD1a(??)，S100(??)，CD163灶性(+)，Ki67約(20%+)，組織細胞CD68(+)(圖 2f)。明確診斷為PLCH。未予特殊處理，出院觀察隨訪。11月23日復查胸部CT可見肺部病灶較前明顯增多(圖 2c)，故建議口服潑尼松及環磷酰胺治療，目前仍在隨訪中。
圖2
病例2影像學及病理學檢查像
a~c：分別為2015年7月23日、9月21日、11月23日胸部CT像，可見雙肺多發大小不一結節影，且逐漸增多；d：病理檢查像，肺組織內見片狀增生的卵圓形腫瘤細胞(HE ×200)；e：病理檢查像，腫瘤細胞胞漿淡染嗜酸性，可見核溝(紅箭)(HE ×400)；f：免疫組織化學檢查像，腫瘤細胞彌漫表達CD1a(Envison二步法×200)
文獻復習
以“肺朗格漢斯組織細胞增多癥”為關鍵詞通過萬方數據庫和中國知網對中文文獻進行檢索，檢索時間自1980年1月1開始，截至2015年11月30日，并剔除兒童，共檢索到誤診相關文獻2篇，均為個案報道。以“pulmonary Langerhans cell histiocytosis”為檢索詞通過Pubmed數據庫進行檢索，檢索時間自1980年1月1開始，截至2015年11月30日，剔除兒童，共檢索到誤診相關文獻5篇，亦為個案報道。中外文獻共報道7例。結果見表 1。
表1
誤診相關文獻匯總
國內外文獻報道的誤診病例中，3例男性，3例女性，1例性別不詳，年齡23~62歲。主要表現為發熱、咳嗽、呼吸困難、氣促及消瘦等癥狀，亦有無癥狀而體檢發現者。胸部CT表現為小結節、囊狀影為主，誤診的疾病包括抑郁癥、嗜酸粒細胞性肺炎、自身免疫性疾病繼發的間質性肺炎、惡性腫瘤。本次報道的2例均誤診為肺轉移癌。其中Song等[6]報道的雙肺孤立結節，經手術后發現右側結節為腺癌，左側為PLCH；González García等[7]報道的患者既往有干燥綜合征，當肺部出現囊狀改變時，很容易誤診為干燥綜合征繼發的淋巴細胞間質性肺炎；Niksarlioglu等[2]報道的患者2000年5月因鱗癌行左肺全切，肺切除57個月后，復查胸部CT發現多發結節，開胸肺活檢病理診斷LCH，而復閱當時肺切除標本中并無LCH表現。誤診患者的治療及預后不盡相同，González García等[7]報道的患者經激素及免疫抑制劑治療后好轉；Niksarlioglu等[2]報道的患者經戒煙、激素及免疫抑制劑治療后亦好轉；但Szturz等[9]報道的患者治療后短期內復發。
討論
LCH作為組織細胞疾病的一種特殊類型，與其他類型組織細胞病相區別的特點在于其細胞表面表達CD1a受體，而細胞內含有伯貝克顆粒。盡管目前普遍認為病態的LC在LCH的發病機制中起主要作用，但這些細胞的來源以及它們在疾病發生發展過程中起怎樣的作用尚不十分清楚[10]。眾所周知，PLCH與吸煙有強烈的相關性，超過95%的患者有吸煙史或現正吸煙，其機制可能是吸煙可以促進活化的LC向小氣道聚集[10-11]。本次報道的2例均為重度吸煙者。PLCH在成年人中最常見，可以為單發，也可以為系統性LCH的一部分[2, 10]。
PLCH的癥狀、體征及實驗室檢查并無特異性；其并發癥包括氣胸及肺動脈高壓，該并發癥可能會縮短患者的預期壽命[10]。胸部CT常表現為雙上肺為主的多發結節影及囊狀影[6]。本報道中病例1結節及囊狀影均有，病例2以結節影為主，故依靠實驗室檢查及CT影像學資料難以確診，甚至出現誤診。確定診斷往往需要經皮肺穿刺或外科肺活檢獲取充足的組織標本，再經組織病理學以及免疫組織化學的幫助來完成。PLCH的組織學特點為彌漫性LC浸潤，免疫組織化學檢查結果常常表現為CD1a及S100陽性[6]。經支氣管鏡肺活檢得到的標本往往偏小，不易診斷，但也有文獻報道當支氣管肺泡灌洗液中CD1a陽性細胞比例超過5%[7]，對PLCH具有一定的診斷價值。
PET/CT并不能準確地區分PLCH的結節和惡性腫瘤的結節[12]，過度依賴該檢查是導致疾病誤診的重要原因。如本次報道的2例患者均提示肺部病灶葡萄糖代謝增高，導致初期診斷懷疑惡性腫瘤，后經病理檢查方明確。Song等[6]報道的患者雙肺結節葡萄糖攝取率均增高，當時考慮肺癌伴肺轉移或雙原發肺癌，但病理證實一側為腺癌，另一側為PLCH。實際上，PLCH患者的葡萄糖代謝率是增高的，據報道其SUV值在0.6~18.8，因此易導致臨床上誤診腫瘤的發生[6]。但PET/CT在PLCH的診治過程中并非毫無作用。首先，PET/CT上葡萄糖攝取率的變化有利于判斷疾病分期，在PLCH疾病早期，細胞內炎癥較強，葡萄糖攝取率較高，而在疾病晚期炎癥活動并不活躍，而以肺部囊性損毀以及氣道瘢痕形成、肺血管重建為主，葡萄糖攝取率相對較低[10]。其次，在已經確診的LCH患者中，PET/CT可檢測出常規檢查未能發現的高代謝病灶，有利于綜合判斷病情、評估治療效果(SUVmax的變化)并監測疾病復發等[9, 13]。
鑒別診斷方面，PLCH需要與肺淋巴管肌瘤病、呼吸性細支氣管炎、朗格漢斯肉瘤等相鑒別，否則，PLCH也容易與上述疾病混淆而可能導致誤診的發生。肺淋巴管肌瘤病發生于育齡期女性，胸部CT所示雙肺囊狀改變大小相對均勻，且一般為圓形，上下肺野均可累及，PLCH在CT上囊狀陰影往往形態怪異，大小不均，多以中上肺受累為主，伴肺內多發小結節影[11]。呼吸性細支氣管炎也是一種與吸煙高度相關的疾病，其病理表現主要為肺泡巨噬細胞在呼吸性支氣管的沉積伴終末細支氣管壁輕微的間質纖維化及慢性炎癥細胞浸潤[8]。朗格漢斯肉瘤被認為是一種血液系統惡性腫瘤，在臨床上與PLCH有諸多相似之處，該腫瘤細胞亦表達S-100及CD1a，但組織學上該病的LC有更高的異型性以及更高的有絲分裂率[14-15]。
值得注意和重視的是，PLCH可以合并其他疾病亦可轉化為惡性腫瘤，其機制不詳。Ohtsuki等[16]報道了1例女性患者，其左下肺結節術后切除標本中腺癌與PLCH共存。Kaya等[17]報道了1例雙肺囊狀影及右上肺腫塊影的患者，結果腫塊提示為肺腺癌，肺其他部位穿刺為PLCH。部分患者確診PLCH后經過多年隨訪，發現其罹患肺癌。Schreiber等[18]報道1例LCH(累及肺、骨及心臟)患者隨訪11年后支氣管鏡提示在LCH的背景中有低分化的非小細胞肺癌，認為LCH是促使肺癌發生的因素。但Sadoun等[19]對93例PLCH患者進行了為期10.5年的研究，發現只有5例合并了支氣管肺癌，并發現合并腫瘤者吸煙量(64.7包年)較單純PLCH者(40.8包年)明顯增大(P＜0.01)，認為吸煙是促使肺癌發生的重要因素，而并非PLCH本身。因此，肺癌與PLCH究竟有無因果關系，尚需進一步探索。Feuillet等[3]報道了2例患者霍奇金淋巴瘤與PLCH共存，認為增殖性疾病(包括實體腫瘤及血液系統惡性腫瘤)頻繁地在PLCH患者中被報道，可能是它們有相似的遺傳易感性。另有文獻報道類癌、神經膠質瘤等合并PLCH的案例[8]。此外，Misaki等[1]曾報道1例確診LCH(累及肺、淋巴結、骨)的患者8年后復查病理，發現其轉化為惡性纖維組織細胞瘤，后患者因疾病迅速進展而死亡，尸檢未再發現LCH依據，故提出惡性纖維組織細胞瘤為繼發于LCH，推測LCH作為一種慢性疾病，在其慢性發展過程中，由多種內因和外因的共同作用部分可轉化為惡性腫瘤，包括惡性纖維組織細胞瘤和朗格漢斯肉瘤[20]等。綜上所述，當患者病理診斷PLCH并非一勞永逸，疾病是動態變化的，它不僅可以進展為其他疾病，而且可以合并其他疾病。因此，當患者出現難以用PLCH解釋的表現時，需考慮到上述多種可能的情況，盡快明確病理，以免延誤最佳治療時機。
至于該病的治療，最有效的方法為戒煙，亦可嘗試應用激素[18]、化療(如長春新堿)[2, 9]、放療及免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)[7]，亦或激素聯合免疫抑制劑或放化療[1]，但效果不一。本次報道的病例1只采取了戒煙的治療措施，而病例2已經戒煙，疾病仍在進展，故加用激素及免疫抑制劑治療，由于用藥時間尚短，療效需待進一步評估。當患者肺功能極差難以維持正常生命活動時可考慮肺移植，但仍有部分患者肺移植后再發PLCH的報道[21]，其機制尚不清楚。
總之，PLCH是一種與吸煙密切相關的疾病，部分患者影像學表現為多發結節影，且在PET/CT上有葡萄糖攝取率增高，易被誤診為肺轉移癌。在無法找到原發癌腫的情況下，鑒別診斷時需要考慮到該病的可能性，盡快完善病理有利于診斷及鑒別診斷。此外，因PLCH易并發或進展為惡性疾病，隨訪尤為重要，這不僅可以觀察其疾病本身的變化，也有利于及早發現有無并存或轉化的其他疾病。
