引用本文： 陳蕾, 劉輝國. 肺纖維化合并肺氣腫病理機制研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(1): 93-95. doi: 10.7507/1671-6205.201603057 復制
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是指主要累及肺間質、肺泡和細支氣管的肺部彌漫性病變，又稱為彌漫性肺實質性疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）[1]。但隨著近年來對該類疾病的不斷深入研究，發現 ILD 也常常累及肺實質，出現如肺泡炎、肺泡腔內蛋白滲出等多種病理生理改變，而當肺泡壁炎癥進一步發展，加重間質損害時，則發生不可逆轉的肺間質纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）。阻塞性肺氣腫（obstructive pulmonary emphysema）是指終末細支氣管遠端氣囊腔的持久性膨脹、擴張，伴氣腔壁結構破壞而無明顯纖維化為病理特征的一種疾病，從定義上闡明在臨床診斷肺氣腫時必須除外肺纖維化。然而隨著病變的進一步發展，肺氣腫/慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的患者逐漸出現肺間質纖維化的癥狀，影像學上除有肺氣腫外，還可見到肺纖維化的特點，肺功能也常常顯示混合性通氣功能障礙，且極易出現肺動脈高壓、急性肺損傷等并發癥[2]。20 世紀 90 年代，Wiggins 等[3]首次報道了隱源性機化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）合并肺氣腫的患者。2005 年 Cottin 等[4]首次將這種綜合征定義為肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。雖然近些年來，CPFE 越來越頻繁的出現在臨床病例中[5]，而且越來越多的證據表明 CPFE 是一類獨立的疾病[2]，但具體的病理機制卻尚不清楚，從國內外目前的諸多研究推測，可能與下列因素有關。
1 吸煙
吸煙對人類健康的危害是多方面的，長期吸煙所引起的纖毛黏液防御系統的破壞，加上可能存在的繼發的免疫功能受損或外界的刺激（如粉塵、微生物感染等）均可引起呼吸系統的損傷和病變，從而導致多種呼吸道疾病。目前，吸煙已經被證明是慢阻肺和 PIF 最主要的致病因素[6]，用吸煙來制作慢阻肺動物模型的方法已經被廣泛地應用于國內外多項研究中[7]。而最新的 ILD 分類中，吸煙相關性 ILD 也被單獨列為一類：這其中包括呼吸性細支氣管炎伴間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、肺郎格罕細胞組織細胞增生癥和特發性肺纖維化[8]。
Lucattelli 等[9]通過動物模型的方法發現吸煙可以同時引起肺氣腫和 PIF，這其中可能與中性粒細胞彈性蛋白酶的缺失有關。煙霧暴露所引起的細胞凋亡、蛋白質水解與纖維化三者之間的失衡也是發生肺氣腫或 PIF 的重要因素：當結締組織合成、細胞骨架的骨架成分和細胞黏連蛋白過表達時，就會引起 PIF；而當吸煙所致的細胞損傷和炎癥因子增多時，便會導致肺氣腫的發生[10]。也有學者認為吸煙引起肺氣腫和 PIF 這兩種疾病的病理過程共同導致了 CPFE 的發生[11]。但這種觀點無法闡明 CPFE 上葉肺氣腫和下葉纖維化的特征，因而研究者們推測對于吸煙與 CPFE 的聯系，可能存在著其特有的病理機制[12]。
2 上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）
Greenburg 等[13]在 1982 年提出上皮細胞在特定的生理和病情條件下可以向間充質細胞轉化的概念，之后越來越多的研究者們發現在各種細胞中，EMT 現象與腫瘤的浸潤轉移密切相關。近年來，關于 EMT 與慢阻肺及 EMT 與 ILD 的研究也越來越受到人們的關注。
Mahmood 等[14]研究發現 EMT 在慢性氣流阻塞性疾病中的小氣道內的活性明顯增加，可能與慢阻肺、小氣道纖維化等有關。Chen 等[15]通過對體外培養的 A549 細胞研究證實，博來霉素可以通過轉化生長因子 -β（TGF-β）/Smad 通路引起 EMT；Baek 等[16]也證實 TGF-β1 引起 EMT 在肺纖維化中的作用。而參與 EMT 過程的其他細胞外信號因子如內皮素 –1、表皮生長因子、基質金屬蛋白酶等在 CPFE 中亦有所表達，但其具體的機制仍未完全闡明。
3 炎癥反應
氣道炎癥是慢阻肺、ILD及哮喘等諸多呼吸系統疾病主要的病理過程之一，大量的炎癥細胞（包括中性粒細胞、巨噬細胞）聚集于氣道，在外界致炎因子的刺激下，釋放多種炎性介質，如白細胞介素10、白細胞介素 6 、白細胞介素 8 、 C 反應蛋白、腫瘤壞死因子 α 、TGF-β等，從而造成肺實質、間質及血管的損傷和修復過程。馬美星[17]在對 30 例 CPFE 患者的研究中指出，CPFE 患者血清的腫瘤壞死因子 α 、白細胞介素 10 及 C 反應蛋白均高于對照組。Zhao 等[18]通過對 22 例 CPFE 患者呼出氣 NO 及誘導痰的研究發現，CPFE 的氣道炎癥相比于單純肺氣腫的患者更加明顯，而與 ILD 組的患者類似，推測可能與肺嗜酸粒細胞浸潤及 NOS 過表達有關。Tasaka 等[19]通過對 CPFE 患者肺泡灌洗液的研究發現，趨化因子配體 5 和趨化因子配體 8 在胸部影像學表現有肺氣腫的 IPF 患者的肺泡灌洗液中的濃度也明顯升高，這些趨化因子配體與氣道內的中性粒細胞聚集有關，提示可能存在一種特殊的炎癥路徑使得在 IPF 病變的基礎上出現肺氣腫的改變。因 CPFE 有著自身的特點和發展規律，并不是肺氣腫與 PIF 兩者簡單的疊加，因而是否存在著與慢阻肺或 PIF 不同的細胞信號通路來影響炎癥因子的表達仍值得我們去探討。
4 基因易感性
Khan 等[20]報道了 1 例 29 歲非吸煙女性因長期接觸二手煙而罹患 CPFE 的病例，這與既往認為 CPFE 的發生與吸煙有關，并且男性居多的觀點大相徑庭。因此除了上述所涉及的可能的病理機制外，可能與潛在的基因易感性相關，這就可以解釋為何并不是所有的 CPFE 患者均為男性或者吸煙者。既往研究已經證實，肺氣腫病變與纖維化病變的基因表達并不相同，在肺纖維化病變中，主要高表達與免疫系統相關的基因，而在肺氣腫病變中，則主要高表達與細胞骨架、生物膜及血管活性相關的基因[21]。因此我們推測，CPFE 患者中亦有可能存在上述某種或某些基因的高表達。這種推測也在國外報道的 2 例 CPFE 的病例報告中得到了證實：其中 1 例是 32 歲非吸煙女性，基因檢測顯示表面蛋白 C 基因的突變[22]；另一例則是 41 歲非吸煙男性，基因檢測顯示 ABCA3 基因突變[23]。除此之外，PIF 和慢阻肺的發生還與氧化應激及端粒酶縮短所致的異常衰老加速有關。Liu 等[24]證實條件敲除小鼠端粒酶后，其肺纖維化得到修復。Dai 等[25]收集了 100 例 IPF 患者的病史資料及血清 DNA 樣本，通過對這些樣本的研究發現這些患者中的端粒酶中有 6 個新的突變，這些突變基因導致端粒酶縮短，進一步引起肺纖維化。Nunes 等[26]報道了一組具有端粒酶逆轉錄基因突變的家族性肺氣腫或具有 CPFE 表現的患者。因此，目前國內外諸多研究者推測端粒酶異常的改變可能與 CPFE 的發病有著密切的聯系。
5 結締組織疾病（connective tissue disease，CTD）
Cottin 等[4]在 2005 年首次描述 CPFE 時是不包括 CTD 相關 ILD 的，但在 2011 年首次出現 CTD 相關 CPFE，該類病例主要發生于一些患有類風濕關節炎和系統性硬化的患者，大多數有吸煙史或既往吸煙史。不同于特發性 CPFE，CTD 相關 CPFE 更多的見于年輕女性患者，而且預后相對較好[27]。一項最近的臨床研究發現，相比于特發性肺纖維化，CTD 相關 CPFE 患者的血清抗核抗體的陽性率更加常見[28]。此外，在這些同時伴有自身免疫抗體陽性的患者，其生存率較自身免疫抗體陰性的高，而且在其纖維化肺組織中可見到由 CD20+B 細胞形成的淋巴濾泡[28]。
6 職業暴露
職業暴露也被認為是引起 CPFE 的機制之一[10]。一些 CPFE 患者有長期的農藥接觸史[29]，煤炭粉塵的暴露者可以發生肺氣腫和纖維化[30]。更有學者將 CPFE 作為一種職業病的診斷，如一些長期接觸滑石和焊接的患者[30-31]。而且煤炭粉塵暴露的患者也可以發生 CPFE，這些患者并沒有吸煙史，而且肺氣腫的程度和肺煤炭含量、塵肺病的程度直接相關[32]，提示在這些患者中，無論是否吸煙都可能發生 CPFE，說明職業暴露可能也是導致部分 CPFE 的機制之一。
7 結語
綜上所述，CPFE 的病理機制究竟是肺氣腫和 PIF 簡單的相加還是和基因易感性或環境等因素相關的獨特的臨床綜合征仍然是個未知數，但大多數研究者更傾向于后者，認為其并不是肺氣腫和 PIF 單純的重疊。臨床工作中，CPFE 仍未完全受到呼吸內科醫師的重視，因而對于 CPFE 的發病機制、診斷標準、治療、預后因素等都值得我們去探討。
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是指主要累及肺間質、肺泡和細支氣管的肺部彌漫性病變，又稱為彌漫性肺實質性疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）[1]。但隨著近年來對該類疾病的不斷深入研究，發現 ILD 也常常累及肺實質，出現如肺泡炎、肺泡腔內蛋白滲出等多種病理生理改變，而當肺泡壁炎癥進一步發展，加重間質損害時，則發生不可逆轉的肺間質纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）。阻塞性肺氣腫（obstructive pulmonary emphysema）是指終末細支氣管遠端氣囊腔的持久性膨脹、擴張，伴氣腔壁結構破壞而無明顯纖維化為病理特征的一種疾病，從定義上闡明在臨床診斷肺氣腫時必須除外肺纖維化。然而隨著病變的進一步發展，肺氣腫/慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）的患者逐漸出現肺間質纖維化的癥狀，影像學上除有肺氣腫外，還可見到肺纖維化的特點，肺功能也常常顯示混合性通氣功能障礙，且極易出現肺動脈高壓、急性肺損傷等并發癥[2]。20 世紀 90 年代，Wiggins 等[3]首次報道了隱源性機化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）合并肺氣腫的患者。2005 年 Cottin 等[4]首次將這種綜合征定義為肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。雖然近些年來，CPFE 越來越頻繁的出現在臨床病例中[5]，而且越來越多的證據表明 CPFE 是一類獨立的疾病[2]，但具體的病理機制卻尚不清楚，從國內外目前的諸多研究推測，可能與下列因素有關。
1 吸煙
吸煙對人類健康的危害是多方面的，長期吸煙所引起的纖毛黏液防御系統的破壞，加上可能存在的繼發的免疫功能受損或外界的刺激（如粉塵、微生物感染等）均可引起呼吸系統的損傷和病變，從而導致多種呼吸道疾病。目前，吸煙已經被證明是慢阻肺和 PIF 最主要的致病因素[6]，用吸煙來制作慢阻肺動物模型的方法已經被廣泛地應用于國內外多項研究中[7]。而最新的 ILD 分類中，吸煙相關性 ILD 也被單獨列為一類：這其中包括呼吸性細支氣管炎伴間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、肺郎格罕細胞組織細胞增生癥和特發性肺纖維化[8]。
Lucattelli 等[9]通過動物模型的方法發現吸煙可以同時引起肺氣腫和 PIF，這其中可能與中性粒細胞彈性蛋白酶的缺失有關。煙霧暴露所引起的細胞凋亡、蛋白質水解與纖維化三者之間的失衡也是發生肺氣腫或 PIF 的重要因素：當結締組織合成、細胞骨架的骨架成分和細胞黏連蛋白過表達時，就會引起 PIF；而當吸煙所致的細胞損傷和炎癥因子增多時，便會導致肺氣腫的發生[10]。也有學者認為吸煙引起肺氣腫和 PIF 這兩種疾病的病理過程共同導致了 CPFE 的發生[11]。但這種觀點無法闡明 CPFE 上葉肺氣腫和下葉纖維化的特征，因而研究者們推測對于吸煙與 CPFE 的聯系，可能存在著其特有的病理機制[12]。
2 上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）
Greenburg 等[13]在 1982 年提出上皮細胞在特定的生理和病情條件下可以向間充質細胞轉化的概念，之后越來越多的研究者們發現在各種細胞中，EMT 現象與腫瘤的浸潤轉移密切相關。近年來，關于 EMT 與慢阻肺及 EMT 與 ILD 的研究也越來越受到人們的關注。
Mahmood 等[14]研究發現 EMT 在慢性氣流阻塞性疾病中的小氣道內的活性明顯增加，可能與慢阻肺、小氣道纖維化等有關。Chen 等[15]通過對體外培養的 A549 細胞研究證實，博來霉素可以通過轉化生長因子 -β（TGF-β）/Smad 通路引起 EMT；Baek 等[16]也證實 TGF-β1 引起 EMT 在肺纖維化中的作用。而參與 EMT 過程的其他細胞外信號因子如內皮素 –1、表皮生長因子、基質金屬蛋白酶等在 CPFE 中亦有所表達，但其具體的機制仍未完全闡明。
3 炎癥反應
氣道炎癥是慢阻肺、ILD及哮喘等諸多呼吸系統疾病主要的病理過程之一，大量的炎癥細胞（包括中性粒細胞、巨噬細胞）聚集于氣道，在外界致炎因子的刺激下，釋放多種炎性介質，如白細胞介素10、白細胞介素 6 、白細胞介素 8 、 C 反應蛋白、腫瘤壞死因子 α 、TGF-β等，從而造成肺實質、間質及血管的損傷和修復過程。馬美星[17]在對 30 例 CPFE 患者的研究中指出，CPFE 患者血清的腫瘤壞死因子 α 、白細胞介素 10 及 C 反應蛋白均高于對照組。Zhao 等[18]通過對 22 例 CPFE 患者呼出氣 NO 及誘導痰的研究發現，CPFE 的氣道炎癥相比于單純肺氣腫的患者更加明顯，而與 ILD 組的患者類似，推測可能與肺嗜酸粒細胞浸潤及 NOS 過表達有關。Tasaka 等[19]通過對 CPFE 患者肺泡灌洗液的研究發現，趨化因子配體 5 和趨化因子配體 8 在胸部影像學表現有肺氣腫的 IPF 患者的肺泡灌洗液中的濃度也明顯升高，這些趨化因子配體與氣道內的中性粒細胞聚集有關，提示可能存在一種特殊的炎癥路徑使得在 IPF 病變的基礎上出現肺氣腫的改變。因 CPFE 有著自身的特點和發展規律，并不是肺氣腫與 PIF 兩者簡單的疊加，因而是否存在著與慢阻肺或 PIF 不同的細胞信號通路來影響炎癥因子的表達仍值得我們去探討。
4 基因易感性
Khan 等[20]報道了 1 例 29 歲非吸煙女性因長期接觸二手煙而罹患 CPFE 的病例，這與既往認為 CPFE 的發生與吸煙有關，并且男性居多的觀點大相徑庭。因此除了上述所涉及的可能的病理機制外，可能與潛在的基因易感性相關，這就可以解釋為何并不是所有的 CPFE 患者均為男性或者吸煙者。既往研究已經證實，肺氣腫病變與纖維化病變的基因表達并不相同，在肺纖維化病變中，主要高表達與免疫系統相關的基因，而在肺氣腫病變中，則主要高表達與細胞骨架、生物膜及血管活性相關的基因[21]。因此我們推測，CPFE 患者中亦有可能存在上述某種或某些基因的高表達。這種推測也在國外報道的 2 例 CPFE 的病例報告中得到了證實：其中 1 例是 32 歲非吸煙女性，基因檢測顯示表面蛋白 C 基因的突變[22]；另一例則是 41 歲非吸煙男性，基因檢測顯示 ABCA3 基因突變[23]。除此之外，PIF 和慢阻肺的發生還與氧化應激及端粒酶縮短所致的異常衰老加速有關。Liu 等[24]證實條件敲除小鼠端粒酶后，其肺纖維化得到修復。Dai 等[25]收集了 100 例 IPF 患者的病史資料及血清 DNA 樣本，通過對這些樣本的研究發現這些患者中的端粒酶中有 6 個新的突變，這些突變基因導致端粒酶縮短，進一步引起肺纖維化。Nunes 等[26]報道了一組具有端粒酶逆轉錄基因突變的家族性肺氣腫或具有 CPFE 表現的患者。因此，目前國內外諸多研究者推測端粒酶異常的改變可能與 CPFE 的發病有著密切的聯系。
5 結締組織疾病（connective tissue disease，CTD）
Cottin 等[4]在 2005 年首次描述 CPFE 時是不包括 CTD 相關 ILD 的，但在 2011 年首次出現 CTD 相關 CPFE，該類病例主要發生于一些患有類風濕關節炎和系統性硬化的患者，大多數有吸煙史或既往吸煙史。不同于特發性 CPFE，CTD 相關 CPFE 更多的見于年輕女性患者，而且預后相對較好[27]。一項最近的臨床研究發現，相比于特發性肺纖維化，CTD 相關 CPFE 患者的血清抗核抗體的陽性率更加常見[28]。此外，在這些同時伴有自身免疫抗體陽性的患者，其生存率較自身免疫抗體陰性的高，而且在其纖維化肺組織中可見到由 CD20+B 細胞形成的淋巴濾泡[28]。
6 職業暴露
職業暴露也被認為是引起 CPFE 的機制之一[10]。一些 CPFE 患者有長期的農藥接觸史[29]，煤炭粉塵的暴露者可以發生肺氣腫和纖維化[30]。更有學者將 CPFE 作為一種職業病的診斷，如一些長期接觸滑石和焊接的患者[30-31]。而且煤炭粉塵暴露的患者也可以發生 CPFE，這些患者并沒有吸煙史，而且肺氣腫的程度和肺煤炭含量、塵肺病的程度直接相關[32]，提示在這些患者中，無論是否吸煙都可能發生 CPFE，說明職業暴露可能也是導致部分 CPFE 的機制之一。
7 結語
綜上所述，CPFE 的病理機制究竟是肺氣腫和 PIF 簡單的相加還是和基因易感性或環境等因素相關的獨特的臨床綜合征仍然是個未知數，但大多數研究者更傾向于后者，認為其并不是肺氣腫和 PIF 單純的重疊。臨床工作中，CPFE 仍未完全受到呼吸內科醫師的重視，因而對于 CPFE 的發病機制、診斷標準、治療、預后因素等都值得我們去探討。